专利名称：维生素制剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于用于食品或医药等领域、含有琥珀酸维生素E或其盐、维生素B1类或其盐的维生素制剂。
根据特开昭63-243034号说明书记载，在将以醋酸d1-α-维生素E(常温下为油状)为代表的低融点物质制剂化时，通过添加一定数量以上的硅酸钙，可以获得压片时不粘结、不产生龟裂、具有充分硬度的固体制剂。
根据特开平5-271072号说明书记载，含有琥珀酸维生素E或其盐(常温下为固体)、维生素B1类或其盐的维生素制剂，由于琥珀酸维生素或其盐的稳定性差，因此导致含量降低。为此，作为解决手段，该说明书提供了一种获取稳定的维生素制剂的方法，即在制造含有琥珀酸维生素E或其盐、维生素B1类或其盐的维生素制剂时，至少将其中一种用被覆剂包覆。
以往，将制剂过程中稳定性差、产生造成含量降低的成分制剂化时，一般对基片要将各成分组分别制造以减少接触，或者作为有核片或多层片将二者分离，如果是糖衣片制剂还要配以糖衣层。但是，有核片等存在制造成本高、与糖衣层的配合不均匀等缺点。
因此，要求开发一种既含有琥珀酸维生素E或其盐、维生素B1类或其盐，又能够比现有技术简便、具有必要的商品化效果、有效抑制琥珀酸维生素或其盐的含量降低、稳定性较高的维生素制剂。
本发明人等对制造含有琥珀酸维生素E或其盐、维生素B1类或其盐的维生素制剂的制备进行了各种探讨及研究。结果意外发现，在制剂中添加比容约为3ml/g以上的无机碱性化合物可以获取长时间保持琥珀酸维生素E或其盐的稳定性、具有良好的商品特性的维生素制剂，从而完成了本发明。尤其是首次发现天然型(d型)琥珀酸d-α-维生素E与维生素B1类或其盐配合可以导致稳定性的极度降低，从而完成了制造含有这种天然型(d型化合物)琥珀酸d-α-维生素E的高稳定性维生素制剂的发明。
即，本发明是(1)含有琥珀酸维生素E或其盐、维生素B1类或其盐以及比容约为3ml/g以上的无机碱性化合物的维生素制剂。
(2)上述(1)项记载的维生素制剂，维生素B1类或其盐为活性维生素B1衍生物或其盐。
(3)上述(1)项记载的维生素制剂，相对于100重量份琥珀酸维生素E添加10重量份以上的比容约为3ml/g以上无机碱性化合物。
(4)上述(1)项记载的维生素制剂琥珀酸维生素E或其盐为d型化合物。
(5)以含有含琥珀酸维生素E或其盐以及比容约为3ml/g以上的碱性无机化合物的颗粒，和含维生素B1类或其盐的颗粒为特征的维生素制剂。
(6)以在含有琥珀酸维生素E或其盐以及维生素B1类或其盐的制剂中，添加比容约为3ml/g以上的无机碱性化合物为特征的琥珀酸维生素E或其盐的稳定化方法。及(7)上述(2)项记载的维生素制剂活性维生素B1衍生物为具有S-S键的维生素B1衍生物。
本发明所使用的琥珀酸维生素E或其盐中的琥珀酸维生素E有α-维生素E等。这种琥珀酸维生素E或其盐中的盐有钙、钡等碱土金属盐。作为琥珀酸维生素E或其盐的具体例子，有琥珀酸维生素E钙、琥珀酸d1-α-维生素E钙、琥珀酸d-α-维生素E钙，琥珀酸d1-α-维生素E或琥珀酸d-α-维生素E等、最好为d型琥珀酸维生素E或其盐(如琥珀酸d-α-维生素E、琥珀酸d-α-维生素E钙)等。这种琥珀酸维生素E或其盐可以利用美国专利说明书2407726号、特公昭41-1618号、特公昭42-17822号、特公昭43-29005号、特公昭49-32055号、特公昭60-4185号等公告说明书记载的已有技术来制造。另外，特开昭61-60619号公开说明书记载的琥珀酸维生素E或其盐的分散性粉末可以作为本发明的原料使用。
本发明所使用的维生素B1类或其盐，有盐酸硫胺素、硝酸硫胺素等硫胺素无机酸(例如盐酸、硝酸、磷酸等)盐或者活性维生素B1衍生物或其盐等。作为这种活性维生素衍生物，有具有S-S(二硫化物)结合的化合物(如丙舒硫胺、呋喃硫胺、奥托硫胺、二硫硫胺、磷酸二硫硫胺、双苯酰硫胺、双异丁酰硫胺、双丁酰硫胺等)、赛可硫胺、苯磷硫胺、辅羧酶等。作为这种活性维生素B1衍生物的盐，有盐酸、硝酸、磷酸等无机酸盐。活性维生素B1衍生物盐的具体例子有，盐酸呋喃硫胺、盐酸赛可硫胺、磷酸二硫化硫胺素、硫胺素32烷硫酸酯盐、盐酸乙氧羰硫胺等。在活性维生素E或其盐中，最好使用具有S-S(二硫化物)键的化合物或其盐，具体有丙舒硫胺、呋喃硫胺、盐酸呋喃硫胺、奥托硫胺、二硫硫胺、磷酸二硫硫胺、双苯酰硫胺、双异丁酰硫胺、双丁酰硫胺等。这些既可以单独使用，也可以组合使用。
比容约为3ml/g以上的碱性无机化合物的具体比容在约3-20ml/g之间，3-15ml/g为佳，3.5-12ml/g最佳。另外，该值是作为制剂化原料的特性值，不是表示施加打片、造粒等外力时，最终制剂中无机碱性化合物的比容。可以在市场上销售的产品中适当选择具有上述比容的碱性无机化合物。具有这种比容的碱性无机化合物是比表面积大的物质(用氮吸附法(BET式)测定，比表面积为约50～约400m2/g，优选约50～约200m2/g，更优选约80～约150m2/g)，多为微细颗粒和/或者具有多孔质结构的物质。比容为3ml/g以上的碱性无机化合物的碱性表示将该化合物以4重量％的浓度溶解或悬浊在蒸馏水中时的Ph值为碱性、以Ph值在7-12之间为佳、8-11为更佳、8-10为最佳。作为这样的碱性无机化合物，有碳酸钙、硅酸钙、特殊硅酸钙(如伏罗拉依特(音译)RE[商品名称，德山曹达株式会社制造]等)、氧化钙、硫酸钙或氯化钙等钙盐及与其相对应的镁盐等碱土类金属盐、或者碳酸钠或碳酸氢氧化钠等钠盐类碱金属盐。以碱土类金属盐为佳，钙盐最佳。具体有特殊硅酸钙(如伏罗拉依特RE[商品名称，德山曹达株式会社制造]等)、碳酸钙或硅酸钙，最好为特殊硅酸钙(如伏罗拉依特RE[商品名称，德山曹达株式会社制造]等)。这些既可以单独使用，也可以组合使用。
通过加入具有特定比容的碱性无机化合物，可以抑制琥珀酸维生素E或其盐的含量降低，得到稳定性高的维生素制剂。
本发明维生素制剂中的琥珀酸维生素E或其盐的含有比例约为0.1-80重量％、0.4-50重量％为佳、1-40重量％最佳。本发明维生素制剂中的维生素B1类或其盐的含有比例约为0.01-85重量％、0.1-50重量％为佳、0.5-40重量％最佳。在本发明的维生素制剂中，一个制剂中配合的琥珀酸维生素或其盐的量大约在1-300mg范围内，2-100mg范围内为佳。在本发明的维生素制剂中，一个制剂中配合的维生素B1类或其盐的量大约在0.1-300mg范围内，1-200mg为佳，1-100mg最佳。
在本发明的维生素制剂中，维生素B1类或其盐对琥珀酸维生素E的配合比例为，1重量份琥珀酸维生素E或其盐配合0.001-100重量份，0.01-50重量份为佳，0.1-10重量份最佳。
在本发明的维生素制剂中，比容约为3ml/g以上的碱性无机化合物对琥珀酸维生素E或其盐的配合量为，100重量份琥珀酸维生素E或其盐配合约10重量份以上，具体来讲是10-150重量份为佳、10-120重量份最佳。
另外，下述制剂化时所使用的含有琥珀酸维生素E或其盐的颗粒、及含有维生素B1类或其盐的颗粒，不论是否在含有比容约3ml/g以上的碱性无机化合物的状态下，都可以用被覆剂包覆。被覆剂有，羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素(如TC-5[商品名称，信越化学工业株式会社制造]等)或甲基纤维素等水溶性纤维素；聚乙烯(基)乙缩醛二乙基氨基乙酸盐类只在酸性范围可溶的被覆剂；邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素或丙烯酸类共聚物等肠溶性基质；乙基纤维素类水不溶性基质；还有明胶、虫胶、海藻酸钠、蜡类、脂肪酸(如硬脂酸或棕榈酸等)和其盐(如和钠或钾的盐等)；脂肪醇(如硬脂醇或鲸腊醇等)；脂肪酸甘油酯及其硬化油等的脂类(如硬化绵籽油、硬化蓖麻油或硬化大豆油等)；聚甘油脂肪酸酯(如硬脂酸五(四)聚甘油酯、硬脂酸单(四)聚甘油酯或二十二炭烷酸六(四)聚甘油酯等)；将淀粉类(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉等)加热固化得到的糊液；滑石(含灭菌滑石)；沉降碳酸钙等。另外，还可在该被覆剂中适量添加被覆助剂(如聚乙二醇[如聚乙二醇6000]等)、增量剂(如乳糖、细粒糖等糖类、淀粉类等)、着色剂(如焦油色素、焦糖、氧化铁红、氧化钛、核黄素等)、矫味剂(如甜味剂、香料等)等。
另外，作为制造药品、药品以外物品、食品等使用的成分(有效成分)，也可以在制造本发明制剂时添加除琥珀酸维生素E或其盐及维生素B1类或其盐以外的成分。这种成分有，维生素B2及其衍生物或它们的盐、维生素B6及其衍生物或它们的盐、维生素C及其衍生物或它们的盐、维生素D及其衍生物或它们的盐、维生素B12及其衍生物或它们的盐等维生素类，还有含有这些维生素类的组合物。具体如医药品制造指针(’91、药业时报社、第579-596页)等记载的醋酸松香油、棕榈酸松香油、维生素A油、鱼肝油、浓鱼肝油、维生素D2、维生素D3、醋酸d-α-维生素E、醋酸d1-α-维生素E、d-α-维生素E、d1-α-维生素E、黄素腺嘌呤二核苷酸钠、叶酸、核黄素、磷酸核黄素钠、酪酸核黄素、盐酸维生素B6、磷酸吡哆醛、盐酸钴胺素、醋酸钴胺素、氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺(甲基钴胺素)、烟酸、烟酰胺、泛醇、泛酸钙、泛酸钠、维生素H、天冬氨酸钾·镁的等量混合物、肌醇六烟酸酯、熊去氧胆酸、L-盐酸半胱氨酸、L-半胱氨酸、乳清酸、γ-谷维素、甘油磷酸钙、葡糖酸钙、乳酸钙、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、葡糖醛酸内酯、葡糖醛酰胺、软骨素硫酸钠、加工大蒜、胡罗卜、薏苡仁。此外，本发明制剂还可含有用于含维生素保健药的咖啡碱、无水咖啡碱、氯化肉碱等维生素类、矿物(如镁、钙、铁等)、生药类(如鹿茸末、胡罗卜萃取物、牛黄等)、制酸剂(如合成水化碳酸氢氧化镁铝等)等成分。在不影响本发明的范围内，可以适量或按适当比例添加这些成分的一种或两种以上。
在本发明的维生素制剂中，也可以使其含有约0.1-80重量％、最好是0.2-50重量％的维生素B6及其衍生物或它们的盐(如盐酸维生素B6、磷酸吡哆醛等)进行制剂。同样，在本发明维生素制剂中，也可以配以约0.00001-20重量％或0.0001-10重量％、最好是0.0005-2重量％的维生素B12及其衍生物或它们的盐(如盐酸钴胺素、醋酸钴胺素、氰钴胺、羧钴胺、甲钴胺(甲基钴胺素)等)，约0.1-30重量％、最好是0.2-20重量％的γ-谷维素约0.005～10重量％，优选0.005～5重量％，更优选0.01～3重量％的叶酸。
作为本发明维生素制剂中有效成分的组合，有琥珀酸维生素E或其盐以及维生素B1类或其盐(最好是具有S-S键的活性维生素B1衍生物或其盐)。另外，该维生素制剂优选还含有维生素B6及其衍生物或它们的盐(最好是盐酸维生素B6磷酸吡哆醛)以及维生素B12及其衍生物或它们的盐(最好是甲钴胺或羟钴胺)中的至少一种成分，最好含有上述的所有成分。这些有效成分相对于制剂总量的含量最好是琥珀酸维生素或其盐1-40重量％、维生素B1类或其盐(最好是具有S-S键的活性维生素B1衍生物或其盐)1-40重量％、维生素B6及其衍生物或它们的盐(最好是盐酸维生素B6、磷酸吡哆醛)0.2-50重量％、维生素B12及其衍生物或它们的盐(最好是甲钴胺、羧钴胺)0.0005-2重量％。
制造本发明制剂时，可以在不影响本发明效果的程度下，添加一定量的一般制剂所使用的添加剂。例如制剂中也可以含有或包覆赋形剂(如乳糖、玉米淀粉等淀粉类、结晶纤维素、细粒糖、多孔性物质、轻质无水硅酸)、粘合剂(如α化淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、茁酶多糖、阿拉伯胶末等)、崩解剂(如羧甲基纤维素钙、交联羧甲醚纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、低取代度羟丙基纤维素、部分α化淀粉等)、润滑剂(如硬酯酸镁、硬酯酸钙等)、着色剂(如焦油色素、焦糖、氧化铁红、氧化钛、核黄素等)、矫味剂(如甜味剂、香料等)。从上述被覆剂或被覆助剂中选择的包衣剂(最好是羟丙甲基纤维素(如TC-5[商品名称，信越化学工业株式会社]等)、聚乙二醇[如聚乙二醇6000]等)、滑石(含灭菌滑石)、沉降碳酸钙等)也可以配合在制剂中或包覆制剂。
制造本发明维生素制剂，可以配合琥珀酸维生素或其盐、维生素B1类或其盐以及比容约为3ml/g以上的碱性无机化合物，并通过公知的方法混合来制造。进行上述配合时，琥珀酸维生素E或其盐以及维生素B1类或其盐最好是粉末状。根据需要，可以通过练合和/或造粒制成颗粒剂，也可以将得到的颗粒压缩成型制成片剂。最好将含有比容约为3ml/g以上的碱性无机化合物及琥珀酸维生素E的颗粒和含有维生素B1类的颗粒混合，压缩成型制成片剂。为获得上述颗粒而进行的造粒，可以用旋转造粒机、搅拌造立机、流动造粒机、离心旋转造粒机、离心旋转流动造粒机、旋转流动造粒机、挤出造粒机等一般制剂设备进行。在造粒中练合或喷雾时，可以使用适当的溶剂(如水、乙醇、丙酮或其混合液等)。通过压缩成型获得的片剂，还可以根据需要进行底涂处理，可以进行混合散布涂层、混合涂层、糖浆涂层等。
本发明维生素制剂可以通过下列方法获得。①在琥珀酸维生素E或其盐中添加γ-谷维醇、维生素B6及其衍生物或其盐(如盐酸维生素B6等)、比容约为3ml/g以上的碱性无机化合物、赋形剂及崩解剂，在干燥状态或湿润状态下混合造粒，再根据需要在造粒时或造粒后用被覆剂包覆；②另外，加入维生素B1类或其盐、赋形剂，在干燥状态或湿润状态下混合后造粒，再根据需要用分散了叶酸的被覆剂在造粒时或造粒后包覆；③对上述①及②进行整粒使平均粒子径为300-500μm后，将其同与玉米淀粉等赋形剂混合粉碎成粉末状的甲钴胺、赋形剂、崩解剂及润滑剂混合，通过压片获得本发明维生素制剂。还可根据需要，用含有羟丙甲基纤维素和/或聚乙二醇等的包衣剂进行底涂，用由含有沉降碳酸钙等的包衣剂、结合剂及着色剂等形成的混合液、以及由包衣剂及结合剂等组成的散布剂，进行混合散布涂层及混合涂层、然后进行糖浆涂层，制成糖衣片。
在将甲钴胺制剂化时，为使其稳定，不象上述那样进行造粒或悬浊，而是在不含水份的状态下直接使用甲钴胺或与玉米淀粉等赋形剂混合粉碎的粉末。这样，可以将甲钴胺的分解控制在最小限度，配合在制剂中。这种方法在本发明制剂以外还可以通用于甲钴胺单味制剂等任何含有甲钴胺的固体制剂。
本发明维生素制剂不仅限于上述片剂，按照常规，还包括散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、口腔内崩解型制剂等固体制剂。最好是片剂。对片剂的大小没有特别限制，但以约3-5mm厚度、5-10mm直径为佳。这些固体剂也可以用白糖或细粒糖包衣。另外，可以使用本发明的制剂按照常法制成有核片、积层片，也可以在糖衣层成分中添加本发明制剂。这样获得的本发明维生素制剂，既可以本身作为成品使用，也可以在制造含有琥珀酸维生素或其盐和维生素B1类或其盐的各种药品、药品以外的制品、食品时，适当、适量添加使用。
本发明维生素制剂与以往的含有琥珀酸维生素E或其盐和维生素B1类或其盐的维生素制剂同样可以发挥维生素E和维生素B1的效果，可以作为药品、药品以外的制品、食品安全用于人或其他动物(例如哺乳类、鸟类、爬行动物类等)。例如用于人的末梢血液循环障碍(如肩膀或脖子酸痛、手足麻木、发凉、冻疮等)、更年期障碍(如肩膀或脖子酸痛、手足麻木、发凉、面红耳赤等)、月经不调、神经痛、肌肉痛、关节痛、腰痛、肩膀酸痛、便秘、眼睛疲劳、肉体疲劳时、病中或病后体力下降时、妊娠及哺乳时、坏血病、小儿坏血病、毛细血管出血等的预防、治疗、补充营养等，每日1-3次口服含有0.1-300mg、最好是1-300mg的琥珀酸维生素E或其盐以及0.1-300mg、1-200mg较好、最好是1-100mg的维生素B1类或其盐的本发明维生素制剂。
下面通过实施例、参考例及实验例对本发明进行具体说明，但本发明并不局限于此。实施例1采用立式造粒机(帕乌雷克[音译]公司制造FM-VG-10)，用543ml4重量％的羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液及400ml精制水，将400g琥珀酸d-α-维生素E、200g碱性且比容为10ml/g(比表面积120m2/g(BET式))的特殊硅酸钙(伏罗拉依特RE[商品名称]德山曹达株式会社制造)、40gγ-谷维素、40g低取代度羟丙基纤维素及22.3g结晶纤维素造粒(E组)。另外，采用流动层造粒机(帕乌雷克[音译]公司制造FD-3S)，用1270ml分散了4g叶酸的4重量％的羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液，将1091.6g盐酸呋喃硫胺、1000g盐酸维生素B6、111g轻质无水硅酸(撒依利西亚320[音译，商品名称]Y·K·F有限公司制造)及282.6g结晶纤维素造粒(T组)。分别将获得的两种(E组及T组)颗粒粉末用电磨(株式会社昭和机械工作所制造P-3S)进行整粒使平均粒径达到400μm后，取出362g E组及508g T组，与60g甲钴胺(玉米淀粉的20倍散末)、11.1g轻质无水硅酸(撒依利西亚320[音译，商品名称]Y·K·F有限公司制造)、66.6g低取代度羟丙基纤维素(L-HPG-31)、65.64g结晶纤维素及6.66g硬酯酸镁混合，采用旋转式压片机(菊水制作所，改型19K)制成直径8mm(6.5R)、厚度4.42mm的基片。然后，用417.6g在精制水中溶解或分散了灭菌滑石、沉降碳酸钙、细粒糖、阿拉伯胶末、氧化钛的混合液和376g由灭菌滑石及阿拉伯胶末组成的分散剂进行混合分散，然后再用369.6g上述混合液进行混合涂层，再用糖衣盘(菊水制作所，10英寸盘)用196g含有细粒糖及核黄素的糖浆液包覆糖衣，制成糖衣片。每3片糖衣片的所含成分及含量如[表1]的实施例1栏所示。实施例2采用[表1]中实施例2栏所示组分，通过与实施例1相同的方法，制成糖衣片。[表1]中实施例2栏所示的组分及配比为3片糖衣片的值。实施例3采用[表1]中实施例3栏所示组分，通过与实施例1相同的方法，制成糖衣片。[表1]中实施例3栏所示的组分及配比为3片糖衣片的值。另外，碳酸钙的比容为4ml/g。实施例4采用[表1]中实施例4栏所示组分，通过与实施例1相同的方法，制成糖衣片。[表1]中实施例4栏所示的组分及配比为3片糖衣片的值。实施例5采用[表1]中实施例5栏所示组分，通过与实施例1相同的方法，制成糖衣片。[表1]中实施例5栏所示的组分及配比为3片糖衣片的值。
表1<
>
表1[续]
※甲钴胺粉碎粉末将甲钴胺1.5mg，萨依利西亚0.9mg，玉米淀粉27mg及结晶纤维素0.6mg混合后得到的20倍散末。比较例1采用[表2]中比较例1所示组分，通过与实施例1相同的方法，制成糖衣片。比较例1与实施例1最大的不同在于，采用中性、比容为7ml/g(比表面积300m2/g(BET式))的轻质无水硅酸(萨依利西亚320[商品名]、Y·K·F有限公司制造)取代了实施例1E组中的特殊硅酸钙(伏罗拉依特RE[商品名称]德山曹达株式会社制造)。另外，[表2]中比较例1栏所示组分及配比为3片糖衣片的值。比较例2采用[表2]中比较例2所示组分，通过与实施例1相同的方法，制成糖衣片。比较例2与实施例1最大的不同在于，采用碱性、比容为2.5ml/g的甲硅酸铝酸镁(脑依西磷[商品明、富士化学株式会社制造])取代了实施例1E组中的特殊硅酸钙(伏罗拉依特RE[商品名称]德山曹达株式会社制造)。另外，[表2]中比较例2栏所示组分及配比为3片糖衣片的值。
表2
<p>表2[续
实验例1将通过实施例1、实施例2、实施例3、比较例1及比较例2获得的糖衣片，用玻璃瓶、在40℃的条件下保存4周后，用高效液项色谱仪测定各糖衣片中的琥珀酸d-α-维生素E的含量。根据所测得的含量，得出对4周保存试验前(初始)糖衣片的残存率，结果如[表3]所示。未发现实施例1、实施例2及实施例3所代表的本发明维生素制剂中的琥珀酸d-α-维生素E的含量降低。而比较例1及比较例2所代表的对照组的维生素制剂中的琥珀酸d-α-维生素E含量降低。
据此判定，在琥珀酸d-α-维生素E中添加比容约3ml/g以上的碱性无机化合物可以获得优良的稳定性。<
本发明维生素制剂稳定，琥珀酸维生素E或其盐的含量降低得到有效抑制，质量的经时变化极小。
权利要求
1.含有琥珀酸维生素E或其盐、维生素B1类或其盐以及比容约为3ml/g以上的无机碱性化合物的维生素制剂。
2.权利要求1记载的维生素制剂，维生素B1类或其盐为活性维生素B1衍生物或其盐。
3.权利要求1记载的维生素制剂，相对于100重量份琥珀酸维生素E或其盐添加10份重量以上的比容约为3ml/g以上的无机碱性化合物。
4.权利要求1记载的维生素制剂，琥珀酸维生素E或其盐为d型化合物。
5.一种维生素制剂，其特征是含有含琥珀酸维生素E或其盐以及比容约为3ml/g以上的碱性无机化合物的颗粒，和含维生素B1类或其盐的颗粒。
6.一种琥珀酸维生素E或其盐的稳定化方法，其特征是在含有琥珀酸维生素E或其盐以及维生素B1类或其盐的制剂中，添加比容约为3ml/g以上的无机碱性化合物。
全文摘要
本发明提供一种含有琥珀酸维生素E或其盐和维生素B
文档编号A61P3/02GK1258503SQ99126688
公开日2000年7月5日 申请日期1999年12月24日 优先权日1998年12月28日
发明者吉川智裕, 大野泰雄, 槙野正 申请人:武田药品工业株式会社