专利名称：3－头孢烯化合物的制备方法
技术领域：
本发明的3-头孢烯化合物，是可以在7位导入侧链，合成各种抗生素的重要中间体。例如在R2＝乙烯基的后述通式(3)的化合物上导入7位侧链，可以制备头孢克肟、头孢地尼。上述化合物是现在市售的口服抗生素。例如参见《最新抗生剂要览》第9版，酒井克治著，83和86页。
背景技术：
以往，作为通式(3)表示的3-头孢烯衍生物的通用制备方法，一般是通过7-氨基头孢烷酸(7-ACA)3-位侧链的取代反应而合成的。该方法仅限于具有3位侧链的天然型头孢菌素骨架的化合物的制备，而对正在成为主流的具有非天然型头孢菌素骨架的抗生素不适用。
为回避上述问题，根据L.D.Hatfield等，在《β-内酰胺抗生素化学的最新进展》Recent advances in the chemistry of β-lactamantibiotics(第二届国际研讨会1980)109页记载的方法，将后述的通式(1)表示的3-头孢烯化合物与卤代磷化合物/有机碱组合进行反应，成为后述的通式(2)的化合物之后，经过用烷基醇进行醇解、用水水解，将通式(4)表示的化合物或其盐分离出来以后，进行该化合物的羧酸酯的脱保护，制备通式(3)表示的化合物。
然而本反应所得的通式(4)的化合物多为不稳定化合物，在分离精制的时候容易发生分解。而且，本反应的醇解步骤所用的醇从反应机理来说优选支链脂肪醇。可是支链脂肪醇价格比较高，这成为其实用化的瓶颈。
此外，作为通式(4)的化合物的羧酸酯的脱保护方法，已知有采用贵金属催化剂的催化还原方法或将通式(4)的化合物用酸等处理的方法。另外，已知作为后者的方法有使用三氟醋酸的方法〔美国化学会志J.Am.Chem.Soc.，91，5674(1969)〕、使用甲酸的方法〔化学与药学通报Chem.Pharm.Bull.，30，4545(1982)〕、在苯甲醚存在下与三氯化铝反应的方法〔四面体快报Tetrahedron Lett.，2793(1979)〕、采用酚类的方法〔有机化学杂志J.Org.Chem.，56，3633(1991)〕等。
上述以往方法，首先必须要有分离通式(4)的羧酸酯的分离步骤，之后才进行脱保护的步骤，增加了反应步骤，而且如下所述，脱保护步骤中也有诸多问题。
也就是说，在使用贵金属催化剂接触还原的方法中，由于β-内酰胺抗生素在分子内通常有硫键，可以引起催化剂中毒，结果必须大量使用昂贵的贵金属催化剂。而且，该方法对于同一分子内具有硝基或碳-碳重键等可被还原基团的β-内酰胺衍生物不适用。而且，当保护基是苯环上具有以给电子基作为取代基的苄基或苯环上具有以给电子基作为取代基的二苯基甲基时，不能脱去这些基团的情况较多。
使用酸的方法，例如使用三氟乙酸的方法中，存在下述缺点通常必须大量使用昂贵的三氟乙酸；而且脱保护反应后回收再利用三氟乙酸的时候必然会出现大量损失；另外在进行回收时由于对酸不稳定的β-内酰胺衍生物分解，生成的羧酸化合物收率降低。另外，在使用甲酸的方法中，必须大量过量使用昂贵的98～99％甲酸作为反应溶剂，与上述使用三氟乙酸的反应相同，进行回收、再利用时，由于对酸不稳定的β-内酰胺衍生物的分解，使生成的羧酸化合物收率降低。
另外，在苯甲醚存在下使用三氯化铝的方法目前由于对酸不稳定的β-内酰胺化合物分解，几乎得不到目的物。如上所述其现状是常用的方法大多不适合多为不稳定化合物的通式(4)化合物，且分离之后以上述以往制备方法难于获得收率良好的目的物，目前尚未确立实用的制备方法。
本发明的目的在于提供一种无需分离以往不稳定的中间体通式(4)所示的羧酸酯，稳定且高收率地获得通式(3)所示头孢烯化合物的方法。
发明的公开本发明涉及3-头孢烯化合物的制备方法，其特征在于使通式(1)所示的β-内酰胺化合物与卤代磷化合物在有机碱的存在下进行反应，生成通式(2)的亚氨基-β-内酰胺化合物之后，在同一反应体系内加入酚，进行醇(酚)解，同时进行羧酸酯的脱保护，生成通式(3)表示的3-头孢烯化合物或其盐。
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以往的方法由于不得不分离不稳定的中间体通式(4)化合物，难于获得收率良好的目的物，而且醇解必须采用价格较高的支链脂肪醇，不能说是实用的方法。我们发现酚类具有与以往的支链脂肪醇相同或更好的醇(酚)解能力，而且建立了可以使采用酚类的脱保护反应能力在反应体系内充分发挥的反应体系。通过以上方式，成功地进行了无需以往是问题的通式(4)化合物的分离步骤，以稳定状态脱保护的反应。
也就是说，上述一系列反应中，通过使酚类具有醇解试剂和脱酯化试剂的双重功能，确立了在反应体系中生成不稳定的中间体通式(4)化合物的几乎同时就进行脱酯化反应，生成稳定的中间体通式(3)化合物的制备方法，从而一下子克服了以往的问题点。
根据本发明，在由通式(1)化合物制备通式(3)化合物的一连串制备方法中，确立了可以高收率、高纯度地制备通式(3)化合物的方法。根据本方法，由通式(1)化合物制备通式(3)化合物时，可以在单一反应器中进行，因此具有节能、节约成本的特征。
本说明书中所示各基团分别具体如下所述。也就是说，若无特别说明，卤素原子是指氟、氯、溴、碘等。低级烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状的C1～C4烷基。另外，芳基是指例如苯基、茴香基、萘基等。
R1所示的芳基甲基或芳氧基甲基例如苄基、甲苯基甲基、二甲苯基甲基、萘基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、苯氧基甲基、甲苯氧基甲基、对氯苯氧基甲基、对硝基苯氧基甲基等。
R2例如Mary C.Griffiths著的《美国采用药名与美国药典药名辞典》USAN and the USP dictionary of drugs names中记载的公知头孢菌素3位的取代基，更具体的说例如氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、取代或非取代低级烷基、取代或非取代低级链烯基、低级炔基、杂环硫甲基或杂环甲基。
在此，低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；取代或非取代低级烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基，氯甲基、溴甲基、碘甲基等卤代甲基，甲氧基甲基、乙氧基甲基等低级烷氧基甲基，乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基等；取代或非取代低级链烯基例如乙烯基、丙烯基、2，2-二溴乙烯基等；低级炔基例如乙炔基、丙炔基等；杂环硫甲基例如1，2，3-三唑-4-基硫甲基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫甲基、3-甲基-1，3，4-三嗪-5，6-二酮-2-硫甲基、1-甲基四唑-5-基硫甲基、1-磺甲基四唑-5-基硫甲基、1-羧甲基四唑-5-基硫甲基、1-(2-二甲氨基乙基)四唑-5-基硫甲基、1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基、1-(2-羟基乙基)四唑-5-基硫甲基等；杂环甲基例如1-甲基吡咯烷基甲基、吡啶鎓甲基、1，2，3-三唑基等。
R3所示的苯环上具有给电子基作为取代基的苄基或在苯环上具有给电子基作为取代基的二苯基甲基中，在苯环上取代的给电子基例如羟基，甲基、乙基、叔丁基等低级烷基，甲氧基乙氧基等低级烷氧基。在该二苯基甲基中也包括取代或未取代苯基通过亚甲基链或杂原子在分子内结合的类型。本发明的苯环上可具有给电子基作为取代基的苄基或苯环上可具有给电子基作为取代基的二苯基甲基的具体例子有苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5-二甲氧基-4-羟基苄基、2，4，6-三甲基苄基、胡椒基(piperonyl)、二甲苯基甲基、萘基甲基、9-蒽基等。
在本发明中，用作起始原料的通式(1)所表示的β-内酰胺化合物可以按照Torii等，四面体快报Tetrahedron Lett.，23，2187～2188(1982)记载的方法，在制备了3-卤代头孢烯化合物之后按照公知的方法在头孢烯C-3’位引入取代基的方法而制备。
由此所得的通式(1)化合物用卤代磷化合物和有机碱作用，生成通式(2)的化合物。
所用的卤代磷化合物有五氯化磷、三氯氧磷、三溴氧磷等无机卤代磷化合物，二氯三苯基亚磷酸酯、二溴三苯基亚磷酸酯、三苯基膦二氯化物等有机卤代磷化合物。
所用的有机碱例如三甲胺、二甲基乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺等N，N，N-三低级烷基胺，N-甲基哌啶、N-乙基哌啶等N-低级烷基氮杂环烷类，N-甲基吗啉、N-基吗啉等N-低级烷基氮氧杂环烷类，N-苄基-N，N-二甲胺、N-苄基-N，N-二乙胺等N-苯基低级烷基-N，N-二低级烷基胺，N，N-二甲基苯胺等N，N-二烷基芳香胺，吡啶等含氮芳香胺，二氮杂双环十一烯、二氮杂双环壬烯等二环胺及其混合物等。
上述反应中所使用的卤代磷化合物和碱的用量相对于通式(1)的化合物通常是分别使用1～10摩尔当量即可，若有必要可追加卤代磷化合物和碱直至通式(1)化合物消失。
由通式(1)化合物到通式(3)化合物的一系列反应可在适当溶剂中进行。作为溶剂可以使用例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，二乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基溶纤剂、二甲氧基乙烷等醚类，四氢呋喃、二氧六环等环状醚类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等取代或未取代的芳香烃类，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烃类，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷烃类，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷基酯类。上述溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。特别优选的溶剂是以二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳为主溶剂的混合溶剂。
这些溶剂的用量相对于1kg通式(1)的化合物为0.5～200升左右，优选1～50升左右。
由通式(1)化合物至通式(2)化合物的反应可以在-50～80℃进行，优选在-30～30℃的范围内进行。反应时间没有限制，通常为约10分钟～3小时左右即可。
作为醇(酚)解和脱保护的试剂的酚类，例如有苯酚、氯代苯酚、甲苯酚、甲氧基苯酚、α-萘酚、β-萘酚等。上述酚类可以单独或2种以上混合使用，用量相对于1kg通式(1)的化合物为0.5～200kg左右，优选1～50kg左右。
本反应中通常可以单独使用酚类，没有必要再特意使用其它的醇，不过可以使用碳原子数1～6的低级脂肪醇作为共溶剂。低级脂肪醇例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇等直链低级醇，异丙醇、异丁醇等支链低级醇，乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇等二醇。上述低级脂肪醇的用量相对于1kg酚类，可以在0.01～0.5kg的范围内。由通式(2)化合物至通式(3)化合物的反应可在-20～80℃，优选0～50℃的范围进行。反应时间没有限制，通常为约0.5小时～10小时左右即可。
通过上述反应无需分离不稳定的中间体通式(4)的3-头孢烯化合物，可以稳定且高收率地获得通式(3)的头孢烯化合物。
在反应结束后可以采用通常的提取操作或晶析操作，得到几乎是纯品的通式(3)化合物，当然也可以采用其它方法进行精制。
发明的最佳实施方式以下结合实施例说明本发明。但本发明不限于此。实施例1在1L的四口烧瓶中称取PCl5/吡啶配合物43.9g(1.5eq.)，加入250ml二氯甲烷，冷却至5℃。向其中加入化合物(1a)(R1＝苄基，R2＝H，R3＝苄基)50g，搅拌1小时。把反应液冷却到-10℃以下，加入间甲苯酚200g，于7～12℃搅拌5小时。向其中加入冷水150ml，进行抽提，再用150ml冷水抽提有机层。所得的水层先用活性炭2g处理，然后用25％氨水调节氢离子浓度pH＝4，析出结晶。滤出析出的结晶，用丙酮洗，得到目标化合物(3a)18.5g(收率90％)。1H NMR(300MHz，DMS O-d6/DCl)δ3.60(dd，J＝18.9，5.4Hz，1H)，3.66(dd，J＝18.9，3.6Hz，1H)，5.11(d，J＝5.4Hz，1H)，5.16(d，J＝5.4Hz，1H)，6.53(m，1H).实施例2除了把实施例1中的PCl5/吡啶配合物43.9g(1.5eq.)换成PCl5/吡啶配合物32.23g(1.5eq.)和吡啶12.5ml(1.5eq.)以外，进行实施例1同样反应，结果得到目标化合物(3a)(R2＝H)18.7g(收率91％)。所得化合物(3a)的1H NMR与实施例1所得化合物完全一致。实施例3除了把加入200g间甲苯酚后的温度和时间7～12℃、5小时变为20～25℃、3小时以外，进行实施例1同样反应，结果得到目标化合物(3a)(R2＝H)18.2g(收率88％)。所得化合物(3a)的1H NMR与实施例1所得化合物完全一致。实施例4除了把200g间甲苯酚变为间甲苯酚/异丁醇(200g/100g)以外，进行实施例1同样反应，结果得到目标化合物(3a)(R2＝H)19.0g(收率92％)。所得化合物(3a)的1H NMR与实施例1所得化合物完全一致。实施例5～12
把实施例2的200g间甲苯酚换成下述含酚类的溶剂系统，进行反应得到的结果如表1所示。表1
>上述实施例所得化合物(3a)的1H NMR与实施例1所得化合物完全一致。实施例13～17把二氯甲烷变成以下溶剂，进行实施例1同样反应，结果如表1所示。表2<
>上述实施例所得化合物(3a)的1H NMR与实施例1所得化合物完全一致。实施例18除把化合物(1a)变成化合物(1b)(R1＝苄基，R2＝Cl，R3＝CHPh2)，PCl5和吡啶的用量变为32.1g和12.5ml以外，进行实施例2同样反应，结果得到化合物(3b，R2＝Cl)21.0g(收率93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/DCl)δ3.81(d，J＝18.0Hz，1H)，3.97(d，J＝18.0Hz，1H)，5.14(d，J＝4.8Hz，1H)，5.26(d，J＝4.8Hz，1H).实施例19除把化合物(1a)变成化合物(1c)(R1＝苄基，R2＝乙烯基，R3＝CH2C6H4OCH3-p)的HI盐，PCl5和吡啶的用量变为33.6g和13.1ml以外，进行实施例2同样反应，结果得到化合物(3c，R2＝乙烯基)21.1g(收率87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/DCl)δ3.61(d，J＝17.1Hz，1H)，3.86(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝4.8Hz，1H)，5.17(d，J＝4.8Hz，1H)，5.34(d，J＝11.4Hz，1H)，5.63(d，J＝17.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝11.4，17.7Hz，1H).实施例20除把化合物(1a)变成化合物(1d)(R1＝苄基，R2＝下列式(A)，R3＝CH2C6H4OCH3-p)，PCl5和吡啶的用量变为47.4g和18.4ml以外，进行实施例2同样反应，结果得到化合物(3d，R2＝同上)的1水和物(21.6g，82％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ3.23(d，J＝18Hz，1H)，3.59(d，J＝18Hz，1H)，5.08(d，J＝4.7Hz，1H)，5.19(d，J＝4.7Hz，1H)，5.25(d，J＝14.6Hz，1H)，5.55(d，J＝14.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝6.0，8.0Hz，2H)，8.44(t，J＝8.0Hz，1H)，8.81(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例21除把化合物(1a)变成化合物(1e)(R1＝苄基，R2＝CH2Cl，R3＝CH2C6H4OCH3-p)，PCl5和吡啶的用量变为38.5g和14.9ml以外，进行实施例2同样反应，结果得到化合物(3e，R2＝CH2Cl)(19.2g，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6/DCl)δ3.63(d，J＝18.0Hz，1H)，3.72(d，J＝18.0Hz，1H)，4.51(d，J＝11.4Hz，1H)，4.58(d，J＝11.4Hz，1H)，5.14(d，J＝5.4Hz，1H)，5.21(d，J＝5.4Hz，1H).实施例22除把化合物(1a)变成化合物(1f)(R1＝苄基，R2＝下列式(B)，R3＝CH2C6H4OCH3-p)，PCl5和吡啶的用量变为26.8g和10.4ml以外，进行实施例1同样反应，结果得到化合物(3f，R2＝同上)(26.9g，91％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ2.57(s，3H)，3.24(d，J＝18.0Hz，1H)，3.64(d，J＝18.0Hz，1H)，3.75(d，J＝14.1Hz，1H)，4.33(d，J＝14.1Hz，1H)，4.86(d，J＝4.8Hz，1H)，5.26(d，J＝4.8Hz.1H).
实施例23除把化合物(1a)变成化合物(1g)(R1＝苄基，R2＝下列式(C)，R3＝CH2C6H4OCH3-p)，PCl5和吡啶的用量变为27.5g和10.7ml以外，进行实施例2同样反应，结果得到化合物(3g，R2＝同上)的钠盐(28.7g，89％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(d，J＝14Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.78(d，J＝12Hz，1H)，3.88(d，J＝12Hz，1H)，4.58(d，J＝4Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.70(d，J＝14Hz，1H)，5.30(d，J＝4Hz，1H).
参考例1实施例得到的化合物(3)是头孢菌素抗生素的有用中间体，例如化合物(3b)只要在7位侧链导入苯基甘氨酰基就可以制备作为口服抗生素广泛使用的头孢克洛。
工业实用性以通式(1)表示的β-内酰胺化合物作为起始原料，将卤代磷化合物/有机碱组合进行反应，生成通式(2)表示的化合物之后，在同一反应体系内通过与具有醇(酚)解反应和脱酯反应试剂双重作用的酚类进行反应，在进行醇(酚)解反应同时进行羧酸酯的脱保护，可以通过简便的操作，稳定且高收率地分离制备通式(3)表示的化合物或其盐。
另外本发明的方法，由通式(1)化合物制备通式(3)化合物时，可以在单一反应器中进行，因此具有节能、节约成本的特征。
权利要求
1. 3-头孢烯化合物的制备方法，其特征在于使通式(1)所示的β-内酰胺化合物与卤代磷化合物在有机碱的存在下进行反应，生成通式(2)所示的亚氨基-β-内酰胺化合物之后，在同一反应体系内加入酚类，进行醇(酚)解，同时进行羧酸酯的脱保护，生成通式(3)所示的3-头孢烯化合物或其盐，
[式中R1表示芳基甲基或芳氧基甲基，R2表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、低级炔基、杂环硫甲基或杂环甲基，R3表示在苯环上具有作为取代基的给电子基的苄基或在苯环上具有给电子基的二苯基甲基]；
[式中R1、R2、R3同上述，X表示卤素原子]；
[式中R2同上述]。
2.权利要求1记载的制备方法，其中给电子基是羟基、低级烷基、低级烷氧基。
3.权利要求1记载的制备方法，其中具有给电子基的苄基或具有给电子基的二苯基甲基是苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5-二甲氧基-4-羟基苄基、2，4，6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基、萘基甲基、9-蒽基。
4.权利要求1记载的制备方法，其中酚是苯酚、氯代苯酚、甲苯酚、甲氧基苯酚、α-萘酚、β-萘酚。
5.权利要求1记载的制备方法，其中酚的用量相对于1kg通式(1)的化合物为0.5～200kg。
6.权利要求1记载的制备方法，其中卤代磷化合物的用量相对于通式(1)的化合物为1～10摩尔当量。
7.权利要求1记载的制备方法，其中碱的用量相对于通式(1)的化合物为1～10摩尔当量。
8.权利要求1记载的制备方法，其中酚类中还加入了少量与酚并用的脂肪醇。
9.权利要求8记载的制备方法，其中脂肪醇是碳原子数1～6的低级脂肪醇或碳原子数1～6的脂肪族二醇。
10.权利要求8记载的制备方法，其中脂肪醇的用量相对于1kg酚类，在0.01～0.5kg的范围内。
全文摘要
3－头孢烯化合物的制备方法,其特征在于使通式(1)所示的β－内酰胺化合物与卤代磷化合物在有机碱的存在下进行反应,生成通式(2)的亚氨基－β－内酰胺化合物之后,在同一反应体系内加入酚类,进行醇(酚)解,同时进行羧酸酯的脱保护,生成通式(3)表示的3－头孢烯化合物或其盐,[式中R
文档编号A61P31/04GK1273587SQ99801062
公开日2000年11月15日 申请日期1999年6月30日 优先权日1998年7月1日
发明者龟山丰, 山田贤惠, 徐达秀 申请人:大塚化学株式会社