微分散给药系统的制作方法

专利名称：微分散给药系统的制作方法
背景技术：
本发明涉及用于提高治疗剂的溶解度和生物利用度的微分散体系。
与亲水性化合物不同，将亲脂性治疗剂用传统方式给药曾经存在并仍然存在问题。如果溶解度低，则可能吸收不完全和/或不稳定，所述吸收不稳定是同一患者或患者间的吸收不稳定。大的亲脂性微粒的不溶解性往往会降低输送速率，因为很少有治疗剂能溶解在胃肠液中并在被排泄之前穿过上皮屏障。此外，不稳定的治疗剂被胃液降解可能会使治疗剂的生物利用度降低至治疗无效的程度(L.F.Prescott，Novel Drug Delivery and its Therapeutic Application，纽约John Wiley & Sons，1989，p3-4)。
尽管有一些与亲脂性治疗剂给药关联的困难，但开发这些治疗剂的给药方法的潜在利益是巨大的。大量工作显示，治疗剂的膜渗透性和效力常常随着亲脂性的增加而增加(Banker和Rhodes，Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.，New York，1979，p31-49；Hughes和Mitra，1993，J.Ocul.Pharmac.9299；Yokogawa等，1990，Pharm.Res.7691；Hageluken等，1994，Biochem.Pharmac.471789)。因此，开发新的亲脂性化合物的给药系统可潜在性地增加治疗剂治疗各种适应症的效力。
发明概要根据本发明，业已发现，用微分散体系可提高治疗剂(尤其是溶解性差的治疗剂)的生物利用度。此外还发现，治疗剂的更长时间的缓释可通过微分散体系而达到。微分散体系的特征在于，当本发明的药学组合物与含水环境(尤其是生理液)接触时，即形成不连续相的液滴。“液滴”一词在此是指不连续相的任何聚集体，例如包括液滴、胶束或囊泡，包括与微粒物质相关的上述聚集体的任何一种，例如治疗剂微粒。微分散体的形成可改善治疗剂从含水环境中的吸收，从而提高治疗剂的生物利用度。
本发明的方法和组合物特别适用于口服给予这些治疗剂以及在胃肠道中这些治疗剂的吸收。然而，本发明的方法和组合物也可适用于治疗剂在其他含水环境中的给药。
本发明的药学组合物包含至少一种治疗剂、微分散体制剂，视需要，还可包含其他赋形剂。微分散体制剂包含经聚乙二醇处理的甘油酯(polyglycolyzedglycerides)成分、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分、乙醇(视需要，还可包括其他赋形剂)的固体、半固体或液体混合物。
微分散体组合物的经聚乙二醇处理的甘油酯成分可包括所有等级的经聚乙二醇处理的饱和的和不饱和的甘油酯，包括但不限于辛基己酰基聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macroglycerides)(其商品名为Labrasol、Labrafac、HydroWL1219)、Gelucire44/13和Gelucire50/13(Gattefosse公司产品)。较佳的经聚乙二醇处理的甘油酯是亲水亲油平衡(HLB)＞10的那些。
微分散体包括固体、半固体或液体形式。一般而言，组合物中较大百分比的辛基己酰基聚乙二醇甘油酯的存在使组合物得以配制成半固体和/或液体形式。将各等级的经聚乙二醇处理的甘油酯(视需要，还包括d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)合并，产生固体、半固体或液体形式。市售的辛基己酰基聚乙二醇甘油酯组合物具有甘油一、二和三酯及PEG的一和二脂肪酸酯的确定组合。辛基己酰基聚乙二醇甘油酯组合物可包含以下脂肪酸链长度C8、C10、C12、C14、C16和C18，其任何一种可占组合物脂肪酸成分的1-99％。一般地，C8-C10脂肪酸链在组合物中占优势的话，则产生的配方是液体至半固体的。而如果C12-C14脂肪酸链在组合物中占优势，则产生的配方是液体、半固体或固体的。如果＞C14脂肪酸链长度在组合物中占优势，则产生的配方是半固体或固体的。因此，该体系可采用上述的任一种组合以得到所需的固体、半固体或液体形式。
微分散体组合物的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分可包括所有等级的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，最好是HLB＞10的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。较佳的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物包括PluronicNF表面活性剂，例如PluronicL44、PluronicF68、PluronicF108和PluronicF127(均为BASF公司产品)。
本发明的微分散体制剂的成分(经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物/乙醇)可实际上以任何重量比混合，包括十分不同的重量比，例如是以下重量比(0.050/99.9/0.05)至(99.9/0.05/0.05)至(0.05/0.05/99.9)。经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物/乙醇的较佳重量比是8/0.5/1.5、7/2/1、6/3/1、6/1/3、5/4/1、5/1/4、4/3/3、4/4/2、3/6/1和2/6/2。重量比的构成最好使所产生的混合物的熔点在约20-70℃的范围内，较佳的是在约50-70℃的范围内。当用作本发明的药学组合物的一部分时，微分散体制剂有助于在药学组合物与含水环境(包括生理液)接触后即形成液滴微分散体。液滴直径可从约0.05μ至1500μ不等。较佳的是，液滴的平均直径小于约500μ，更好的是，其平均直径小于约50μ。直径较小可提高治疗剂的生物利用度。
本发明的药学组合物的特征在于，占总含量1％以上的治疗剂存在于体系中的溶液中，或者是在固相、半固相中，或者是在液相中。该组合物的特征还在于，部分治疗剂可作为固体分散体存在。作为固体分散体存在的任何部分的治疗剂的粒径分布最好是，约90％的微粒的直径小于10μ(D90＜10μ)。被溶解的治疗剂/被分散的治疗剂之比为1/99至100/0。较好的是，约30-100％的治疗剂存在于溶液中，更好的是，约60-100％的治疗剂存在于溶液中。选择经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物之比，促进治疗剂在经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物体系中溶解。被溶解的治疗剂/被分散的治疗剂之比可容易地用本领域公知的溶液热量测定技术加以确定。治疗剂的结晶度可容易地用X射线衍射法进行测定。微分散体液滴的直径可通过用本领域周知的技术测定液滴体积、液滴直径或液滴数目加以表征。这些技术例如包括激光散射粒径分析法、库尔特计数技术和冷冻蚀刻技术。
微分散体制剂的芯成分混合物(经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物/乙醇)在药学组合物中的量可约为0.10-99.9％，较好的约为5-90％，更好的约为30-80％。药学组合物的余量为治疗剂和赋形剂。经聚乙二醇处理的甘油酯成分通常占药学组合物的约1-90％，最好约占40-80％。聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分通常占药学组合物的约1-50％，最好约占3-35％。乙醇成分通常占药学组合物的约1-30％，最好约占5-15％。
可在本发明中使用的治疗剂包括任何治疗活性化合物。具体地说，固有水溶解度在约20.0g/L以下的治疗剂(尤其是那些固有溶解度在约10.0g/L以下的治疗剂)和/或先前被证明其生物利用度较差的治疗剂可考虑作为本发明的一部分。治疗剂可占药学组合物的约0.10-99.9％，较好的是约占5-75％，更好的是约占30-60％。可在本发明中使用的治疗剂的例子包括二氢吡啶类化合物(例如包括硝苯地平、非洛地平、尼卡地平)、环肽(例如包括环孢素)、紫杉醇、奥美拉唑、螺内酯、呋塞米、特布他林、核黄素、吉非贝齐、吲哚美辛、布洛芬、苯妥英和格列本脲。此外，任何固有溶解度小于约10.0g/L且在下述领域中的任一个具有治疗活性的治疗剂可考虑作为本发明的一部分心血管系统的活性、免疫抑制活性、降胆固醇活性、抗高血压活性、抗癫痫活性、激素活性、降血糖活性、抗病毒活性、抗组胺活性、缓解鼻充血的活性、抗微生物活性、抗心律失常活性、镇痛活性、抗分支杆菌活性、抗癌活性、利尿活性、抗真菌活性、抗寄生虫活性、作为中枢神经系统(CNS)刺激剂的活性、作为CNS抑制剂的活性、作为5-HT抑制剂的活性、抗精神分裂症活性、抗早老性痴呆症活性、抗牛皮癣活性、抗溃疡活性、作为质子泵抑制剂的活性、抗哮喘活性、作为支气管扩张剂的活性和溶血栓活性。治疗剂可以是例如蛋白质、肽、环肽、甾类分子、维生素、寡核苷酸，或任何小的或大的分子，或前述化合物的任何组合。
本发明的药学组合物和微分散体制剂可包含赋形剂。可基于各种原因在药学组合物中加入赋形剂，这些原因例如包括为达到以下目的增加治疗剂在微分散体组合物中的溶解度；改善体系的化学稳定性；调整体系的熔点；改变或控制或修饰治疗剂从药学组合物释放的特性；增强对药学组合物的加工和配制有用的属性，如流动性和直接压片性能。赋形剂可占药学组合物重量的约5-95％，最好约占10-70％。
可在本发明中使用的合适的赋形剂的例子有甘油、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitosterate)、三酸甘油酯、二酸甘油酯、单酸甘油酯、聚乙二醇(PEG)的二酯、PEG的单酯、丙二醇、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯；聚氧乙烯聚乙二醇脂肪酸甘油酯和醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、淀粉乙醇酸钠、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、硬脂酸聚烃氧基酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯醇类，阴离子、阳离子、两亲化合物、卵磷脂、磷脂、碳水化合物(例如包括乳糖、麦芽糖糊精、蔗糖和淀粉)、多元醇(例如包括山梨糖醇、甘露醇和木糖醇)、微晶纤维素、维生素(例如包括抗坏血酸和烟酰胺)、无机化合物(例如包括碳酸钙、磷酸二钙)和上述物质的任何组合。
微分散体制剂的较佳赋形剂包括水溶性生育酚衍生物，较好的是d-α-生育酚聚乙二醇酯，更好的是d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。水溶性生育酚衍生物以占微分散体制剂的约1-90％为宜，更好的约占20-60％。生育酚衍生物在最终组合物中的较佳重量范围为约10-70％。其他生育酚型赋形剂包括棕榈酸抗坏血酸酯和维生素E乙酸酯。
本发明还涉及将一种或多种治疗剂释放至生理靶部位的方法。该方法包括提供本发明的药学组合物并将药学有效量的药学组合物导入生理靶部位的步骤。药学组合物在与生理靶部位的生理液接触后即形成微分散体。将药学组合物导入生理靶部位例如可通过局部给药、皮下给药、肌肉给药、腹膜内给药、经鼻给药、肺部给药、阴道给药、直肠给药、耳部给药、经口给药或眼部给药而实现。本发明所设想的将至少一种治疗剂释放至生理靶部位的较佳方法是经口给药。
本发明还涉及配制治疗剂的方法。该方法包括提供微分散体组合物的成分(包括经聚乙二醇处理的甘油酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物和乙醇)，将微分散体组合物成分与治疗剂混合，形成药学组合物，其中，1％以上的治疗剂被溶解。
配制本发明药学组合物的方法的例子如下。将经聚乙二醇处理的甘油酯成分和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分加热，直至混合物熔化。在剧烈搅拌下，将已磨碎或微粉化至粒径范围为D90小于10μ的治疗剂逐渐加入到熔融的混合物中，同时用足够的温度将混合物保持于熔融状态。然后在搅拌下将无水乙醇加入到混合物中。
接下去的二个可选择其一的步骤包括(1)将混合物的温度冷却至室温，然后如果需要，将组合物匀化，可将其他赋形剂加入到混合物中；(2)如果治疗剂的性质允许，将混合物的温度保持在比其熔点高20℃的温度，并持续搅拌以确保混合物的均匀性。
将所有成分混合之后，制剂可能是液体或者可将其冻结成固体或半固体物质。可用喷雾干燥器或流化床干燥器将制剂喷雾冻结成粉末。也可于喷雾干燥器、流化床干燥器、旋转式干燥器、高剪切制粒机、行星式混合器、掺合机或任何常用的食品和药物加工设备中将制剂冻结在赋形剂上。
本发明的组合物可配制成常见的、特殊的或新的药剂形式(例如包括片剂、胶囊、吸入用粉末、栓剂、混悬剂和乳剂)。可将本发明的组合物冻结在固体药物剂型(如片剂、胶囊和/或颗粒)之上。
本文中引用的所有专利、专利申请和出版物的全部内容在此引作参考。尤其是美国临时专利申请No.60/063,338，美国专利申请No.09/050,913，美国临时专利申请No.60/080,163、60/085,417、60/088,855，PCT申请PCT/US99/13223，美国临时专利申请No.60/092,767在此引作参考。
无需进一步详细说明，可以相信，本领域的技术人员根据前面的描述，可最大程度地利用本发明。因此，下面的较佳具体实施方式
应认为仅是举例说明，而绝不应认为是对本发明的限定。
在下面的实施例中，所有的份和百分比均以重量计，除非另有说明。
实施例实施例1制造方法将辛基己酰基聚乙二醇甘油酯(其商品名为Labrasol、Labrafac或HydroWL1219)和/或月桂酰聚乙二醇甘油酯(其商品名为Gelucire44/14或LabrafilM2130CS)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(L44，它是液体)加热至使混合物熔化。剧烈搅拌下将治疗剂逐渐加入到熔融的混合物中并将体系保持在足够高的温度以使混合物保持在熔融状态。最好将治疗剂磨碎或微粉化，使其粒径范围为D90＜10μm。然后在搅拌下往混合物中加入无水乙醇。选择经聚乙二醇处理的甘油酯聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物无水乙醇的比率，以促使1％以上的治疗剂(最好是30-100％的治疗剂)溶解于经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物/无水乙醇体系中。
接下去的二个可选择其一的步骤包括(1)将混合物的温度冷却至室温，然后如果需要，将组合物匀化，可将其他赋形剂加入到混合物中；(2)如果治疗剂的性质允许，将混合物的温度保持在比其熔点高20℃的温度，并在添加赋形剂的过程中持续搅拌以确保混合物的均匀性。可基于许多不同的目的将赋形剂加入到微分散体制剂或药学组合物中，这些目的包括增加治疗剂的溶解度；改善体系的化学稳定性；调整体系的熔点；改变/控制/修饰治疗剂的释放特性；提供流动性、直接压片性能等属性和其他加工和剂型的配制所需的属性。
将所有成分混合之后，制剂可能是液体或者可将其冻结成固体或半固体物质。可用喷雾干燥器或流化床干燥器将制剂喷雾冻结成粉末。也可于喷雾干燥器、流化床干燥器、旋转式干燥器、高剪切制粒机、行星式混合器、掺合机或任何常用的食品和药物加工设备中将制剂冻结在赋形剂上。
本发明的组合物可配制成常见的、特殊的或新的药剂形式(例如包括片剂、胶囊、吸入用粉末、栓剂、混悬剂和乳剂)。可将本发明的组合物冻结成固体药剂形式，如片剂、胶囊和/或颗粒。实施例2环孢素A制剂(剂量100mg/ml)<
>制造程序(1)将水浴温度设定为70±2℃；(2)将维生素E TPGS熔化并量取100ml放入合适的容器中；(3)用机械搅拌器以低速将熔融的维生素E TPGS搅拌2分钟；(4)将650ml的Labrasol加入到维生素E TPGS中并持续搅拌；(5)将50ml的Pluronic L-44加入到混合物中并搅拌；(6)将混合物搅拌30分钟以确保所有物质完全混合；(7)将混合物温度降低至50±2℃，并用足够的时间将混合物温度稳定于50±2℃，准备好100g环孢素Ph.Eur；(8)持续搅拌下用30分钟将环孢素徐徐加入到混合物中(注意环孢素是一种细粉，容易结块)；(9)根据需要调节搅拌器的速度，以得到环孢素在混合物中的均匀分散体；(10)将温度保持在50±2℃，继续搅拌1小时；(11)关掉水浴热源；(12)提高搅拌器速度，直至在溶液中形成旋涡；(13)往旋涡中迅速加入100ml无水乙醇，同时继续搅拌；(14)往混合物中加入100ml的PEG-200，继续搅拌；(15)往混合物中加入1.0ml维生素E乙酸酯，继续搅拌；(16)往混合物中加入1.0g棕榈酸抗坏血酸酯，继续搅拌；(17)往混合物中加入棕榈酸抗坏血酸酯，继续搅拌15分钟；(18)关掉搅拌器；(19)盖上容器，以防止醇的任何进一步的损失并让混合物冷却至室温；(20)用#60目筛将混合物过滤，以除去任何外来微粒；(21)溶液应是透明的，在过滤后无任何不溶解的微粒(注意溶液中可能有气泡，不应将它们误认为是不溶解的微粒)。实施例3阿司咪唑制剂(剂量10mg/ml)成 分量(100ml)阿司咪唑 1.0g维生素E TPGS 5mlLabrasol 50mlPluronic L44 15ml无水乙醇 10mlPEG-200 20ml维生素E乙酸酯0.1ml棕榈酸抗坏血酸酯 0.1g基本上根据实施例2所述的制备环孢素组合物的程序制备阿司咪唑组合物。实施例4硫唑嘌呤制剂(剂量10mg/ml)成分 量(100ml)硫唑嘌呤 10.0gLabrasol 75mlPluronic L44 15mlPEG-20010ml维生素E乙酸酯 0.1ml棕榈酸抗坏血酸酯 0.1g基本上根据实施例2所述的制备环孢素组合物的程序制备硫唑嘌呤组合物。实施例5氯雷他定制剂(剂量10mg/ml)成 分 量(100ml)氯雷他定 1.0gLabrasol 55mlPluronic L44 20ml无水乙醇 15ml
PEG-200 10ml维生素E乙酸酯 0.1ml棕榈酸抗坏血酸酯0.1g基本上根据实施例2所述的制备环孢素组合物的程序制备氯雷他定组合物。实施例6灰黄霉素制剂(剂量165mg/ml)成分 量(100ml)灰黄霉素 16.5g维生素E TPGS 10mlLabrasol 60mlPluronic L44 10mlPEG-20020ml维生素E乙酸酯 0.1ml棕榈酸抗坏血酸酯 0.1g基本上根据实施例2所述的制备环孢素组合物的程序制备灰黄霉素组合物。实施例7双氯芬酸制剂(剂量50mg/ml)成分 量(100ml)双氯芬酸 5.0g维生素E TPGS 10mlLabrasol 30mlPluronic L44 30ml无水乙醇 10mlPEG-200 20ml维生素E乙酸酯 0.1ml棕榈酸抗坏血酸酯 0.1g基本上根据实施例2所述的制备环孢素组合物的程序制备双氯芬酸组合物。实施例8米诺地尔制剂(剂量10mg/ml)成分 量(100ml)米诺地尔1.0gLabrasol55mlPluronic L4415mlGelucire 44/13 适量无水乙醇10ml丙二醇 10ml维生素E乙酸酯 0.1ml棕榈酸抗坏血酸酯0.1g基本上根据实施例2所述的制备环孢素组合物的程序制备米诺地尔组合物。实施例9丝裂霉素C制剂(剂量20mg/ml)成分 量(100ml)丝裂霉素2.0gLabrasol60mlPluronic L4415ml无水乙醇15mlPEG-200 10ml维生素E乙酸酯 0.1ml棕榈酸抗坏血酸酯0.1g基本上根据实施例2所述的制备环孢素组合物的程序制备丝裂霉素C组合物。实施例10苯妥英制剂(剂量50mg/ml)成分 量(100ml)苯妥英 5.0g
维生素E TPGS 10mlLabrasol 50mlPluronic L44 10ml无水乙醇 20mlPEG-200 10ml维生素E乙酸酯0.1ml棕榈酸抗坏血酸酯 0.1g基本上根据实施例2所述的制备环孢素组合物的程序制备苯妥英组合物。实施例11紫杉醇制剂(剂量6mg/ml)成分 量(100ml)紫杉醇 0.600g维生素E TPGS 10mlLabrasol 50mlPluronic L44 15ml无水乙醇 15mlPEG-200 10ml维生素E乙酸酯0.1ml棕榈酸抗坏血酸酯 0.1g基本上根据实施例2所述的制备环孢素组合物的程序制备紫杉醇组合物。实施例12他莫昔芬制剂(剂量10mg/ml)成分 量(100ml)他莫昔芬 1.0g维生素E TPGS 5mlLabrasol 55mlPluronic L44 10ml无水乙醇 20mlPEG-200 10ml维生素E乙酸酯 0.2ml
棕榈酸抗坏血酸酯 0.2g基本上根据实施例2所述的制备环孢素组合物的程序制备他莫昔芬组合物。实施例13口服生物利用度的评价将上面的实施例2所述的制剂(试验制剂)中的环孢素A的生物利用度与市售品Neoral(对照制剂)中的环孢素A的生物利用度进行比较。将试验制剂和对照制剂分别给药于6只白色雄性新西兰家兔，在下面的给药前和给药后时间从家兔耳缘静脉采取2.5ml血样-5、15、30、60、120、180、240、360、480分钟和24小时。在让家兔禁食过夜后，以100mg/kg的剂量给家兔口服试验制剂和对照制剂。药剂是通过未预先用给药的溶液饱和的管子给药的。将给药的溶液用水稀释2倍。对照组家兔口服306mg对照制剂(32mg环孢素A)，试验组家兔口服247mg试验制剂(29mg环孢素A)。血样的分析方法是，先进行有机提取，然后用Sawchuck等开发的方法(Clin.Chem.，1981，27，#8)的改良法进行HPLC分析。用150mm×内径4.6mm的Phenomenex Luna C18反相柱进行环孢素A的分离。将柱温保持在70℃，将检测器设定在210nm。流动相是用1M磷酸调节至pH3.1的70％乙腈/30水。试样展开时间为35分钟。
对照家兔的血浓度-时间曲线下的面积为590,195±111(484ng-min/ml)。在144±30min(Tmax)达到最大浓度(Cmax)1745±320ng/ml。试验家兔的血浓度-时间曲线下的面积为606,253±177(753ng-min/ml)。在144±36min(Tmax)达到最大浓度(Cmax)821±212ng/ml。环孢素A微分散体系与Neoral体系的相对口服生物利用度为1.27，表明使用微分散体系，环孢素A的生物利用度提高了27％。
虽然环孢素A在对照家兔中的Cmax比在试验家兔中的高，但试验家兔中所用的微分散体系似乎在吸收和吸收后阶段产生出较宽的浓度时间分布。在终末相，至少直到24小时，环孢素A在试验家兔中的浓度似乎比在对照家兔中的高。试验家兔的环孢素A的24小时血浓度为198±60ng/ml，而对照家兔的则为117.7±76.1ng/ml。因此，除了环孢素A的口服生物利用度提高了之外，本发明的微分散体系还增加了环孢素A的缓释时间。实施例14环孢素A组合物
上述制剂是先将PluronicF127与Gelucire4413在约38-40℃混合而制得的。在约同一温度，加入维生素E乙酸酯和棕榈酸抗坏血酸酯。然后，在充分搅动下，递增地加入环孢素A，以使治疗剂溶解或均匀地分散。然后加入其他成分。所得液体可以液体形式使用，也可将其包入例如明胶胶囊中。实施例15环孢素A组合物
将Gelucire熔化并与Pluronic混合。将环孢素A加入到混合物中并加热使其溶解在混合物中。然后往混合物中加入乙醇。所得混合物是透明溶液，粘度低，即使是在冷却至室温后。实施例16环孢素A组合物
略为加热，将Gelucire溶解于Pluronic中，往混合物中加入乙醇。将环孢素A加入到上述溶液中，同时将混合物温度保持在40℃以下的温度。将环孢素A溶解在乙醇、Gelucire和Pluronic的混合物中，虽然在有些情况下，小量的环孢素A呈粘性物质形式。搅拌并略为加热后粘性物质即开始溶解。如果在搅拌的同时将环孢素A分成许多小部分加入的话，则可防止粘性物质产生。
可通过用本发明一般描述的或具体描述的反应物和/或操作条件替换前述实施例中的相应反应物和/或操作条件而重复前述实施例并得到类似成功。
根据前面的描述，本领域技术人员可容易地确定本发明的必要特征并可在不偏离其实质和范围的情况下对本发明作各种变化和修改以使其适合各种用途和条件。
权利要求
1.用作药学组合物一部分的微分散体制剂，它包含(a)经聚乙二醇处理的甘油酯成分；(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分；(c)乙醇。
2.药学组合物，它包含权利要求1所述的微分散体制剂和至少一种治疗剂。
3.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述至少一种治疗剂的水溶解度小于20.0g/L。
4.如权利要求1所述的制剂，其中，经聚乙二醇处理的甘油酯成分和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分中的一种的亲水亲油平衡大于10。
5.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述药学组合物在与含水环境接触后即形成微分散体，微分散体的液滴平均直径小于500μ。
6.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述至少一种治疗剂的30-100％被溶解。
7.如权利要求1所述的微分散体制剂，其中，所述经聚乙二醇处理的甘油酯成分、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分和乙醇的混合物占微分散体制剂的5-75％。
8.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述经聚乙二醇处理的甘油酯成分、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分和乙醇的混合物占药学组合物的5-75％。
9.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述治疗剂占药学组合物的5-75％。
10.如权利要求1所述的微分散体制剂，它还包含至少一种水溶性生育酚衍生物。
11.如权利要求10所述的微分散体制剂，其中，所述至少一种水溶性生育酚衍生物是d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
12.如权利要求2所述的药学组合物，它还包含至少一种水溶性生育酚衍生物。
13.如权利要求12所述的药学组合物，其中，所述至少一种水溶性生育酚衍生物是d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
14.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述治疗剂的固有水溶解度小于20.0g/L。
15.将至少一种治疗剂释放至生理靶部位的方法，它包括以下步骤提供权利要求2所述的药学组合物；将药学有效量的药学组合物导入生理靶部位，其中，所述药学组合物在与靶部位的生理液接触后即形成微分散体。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述生理靶部位是胃肠道。
17.将至少一种治疗剂释放至生理靶部位的方法，它包括以下步骤提供权利要求2所述的药学组合物；将药学有效量的药学组合物导入生理靶部位，其中，所述药学组合物在与靶部位的生理液接触后即形成微分散体。
18.如权利要求17的方法，其中，所述生理靶部位是胃肠道。
19.将至少一种治疗剂释放至生理靶部位的方法，它包括以下步骤提供权利要求3所述的药学组合物；将药学有效量的药学组合物导入生理靶部位，其中，所述药学组合物在与靶部位的生理液接触后即形成微分散体。
20.如权利要求19的方法，其中，所述生理靶部位是胃肠道。
21.将至少一种治疗剂释放至生理靶部位的方法，它包括以下步骤提供权利要求1所述的药学组合物；将药学有效量的药学组合物导入生理靶部位，其中，所述药学组合物在与靶部位的生理液接触后即形成微分散体，微分散体的液滴平均直径小于500μ。
22.如权利要求21的方法，其中，所述生理靶部位是胃肠道。
全文摘要
本文公开了与提高治疗剂生物利用度的微分散体制剂相关的方法和组合物。本发明的组合物在与水性流体(包括生理液)接触后即形成微分散体。
文档编号A61K9/107GK1273526SQ99801129
公开日2000年11月15日 申请日期1999年7月14日 优先权日1998年7月14日
发明者S·N·塔勒阿瓦杰哈拉 申请人:Em工业股份有限公司