5,6,7－三去甲－4,8－内－间亚苯基pgi的制作方法

专利名称：5,6,7－三去甲－4,8－内－间亚苯基pgi的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的前列腺素I2(以下简称PGI2)衍生物及此衍生物的用途。更详细地说，就是涉及作为医药有用的新型5，6，7-三去甲(trinor)-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物及其医药用途。
背景技术：
PGI2(前列腺环素)是1976年J．R．Vane等发现的化合物，是由花生四烯酸经内过氧化物(PGH2或PGG2)在动脉壁上生物合成的、具有强大血小板聚集抑制作用、胃酸分泌抑制作用和外周血管扩张作用的物质。但是，PGI2具有不稳定的外式烯醇结构，在中性的水溶液中极不稳定，转化为完全没有生理活性的6-氧代PGF1α。PGI2的这种不稳定性是欲将此化合物用于医药时的很大缺点。更进一步，PGI2在机体内也不稳定，具有其生理作用没有持续性的缺点。
另一方面，本发明者们就涉及具有将PGI2不稳定原因的分子内烯醇醚部分的结构转化为内-间亚苯基的稳定PGI2衍生物，进行了一系列发明。(参照大野等，特公昭59-31510号、特公平1-53672号、特公平2-12226号、特公平2-57548号、特公平3-69909号、特公平6-62599号、特公平7-5582号)然而，前列腺素衍生物在消化科领域中，作为增加粘膜血流、粘液分泌的防御因子增强剂，用于溃疡的治疗药物等，但对于慢性胃炎、胃·十二指肠溃疡、胃癌或淋巴瘤等人类上消化道疾病中作为病原因子而引人注意的幽门螺杆菌等螺杆菌属细菌，PGI2衍生物对其具有抗菌作用则全然未知。
此外，血小板数虽然正常、但血小板功能低下而出现出血倾向的疾病总称血小板功能异常疾病。血小板功能异常疾病分为先天性和后天性。对于先天性血小板功能异常疾病，根据其异常又分为粘附、聚集、释放等各种异常。
另一方面，后天性血小板功能异常疾病比先天性的发病率高，例如有慢性肾功能衰竭、肝病、血液病等各种疾病并发的、体外循环或药物引起的。更进一步，对于有出血倾向的疾病给予这些药物有增加出血倾向的危险。所以有必要预防这些疾病和用药所致的出血倾向。
这些先天性血小板释放障碍和后天性血小板功能异常疾病可以用DDAVP(1-去氨基-8-D-精氨酸后叶加压素)等治疗，作为副作用可能引起动脉血栓症和低钠血症等。有迫切需要时可以进行血小板输血，但有时会产生因生成血小板和淋巴细胞抗体所致的严重副作用。
另一方面，本发明者们已报道PGI2衍生物具有增强血小板功能而不激活血栓烷A2(以下简称TXA2)的作用(宫本等，WO98／11899)。
此外，前列腺素衍生物已知在妇科领域中，作为宫颈熟化促进剂很有用。
子宫颈在妊娠过程中直至妊娠后期，为继续妊娠而处于紧闭的状态，防止流产和早产。另一方面，妊娠36周以后为使胎儿容易娩出，子宫颈逐渐软化，这伴随着宫颈口扩大、宫颈长度缩短(退缩)。这称为子宫颈熟化现象。子宫颈熟化是控制胎儿分娩过程的重要因素。所以，为了安全正常地分娩出胎儿，作为分娩的准备阶段，必需在子宫肌层收缩(阵痛)前使子宫颈充分熟化。
作为子宫颈的熟化促进剂，即子宫颈熟化剂，临床上使用前列腺素E2(以下简称PGE2)。但是，因PGE2同时具有子宫收缩作用，存在引起子宫肌层过度收缩可能的问题。另一方面，本发明者们已报道PGI2衍生物作为不具有子宫收缩作用的子宫颈熟化剂很有用(越智等，WO99／13881)。
但是，传统的PGI2衍生物不能说已经完全将降血压的副作用除去，所以需要发明新的PGI2衍生物。
本发明的目的在于，提供在机体内稳定性好、有强大药效的、副作用少的新型PGI2衍生物含有此PGI2衍生物作为有效成分的医药。
发明的公开本发明者们进行了努力研究，成功地得到了新型PGI2衍生物，而且发现此PGI2衍生物具有优良的抗螺杆菌作用、血小板功能增强作用或子宫颈熟化作用，且降压副作用很少见，从而完成了本发明。
即，本发明提供了一般式(Ⅰ) {式中R1为、(A) 这里R2为氢、碳数1～4的直链烷基、碳数3或4的支链烷基、三氟甲基、-C(=O)-R4或-C(=O)-O-R4，R4为碳数1～12的直链烷基、碳数3～14的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数7～12的芳香烷基、苯基或取代苯基(这里取代基为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰胺苯甲酰胺基、-CH=N-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-Ph、-NH-C(=O)-CH3或-NH-C(=O)-NH2中的至少一个)，两个R2可相同或不同，R3为氢、碳数1～4的烷基、碳数1～4的酰基、碳数7～16的芳酰基、碳数7～16的芳香烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基(B)-COOR5、这里R5为(1)氢或药理学上可接受的阳离子(2)碳数1～12的直链烷基或碳数3～14的支链烷基(3)-Z-R6，此处Z为价键或CtH2t表示的直链或支链烷基，t表示1～6的整数、R6为碳数3～12的环烷基或被1～3个R7取代的碳数3～12的环烷基，R7为氢或碳数1～4的烷基(4)-(CH2CH2O)nCH3，此处n为1～5的整数(5)-Z-Ar1，此处Z和上述意义相同，Ar1为苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(这里取代基和上述取代苯基中定义的取代基相同)(6)-CtH2tCOOR7，这里t、R7和上述相同(7)-CtH2tN(R7)2，这里t、R7和上述相同，两个R7可相同或不同(8)-CH(R8)-C(=O)-R9，此处R8为氢或苯甲酰基、R9为苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯基、对硝基苯基、对苯甲酰胺基苯基、2-萘基(9)-CnH2n-W-R10，此处W为-CH=CH-、-CH=C(R10)-或-C≡C-，R10为氢或碳数1～12的直链或支链烷基或者芳香烷基，n定义同上或(10)-CH(CH2OR11)2，此处R11为碳数1～30的烷基或酰基。(C) 此处R2定义同上，两个R2可相同或不同，R12表示氢、碳数1～12的直链烷基、碳数3～14的支链烷基、苯基、取代苯基(这里取代基和上述取代苯基中定义的取代基相同)或-C(=O)-R4(此处R4定义同上)(D)-CH2-R13、此处R13为 此处R12定义同上 此处X表示-O-或-S-(6)迭氮基(E)-C(R14)3、这里R14表示氢、氟、氯、溴、碘、氰基或碳数1～4的烷基，全部R14可相同或不同(F) 这里R15表示氢、碳数1～4的烷基、苯基、取代苯基(此处取代基和上述取代苯基中的取代基相同)、-CH2-OR4(这里R4同上)或药理学上允许的阳离子，两个R15可相同或不同(G)-N(R16)2这里R16表示氢、碳数1～12的直链烷基、碳数3～14的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数4～13的环烷基亚烷基、碳数7～12的芳香烷基、-C(=O)-R4、-C(=O)-O-R4、-SO2-R4、苯基或取代苯基(此处取代基和上述取代苯基的取代基相同)，R4同上，两个R16可相同或不同(但是一个R16为-SO2-R4时，另一个R16不能为-SO2-R4)、(H)-〔C(=O)CH2〕k-H这里k表示1或2的整数、(I)-C(=O)-NH-CN，Y为氢、碳数1～4的烷基、氟、氯、溴、甲酰基、甲氧基或硝基，B为(A) 式中V为(1)-CH2CH2-(2)-C≡C-(3)-CH=C(R7)-，这里R7同上；Q为(1)=O(2)-OR3-R2(3)-R2-R2R2和R3意义同上，两个R2可相同或不同，R14同上，两个R14可相同或不同，R17为(1)-Z-R18，这里Z的意义同上，R18为碳数1～12的直链烷基、碳数3～14的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数4～13的环烷基亚烷基、被1～3个R7取代的碳数3～12的环烷基(这里R7同上)、被1～3个R7取代的碳数4～13的环烷基亚烷基(这里R7同上)、苯基、取代苯基(此处取代基和上述取代苯基的取代基相同)、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基(2)-Z-O-R18，这里Z和R18的意义同上(3)-Z-CH=C(R18)2，这里Z和R18的意义同上，两个R18可相同或不同(4)-Z-C≡C-R18，这里Z和R18的意义同上(B) 式中Q、R14和R17的意义同上，两个R14可相同或不同，R19表示氟、氯、溴或碘(C) 式中Q、R14和R17的意义同上，两个R14可相同或不同，E表示氢或-OR3，R3的意义同上，A为 这里m表示0～5的整数，G表示氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳数1～4的直链烷基或碳数3～6的支链烷基，全部的G可相同或不同，但一般式(Ⅰ)中B具有上述定义的(A)所述的结构(但是除去R14至少有一个为氟、氯、溴、碘或氰基的情况)，且R1具有上述定义的(A)中R2全部为氢的结构时，或者一般式(Ⅰ)中B具有上述定义的(A)所示的结构(但是除去R14至少一个为氟、氯、溴、碘或氰基的情况)，且R1具有上述定义的(B)所示的结构时，G不能全部为氢；或者 这里j表示1～4的整数，p表示0或1，G表示氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳数1～4的直链烷基或碳数3～6的支链烷基，全部的G可相同或不同，一般式(Ⅰ)表示d体、l体或dl体}所示的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物。
更进一步，本发明提供了含有上述本发明的PGI2衍生物作为有效成分的抗螺杆菌剂、血小板功能增强剂或子宫颈熟化剂。
附图的简单说明

图1表示猴静脉内给予化合物5引起的平均血压变化。
图2表示猴静脉内给予比较化合物A引起的平均血压变化。
发明实施的最佳形式在根据本发明所得的上述一般式(Ⅰ)所示的化合物中，作为R2或G所示的碳数1～4的直链烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基等。
作为R2所示的碳数3或4的支链烷基，例如有异丙基、异丁基、叔丁基等。
作为R4、R5、R12、R16或R18所示的碳数1～12的直链烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基等。
作为R4、R5、R12、R16或R18所示的碳数3～14的支链烷基，例如有异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2，-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2，-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基等。
作为R4、R6、R16或R18所示的碳数3～12的环烷基，例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环壬基等。
作为R4或R16所示的碳数7-12的芳香烷基，例如有苄基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、对甲基苄基、对乙基苄基、对丙基苄基、对戊基苄基、3，5-二甲基苄基、3，5-二乙基苄基等。
作为取代苯基的取代基、R3、R7、R14、R15或Y所示的碳数1～4的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基等。
作为R3所示的碳数1～4的酰基，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
作为R3所示的碳数7～16的芳酰基，例如有苯甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基、10-苯基壬酰基、对苯基苯甲酰基、α-萘酰基、β-萘酰基等。
作为R3所示的碳数7～16的芳香烷基，例如有苄基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、10-苯基壬基、对甲基苄基、对乙基苄基、对丙基苄基、对戊基苄基、对癸基苄基、3，5-二甲基苄基、3，5-二乙基苄基、3，5-二丁基苄基、对苯基苄基等。
R5或R15为药理学上允许的阳离子时，是金属阳离子、铵阳离子、胺阳离子或季铵阳离子。优选金属阳离子、胺阳离子。
优选的金属阳离子有碱金属(例如锂、钠、钾)或碱土金属(例如镁、钙)衍生的离子。当然，其它金属例如铝、锌、铁等衍生的的阳离子也包括在本发明中，并没有特殊的限定。
药理学上允许的胺阳离子有伯胺、仲胺、叔胺等衍生的离子。合适的胺是含有多至18个碳原子的脂肪族、脂环式和芳香族胺及杂环类胺，例如有甲基胺、二甲基胺、三乙基胺、乙基胺、二丁基胺、三异丙基胺、N-甲基己基胺、壬基胺、十二烷基胺、烯丙基胺、巴豆基胺、环戊基胺、二环己基胺、苄胺、二苄基胺、α-苯乙基胺、β-苯乙基胺、乙二胺、二亚乙基三胺、1-甲基哌啶、4-乙基吗啉、1-异丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶，还有水溶性胺和含有亲水基团的胺，例如单、二、和三乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲醇、N-苯基乙醇胺、N-(对叔戊基苯基)二乙醇胺、半乳糖胺、N-甲基谷氨酰胺、N-甲基葡萄糖胺、麻黄碱、苯基麻黄碱(ephrine)、肾上腺素、普鲁卡因等，还有碱性氨基酸，如赖氨酸、精氨酸等，并没有特殊的限定。
作为R6或R18所示的1～3个R7取代的碳数1～12的环烷基，例如有2-甲基环丙基、3-甲基环丁基、3-甲基环戊基、4-甲基环己基、4-甲基环庚基、5-甲基环辛基、5-甲基环癸基等。
作为R10所示的碳数1～12的直链或支链烷基或者芳香烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、异丙基、异丁基、叔丁基、4-甲基戊基、5-甲基己基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、苄基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、对甲基苄基、对乙基苄基、对丙基苄基、对戊基苄基、3，5-二甲基苄基、3，5-二乙基苄基等。
作为R11所示的碳数1～30的烷基或酰基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、十六烷基、二十八烷基、乙酰基、辛酰基、癸酰基、棕榈酰基、二十烷酰基、二十六烷酰基等。
作为R16或R18所示的碳数4～13的环烷基亚烷基，例如有环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环十二烷基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、3-环庚基丙基、6-环丙基己基、6-环丁基己基、6-环戊基己基、6-环己基己基、6-环庚基己基等。
作为R18所示的被1～3个R7取代的碳数4～13的环烷基亚烷基，例如有2-甲基环丙基甲基、3-甲基环丁基甲基、3-甲基环戊基甲基、4-甲基环己基甲基、4-甲基环庚基甲基、5-甲基环辛基甲基、5-甲基环壬基甲基等。
作为G所示的碳数3～6的支链烷基，例如有异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等。
作为R2所示的具体例子，可以是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等，优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟甲基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基，最优选氢或甲基。
作为R3所示的具体例子，例如有氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙基、3-苯基丙酰基、10-苯基癸酰基、对苯基苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、10-苯基癸基、对甲基苄基、对乙基苄基、对丙基苄基、对戊基苄基、对壬基苄基、3，5-二甲基苄基、3，5-二乙基苄基、3，5-二丁基苄基、对苯基苄基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基等，优选氢、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基、10-苯基癸酰基、对苯基苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基，更优选氢、乙酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基，最优选氢。
作为R4所示的具体例子，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、苄基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、对甲基苄基、对乙基苄基、对丙基苄基、对戊基苄基、3，5-二甲基苄基、3，5-二乙基苄基、苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基等，优选甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，更优选甲基、乙基、苯基，最优选甲基或苯基。
作为R5所示的优选例，例如有氢、锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、胺(例如甲基胺、二甲基胺、三乙基胺、乙基胺、二丁基胺、三异丙基胺、N-甲基己基胺、癸基胺、十二烷基胺、烯丙基胺、巴豆基胺、环戊基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、α-苯乙基胺、β-苯乙基胺、乙二胺、二亚乙基三胺、1-甲基哌啶、4-乙基吗啉、1-异丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶、单、二和三乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇氨酰胺、N-(对叔戊基苯基)二乙醇胺、半乳糖胺、N-甲基谷氨酰胺、N-甲基葡萄糖胺、麻黄碱、苯基麻黄碱、肾上腺素、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸等)衍生的阳离子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基等，更优选氢、锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、胺(三乙基胺、乙二胺、二亚乙基三胺、单、二和三乙醇胺)衍生的阳离子、甲基、乙基、丙基、丁基，更加优选氢、钠离子、甲基。
作为R6所示的具体例子，例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、2-甲基环丙基、3-甲基环丁基、3-甲基环戊基、4-甲基环己基、4-甲基环庚基、5-甲基环辛基、5-甲基环壬基等，优选环戊基、环己基、环庚基、3-甲基环戊基、4-甲基环己基、4-甲基环庚基，更优选环己基或4-甲基环己基，最优选环己基。
作为R7所示的具体例子，例如有氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基等，优选氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基，更优选氢、甲基、乙基，最优选氢、甲基。
R8表示氢或苯甲酰基，特别优选氢。
R9表示苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯基、对硝基苯基、对苯甲酰胺基苯基、2-萘基，优选苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯基、对硝基苯基，更优选苯基、对氯苯基、对联苯基，最优选苯基。
作为R10所示的具体例子，例如有氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、异丙基、异丁基、叔丁基、4-甲基戊基、5-甲基己基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、苄基、苯乙基、3-苯丙基、6-苯基己基、对甲基苄基、对乙基苄基、对丙基苄基、对戊基苄基、3，5-二甲基苄基、3，5-二乙基苄基等，优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基、苯乙基、3-苯基丙基，更优选氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、苄基、苯乙基，最优选氢、甲基、异丙基、苄基。
作为R11所示的具体例子，有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、十六烷基、二十八烷基、乙酰基、辛酰基、癸酰基、棕榈酰基、二十烷酰基、二十六烷酰基等，优选甲基、乙基、丙基、乙酰基、辛酰基、癸酰基，更优选甲基、乙基、乙酰基、辛酰基，最优选甲基或乙酰基。
作为R12所示的具体例子，例如有氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、乙酰基、丙酰基等，优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、乙酰基、丙酰基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、苯基、乙酰基，最优选氢、甲基、苯基、乙酰基。
作为R14表示的具体例子，例如有氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基等，优选氢、氟、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基，更优选氢、氟、甲基、乙基、异丙基，最优选氢、氟、甲基。
作为R15所示的具体例子，有氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、胺(例如甲基胺、二甲基胺、三乙基胺、乙基胺、二丁基胺、三异丙基胺、N-甲基己基胺、癸基胺、十二烷基胺、烯丙基胺、巴豆基胺、环戊基胺、二环己基胺、苄胺、二苄基胺、α-苯乙基胺、β-苯乙基胺、乙二胺、二亚乙基三胺、1-甲基哌啶、4-乙基吗啉、1-异丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶、单、二和三乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇胺、N-(对叔戊基苯基)二乙醇胺、半乳糖胺、N-甲基谷氨酰胺、N-甲基葡萄糖胺、麻黄碱、苯基麻黄碱、肾上腺素、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸等)衍生的阳离子等，优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、胺(三乙基胺、乙二胺、二亚乙基三胺、单、二和三乙醇胺)衍生的阳离子，更优选氢、甲基、异丙基、锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子，最优选氢、甲基、钠离子。
作为R16所示的具体例子，例如有氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环十二烷基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、3-环庚基丙基、6-环丙基己基、6-环丁基己基、6-环戊基己基、6-环己基己基、6-环庚基己基、苄基、苯乙基、3-苯丙基、6-苯基己基、对甲基苄基、对乙基苄基、对丙基苄基、对戊基苄基、3，5-二甲基苄基、3，5-二乙基苄基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基等，优选氢、对甲基苄基、对乙基苄基、对丙基苄基、对戊基苄基、3，5-二甲基苄基、3，5-二乙基苄基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基，更优选氢、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基，最优选氢、乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基。
作为R18所示的具体例子，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环十二烷基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环已基乙基、2-环庚基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、3-环庚基丙基、6-环丙基己基、6-环丁基己基、6-环戊基己基、6-环己基己基、6-环庚基己基、2-甲基环丙基、3-甲基环丁基、3-甲基环戊基、4-甲基环己基、4-甲基环庚基、5-甲基环辛基、5-甲基环壬基、2-甲基环丙基甲基、3-甲基环丁基甲基、3-甲基环戊基甲基、4-甲基环己基甲基、4-甲基环庚基甲基、5-甲基环辛基甲基、5-甲基环壬基甲基、苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基等，优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基，1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-甲基环丙基、3-甲基环丁基、3-甲基环戊基、4-甲基环己基、4-甲基环庚基、5-甲基环辛基、5-甲基环壬基、2-甲基环丙基甲基、3-甲基环丁基甲基、3-甲基环戊基甲基、苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基，更优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-甲基环丙基、3-甲基环丁基、3-甲基环戊基、4-甲基环己基、4-甲基环庚基、5-甲基环辛基、2-甲基环丙基甲基、3-甲基环丁基甲基、3-甲基环戊基甲基、苯基，最优选环戊基、环己基、环庚基、苯基。
R19表示氟、氯、溴、碘，优选氟、氯、溴，更优选氟、氯，最优选氟。
作为G所示的具体例子，有氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等，优选氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基，更优选氢、氟、甲基、乙基、丙基、丁基，最优选氢或氟。
按本发明所得的上述一般式(Ⅰ)所示的化合物的具体例子如以下的表1～9所示，但本发明并不仅限于此。
根据本发明所得的上述一般式(Ⅰ)所示的化合物参考N．A．Nelson等提出的前列腺素和前列腺环素类似物的命名法进行命名。〔N．A．Nelson，J．Med．Chem．，17，911(1974)和R．A．Johnson，D．R．Morton，和N．A．Nelson，Prostaglandins，15，737(1978)〕。一系列化合物中最基本的化合物(不包括在本发明内)如下式所示，以下式所示的序号，命名为5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2。 此命名不是根据上述文献的合理命名，但为了避免麻烦，只是对于具有环戊烷[b]苯并呋喃骨架的本发明特有结构的PGI2衍生物的命名采用它。至于其它方面，以上述文献的各种规则为原则进行命名。即上述文献的命名法也是简略式命名法。按照IUPAC的正式命名法，是将环戊烷[b]苯并呋喃环作为取代基命名。 即上述基本化合物正式命名为4-{(1R，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(3S)-(E)-3-羟基-1-辛烯-1-基]-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丁酸，但本发明中按上述简略式命名法进行命名。
本发明化合物的命名及其化合物的结构式如下所示。 3，16-二甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲(ヘプタノル)-4，8-内-间亚苯基PGI2 14-溴-15-外(epi)-2，5，6，7-四去甲(テトラノル)-4，8-内-间亚苯基PGI2 3-去羧基-3-(1H-四唑-5-基)-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2在本发明所包括的化合物中， 〔式中R14、R17和R19的意义同上〕所示的化合物可以按步骤A所示方法进行制造。 〔式中R14、R17和R19的意义同上〕起始物质化合物(Ⅰ)可以按特公平6-62599中的制造方法一例制得。步骤A-1即所谓醇到醛的氧化步骤，可以因目的而使用各种氧化剂。化合物(Ⅰ)的氧化，通常优选使用铬酐和吡啶的络合物(Collin’s试剂)、二甲基亚砜-二环己基碳化二亚胺、二甲基亚硫酰-氯、N-溴化琥珀酰亚胺-氯等氧化剂。反应温度没有特殊限定，通常为-78～100℃；反应时间也没有特殊限定，根据反应温度等反应条件而适当选择，通常为约0．5～48小时。溶剂没有特殊限定，例如优选使用二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。此外，反应液中化合物(Ⅰ)的浓度没有特殊限定，通常为约0．01～3mol／L；此外，氧化剂的浓度也没有特殊限定，通常为约0．01～6mol／L。此外，化合物(Ⅰ)和氧化剂的混合比没有特殊的限定，通常为约1∶1～1∶20。
步骤A-2将醛(Ⅱ)和一般式 〔式中R14、R17和R19的意义相同〕所示的磷酸二甲酯进行缩合。此步骤通常采用将磷酸二甲酯溶解在四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类溶剂中和金属氢化物(氢化钠、氢化锂等)反应，制成相应的盐，再往其中加入醛(Ⅱ)的方法。此反应的反应温度在-30～100℃间选择，但通常为0℃～室温。磷酸二甲酯和金属氢化物的反应时间没有特殊限定，可根据反应温度等反应条件等适当选择，但通常为约0．1～6小时。磷酸二甲酯和金属氢化物的反应中磷酸二甲酯的浓度没有特殊的限定，通常为约0．01～3mol／L；此外，金属氢化物的浓度也没有特殊限定，通常为约0．01～6mol／L。此外，磷酸二甲酯和金属氢化物的混合比没有特殊的限定，通常为摩尔比约2∶1～1∶4。接着往反应液中加入的醛(Ⅱ)的浓度也没有特殊的限定，通常为约0．01～3mol／L。此外，反应时间也没有特殊的限定，可根据反应温度等反应条件作适当选择，通常为约0．5～48小时。
这里所用的磷酸二甲酯可按下述方法合成。 〔式中R14、R17和R19的意义同上〕步骤A-6为甲基磷酸二甲酯和酯的缩合反应，通常优选采用将甲基磷酸二甲酯在四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类溶剂中和烷基金属(丁基锂等)进行反应，得到相应的盐，再往其中加入酯的方法(参照E．J．Corey等，J．Am．Chem．Soc．，88，5654(1996))。在这里，甲基磷酸二甲酯和烷基金属的反应温度没有特殊的限定，通常为-100～25℃；反应时间也没有特殊的限定，可根据反应温度等反应条件适当选择，通常为约0．1～6小时。此外，反应液中甲基磷酸二甲酯的浓度没有特殊的限定，通常为约0．01～3mol／L，此外，反应液中的烷基金属浓度也没有特殊的限定，通常为约0．01～6mol／L。此外，二甲基磷酸二甲酯和金属的混合比没有特殊的限定，通常为摩尔比约2∶1～1∶5。在甲基磷酸二甲酯和烷基金属反应形成的盐和上述酯的反应中，反应温度没有特殊的限定，通常为-100～80℃，反应时间也没有特殊的限定，可根据反应温度等反应条件作适当选择，通常为约0．5～48小时。此外，反应液中所加入酯的浓度没有特殊的限定，通常为约0．01～3mol／L。
步骤A-7是将二甲基磷酸酯(Ⅶ)的活性亚甲基部分卤化。此步骤是将二甲基磷酸酯在四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类溶剂中和金属氢化物(氢化钠、氢化钾等)反应，制得相应的盐，然后往其中加入卤化剂进行卤化。关于卤化剂，氟化时使用氟气、perchloryl氟、CsSO4F、氟化氙、N-氟化吡啶鎓盐等；氯化时使用氯和N-氯化琥珀酰亚胺等；溴化时使用溴和N-溴化琥珀酰亚胺等，但并不仅限于此。二甲基磷酸酯和金属氢化物的反应温度没有特殊的限定，通常为-100～25℃，反应时间也没有特殊的限定，可根据反应温度等反应条件适当选择，通常为约0．1～6小时。此外，反应液中的二甲基磷酸酯的浓度没有特殊的限定，通常为约0．01～3mol／L，反应液中的金属氢化物的浓度也没有特殊的限定，通常为约0．01～6mol／L。此外，二甲基磷酸酯和金属氢化物的混合比没有特殊的限定，通常为摩尔比约2∶1～1∶5。二甲基磷酸酯和金属氢化物反应形成的盐和卤化剂反应的反应温度没有特殊的限定，通常为-100～100℃，反应时间也没有特殊的限定，可根据反应温度等反应条件作适当选择，通常为约0．5～48小时。此外，反应液中所加的卤化剂浓度没有特殊的限定，通常为约0．01～12mol／L。
步骤A-3是将α、β不饱和酮(Ⅲ)还原得到烯丙基醇(Ⅳ)的反应步骤。从还原的目的出发，可使用只选择性还原酮基而不还原酯基和α、β不饱和酮的双键的还原剂。为达到此目的，通常优选使用氢化金属、三烷氧基铝化合物或二烷基铝化合物。作为其优选例，例如有锌硼化物〔Zn(BH4)2〕，硼氢化钠和三氯化铈组合的试剂，二异丁基(2，6-二甲基苯氧基)铝、三异丙氧基铝等，但并不仅限于此。通常使用硼氢化钠-三氯化铈试剂，可得到优选的结果。作为溶剂，此时最优选使用甲醇。使用锌硼氢化物和有机铝类还原剂时，优选使用乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类溶剂。反应温度在-110～80℃间选择，通常优选-78℃～室温。反应时间没有特殊的限定，可根据反应温度等反应条件作适当选择，通常为约0．5～48小时。此外，反应液中α、β-不饱和酮(Ⅲ)的浓度没有特殊的限定，通常为0．01～3mol／L左右，还原剂的浓度也没有特殊的限定，通常为约0．01～6mol／L。此外，α、β-不饱和酮(Ⅲ)和还原剂的混合比没有特殊的限定，通常为摩尔比4∶1～1∶5左右。步骤A-3所得化合物通常为15-α和15-β体的混合物，可不分离直接用作步骤A-4的原料。
步骤A-4是使用甲醇对乙酰基进行酯交换的步骤。为达到此目的，将化合物(Ⅳ)溶于甲醇，接着加入适当的碱，在-30～100℃下放置或搅拌。作为碱，优选使用无水碳酸钠、无水碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾等。碱添加前化合物(Ⅳ)的甲醇溶液浓度没有特殊的限定，通常为0．01～3mol／L左右，此外，反应液中碱的浓度也没有特殊的限定，通常为0．01～6mol／L左右。加入碱后放置或搅拌的时间没有特殊的限定，可根据反应温度等反应条件作适当设定，通常为约0．5～48小时。步骤A-4所得化合物是15-α体和15-β体的混合物。15-α体和15-β体可以用柱层析(正相乙酸乙酯／环己烷混合溶剂作为展开剂，通常可得到优选结果)的技术分离。
步骤A-5即所谓酯的水解反应。此步骤通常在化合物(Ⅴ)的甲醇溶液中加入氢氧化钠、氢氧化钾等碱性水溶液，在0～100℃下放置或搅拌而完成。放置或搅拌的时间没有特殊的限定，可根据反应温度等反应条件作适当设定，通常为约0．5～48小时。反应溶液中化合物(Ⅴ)的浓度没有特殊的限定，通常为约0．01～3mol／L，此外，反应液中碱的浓度也没有特殊的限定，通常为约0．01～6mol／L。此外，化合物(Ⅴ)和碱的混合比没有特殊的限定，通常为摩尔比1∶1～1∶10左右。
在本发明所示的化合物中， 所示的化合物可以按步骤B所示的方法进行制造(式中TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基)。
式中(Ⅸ)的化合物按特公平6-62599中制造方法的一例制造。
步骤B-1为羧酸的甲酯化反应，可利用各种方法。作为优选例，使用酸催化剂-甲醇、重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷、二环己基碳化二亚胺-甲醇、2-卤代-N-甲基吡啶嗡盐-甲醇-烷基胺等甲酯化试剂，但并不仅限于此。还有，作为上述酸催化剂，没有特殊的限定，优选使用盐酸、硫酸、磷酸等。反应温度通常在-30～100℃间选择。反应时间可根据反应温度等反应条件作适当设定，通常为约0．5～48小时。溶剂没有特殊的限定，可使用甲醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷二氯甲烷、氯仿等。反应溶液中的羧酸(Ⅸ)的浓度没有特殊的限定，通常为0．01～3mol／L左右，此外，上述甲酯化剂(混合物时的合计浓度)的浓度没有特殊的限定，通常为0．01～12mol／L左右。
步骤B-2是将11位和15位的羟基进行叔丁基二甲基甲硅烷基化而保护的步骤。为达到此目的，将化合物(Ⅹ)溶于二甲基甲酰胺或二氯甲烷-二甲基甲酰胺混合溶剂中，接着加入适当的碱和甲硅烷基化剂，在0～100℃下搅拌。作为碱，通常使用咪唑、三乙基胺、乙基二异丙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶或2，6-二甲基吡啶；作为甲硅烷基化剂优选使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸化物等。本步骤的二甲基甲酰胺溶剂中，碱最优选使用咪唑，甲硅烷基化剂最优选叔丁基二甲基甲硅烷基氯。反应时间根据反应温度等反应条件作适当设定，通常为约0．5～48小时。反应溶液中化合物(Ⅹ)的浓度没有特殊限定，通常为约0．01～3mol／L，碱的浓度也没有特殊的限定，通常为约0．01～6mol／L，甲硅烷化剂的浓度没有特殊的限定，通常为约0．01～12mol／L。化合物(Ⅹ)、碱、甲硅烷基化剂的混合比(摩尔比)没有特殊的限定，通常为约1∶1∶1～1∶16∶8。
步骤B-3是甲酯的α位烷基化的步骤。此步骤是将甲基酯(Ⅺ)用3～10当量的二异丙基酰胺锂在低温下反应，接着加入碘甲烷进行反应。作为溶剂，最优选使用四氢呋喃，但并不仅限于此。烷基化的反应温度通常为-80～40℃。反应时间根据反应温度等反应条件作适当设定，通常为约0．5～72小时。碘甲烷添加前反应溶液中甲基酯(Ⅺ)的浓度没有特殊限定，通常为约0．01～3mol／L。此外，添加的碘甲烷量为对应甲酯(Ⅺ)的约1～30当量。
步骤B-4为酯的水解步骤。此步骤通常往化合物(Ⅻ)的甲醇溶液中加入氢氧化钠、氢氧化钾等碱性水溶液，在0～100℃下放置或搅拌。反应时间可根据反应温度等反应条件作适当设定，通常约为0．5～48小时。反应溶液中化合物(Ⅻ)的浓度没有特殊的限定，通常约为0．01～3mol／L，此外，反应溶液中碱的浓度没有特殊的限定，通常约为0．01～6mol／L。
步骤B-5为叔丁基二甲基甲硅烷基的脱保护步骤。反应在碱性～中性下进行时，优选使用和脱保护试剂四-N-丁基铵氟化物或氟化钾·1水合物-冠醚进行反应的方法。在酸性时，优选使用乙酸、稀硫酸、稀盐酸、氟化氢、对甲苯磺酸等。所用溶剂在碱性条件下通常为四氢呋喃、乙腈、环己烷等，在酸性条件下优选使用四氢呋喃、水、氯仿、乙腈等。本步骤中四-N-丁基铵氟化物-四氢呋喃或乙酸-水-四氢呋喃能得到最优选的结果。
反应温度没有特殊的限定，通常约为0～80℃。反应时间可根据反应温度等反应条件作适当设定，通常约为0．5～48小时。反应溶液中化合物(ⅩⅢ)的浓度没有特殊的限定，通常约为0．01～3mol／L，脱保护试剂的浓度没有特殊的限定，通常为约0．01～6mol／L。化合物(ⅩⅢ)和脱保护试剂的混合比没有特殊的限定，通常约为摩尔比1∶1～1∶10。 在本发明所示的化合物中， 所示的化合物可以按步骤C所示的方法进行制造。 步骤C-1是甲基酯的还原反应。(ⅩⅣ)的还原步骤通常优选使用氢化锂铝、锂二异丁基铝、钠-氨-醇等。溶剂通常优选优选四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类溶剂。反应温度在-80～100℃间选择，通常在0℃～室温下就合适。反应时间可根据反应温度等反应条件作适当设定，通常为0．5～48小时。反应溶液中化合物(ⅩⅣ)的浓度没有特殊的限定，通常为0．01～3mol／L，还原剂的浓度(混合物时的合计量)也没有特殊的限定，通常为0．01～6mol／L。化合物(ⅩⅣ)和还原剂的混合比没有特殊的限定，通常为1∶1～1∶10。
在本发明所示化合物中， 所示的化合物制备所用的 所示的化合物可以步骤D所示的方法制得。 步骤D-1为卤素-金属转化反应。化合物(ⅩⅥ)的转化反应中通常优选使用溴化甲基镁、溴化乙基镁、溴化环己基镁、正丁基锂等，特别优选溴化环己基镁。溶剂通常优选使用四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类溶剂。反应温度在-100～100℃间选择，通常约为0～60℃。反应时间根据反应温度等反应条件作适当设定，通常约为0．5～48小时。反应溶液中化合物(ⅩⅥ)的浓度没有特殊的限定，通常约为0．01～3mol／L，金属试剂的浓度也没有特殊的限定，通常约为0．01～6mol／L。化合物(ⅩⅥ)和金属试剂的混合比没有特殊的限定，通常约为摩尔比1∶1～1∶10。
步骤D-2是芳香基金属至芳香基硫化物的转化反应。化合物(ⅩⅦ)的转化步骤优选使用硫。溶剂通常优选使用四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类溶剂。反应温度在-100～100℃间选择，通常约为0～60℃。反应时间根据反应温度等反应条件作适当设定，通常约为0．5～24小时。反应溶液中化合物(ⅩⅦ)的浓度没有特殊的限定，通常约为0．01～3mol／L，硫的浓度也没有特殊的限定，通常约为0．01～6mol／L。化合物(ⅩⅦ)和硫的混合比没有特殊的限定，通常约为摩尔比1∶1～1∶10。
步骤D-3为硫化物的α-羰基烷基化反应。化合物(ⅩⅧ)的α-羰基烷基化步骤通常优选使用氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯等。溶剂通常优选使用四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类溶剂。反应温度在-100～100℃间选择，通常约为-50～50℃。反应时间根据反应温度等反应条件而适当设定，通常约为0．5～3小时。反应溶液中化合物(ⅩⅧ)的浓度没有特殊的限定，通常约为0．01～3mol／L，烷基化剂的浓度也没有特殊的限定，通常约为0．01～6mol／L。化合物(ⅩⅧ)和烷基化剂的混合比没有特殊的限定，通常约为1∶1～1∶10。
本发明的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物可以用于治疗各种疾病。例如，可以作为抗螺杆菌剂、血小板功能增强剂或子宫颈熟化剂。具体地说，作为抗螺杆菌时，可用于以幽门螺杆菌为代表的螺杆菌为病原菌的胃、十二指肠障碍、胃癌、淋巴瘤等的治疗；作为血小板功能增强剂时，可用于先天性或后天性血小板功能异常疾病的治疗。这里，作为先天性血小板功能异常疾病，例如有贮池病、环氧化酶缺陷症、TXA2合成酶缺陷症、TXA2受体异常疾病、钙离子载体不应症等，作为后天性血小板功能异常疾病，例如有慢性肾功能衰竭、肝病、血液病等并发的、体外循环或药物所致的血小板功能异常疾病。
含有本发明的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物作为有效成分的医药组合物进行制剂化时可以添加通常所用的基质、赋形剂、助溶剂、稳定剂。作为这样的制剂添加物的具体例子，例如有动物油、植物油、蜡、阿拉伯胶、白凡士林、Witepsol、可可豆脂、或淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、dextrin、甘露醇等糖类、碳酸钙、硫酸钙等无机酸盐、柠檬酸钠、乳酸钠、硬脂酸镁等有机酸盐、甲基纤维素、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等水溶性聚合物、乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇等醇、缩水山梨醇酐sorbitan脂肪酸酯、聚氧乙烯缩水山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等表面活性剂。
本发明中的抗螺杆菌剂用于预防及治疗时，可以口服或非口服给药。作为口服制剂，例如有片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉末剂等固体制剂或者糖浆剂、酏剂等液体制剂。此外，作为非口服制剂，例如有注射剂、直肠给药制剂、皮肤外用制剂、吸入剂等。
本发明中的血小板功能增强剂可以使用各种剂型，具体地说有软膏剂、乳剂、凝胶等半固体剂型。此外也可作为静脉注射剂使用。更进一步，作为口服制剂有片剂、粉末剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等。
本发明中的子宫颈熟化剂可以使用各种剂型，具体地说有液剂、粉末剂等阴道内分散剂，液体制剂、软膏剂、乳剂、凝胶等半固体剂型，阴道片、阴道内胶囊剂、pessary、阴道栓剂等固体剂型。此外，也可以作为皮下、静脉、局部等的注射剂使用。更进一步，作为口服制剂，例如有片剂、粉末剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等。
本发明的医药组合物，具体地说，抗螺杆菌剂、血小板功能增强剂或子宫颈熟化剂的给药量因患者的病情、年龄、体重或给药剂型等而异，但通常成人每人每天0．1微克～1000毫克，分一次或多次给药。
此外，本发明的医药组合物，具体地说，抗螺杆菌剂、血小板功能增强剂或子宫颈熟化剂也可以用于人以外的动物。实施例下面就实施例对本发明进行详细的说明。
本参考例和实施例使用以下缩写符号。(1)DME二甲氧基乙烷(2)THF四氢呋喃(3)TLC薄层层析(4)DMF二甲基甲酰胺(5)TBSCl叔丁基二甲基氯硅烷(6)DCC二环己基碳化二亚胺(7)DMSO二甲基亚砜(8)TBAF氟化四正丁基铵参考例11-氟-3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯(1) 在氩气气流、冰冷却下往625毫克(2．18mmol)3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯的2．2毫升无水THF溶液中加入83毫克氢化钠的69％矿物油分散物(2．39mmol)，在室温下搅拌10分钟。用冰冷却，往此溶液中加入520毫克(2．29mmol)N-氟-2，4，6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸化物，在冰冷却下搅拌1．5小时，在室温下搅拌21．5小时。将反应混合物用冰冷却，加入10毫升1N盐酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，依次用10毫升饱和碳酸氢钠水溶液、10毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得739毫克油状物用柱层析(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯=60∶40～20∶80)进行精制，得到淡黄色油状物的标题化合物125毫克(收率19％)。其结构用以下数据确认。IR(neat，液膜法)3482，1740，1592，1491，1462，1381，1273，1226，1169，1045，954，851，794，754，701cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=8．2Hz)，7．12(1H，t，J=7．4Hz)，7．05(2H，d，J=7．7Hz)，6．17(1H，dd，J=47．8，13．8Hz)，3．88(3H，d，J=7．4Hz)，3．85(3H，d，J=7．4Hz)，1．54(3H，s)，1．49(3H，s)．MASS(El法、m／e)304(M+)．参考例2 2-氯-3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯(2) 在氩气气流、冰冷却下往227毫克(0．793mol)3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯的2．2毫升无水DMF溶液中加入30．3毫克氢化钠的69％矿物油分散物(0．871mol)，在室温下搅拌10分钟。用冰冷却，往此溶液中加入111毫克(0．831mmol)N-氯-琥珀酰亚胺，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷却，加入0．15毫升乙酸后，加入5毫升水，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升水洗净，干燥后，浓缩。所得317毫克油状物用柱层析(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯=50∶50)进行精制，得到无色油状物的标题化合物227毫克(收率89％)。其结构用以下数据确认。IR(neat，液膜法)1735，1594，1491，1459，1381，1268，1226，1167，1026，957，843，787，755cm-11H-NMR(300MHz、CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．2Hz)，7．11(1H，t，J=7．2Hz)，7．00(2H，t，J=7．2Hz)，5．64(1H，d，J=14．0Hz)，3．92(3H，d，J=6．3Hz)，3．88(3H，d，J=6．3Hz)，1．52(3H，s)，1．50(3H，s)．MASS(El法、m／e)322(M++2)，320(M+)．参考例316-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(3) 将16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(3．9克，8．5mmol)溶于甲醇(40毫升)，加入1．7M盐酸／甲醇溶液(10毫升)，在室温下搅拌过夜。以TLC确认原料消失，加入碳酸氢钠固体(10克)中和，滤去过剩的无机固体。浓缩后，将残渣溶于乙酸乙酯(200毫升)，用饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)、brine(150毫升)洗净，用无水硫酸钠干燥。浓缩，重结晶精制(乙酸乙酯／正己烷=15毫升／35毫升)，得到白色结晶的标题化合物3．38克(收率88％)。此化合物结构由以下数据确认。IR(液膜法)3534，3422，2980，1719，1595，1491，1437，1234，1131，1060，1011，982，963，888，870，822，787，745，698cm-1熔点103．8～104．9℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7． 8Hz)，7．13(1H，t，J=7．8Hz)，7．01-6．95(4H，m)，6．76(1H，t，J=7．3Hz)，5．84(1H，dd，J=15．6，8．3Hz)，5．72(1H，dd，J=15．6，6．4Hz)，5．18-5．12(1H，m)，4．21(1H，d，J=6．4Hz)，3．99(1H，dd，J=14．2，7．8Hz)，3．66(3H，s)，3．50(1H，t，J=8．3Hz)，3．00(1H，bs)，2．92-2．87(2H， m)，2．69-2．62(3H，m)，2．53(1H，q，J=7．8Hz)，2．22(1H，bs)，2．06-1．98(1H，m)，1．27(3H，s)，1．25(3H，s)MASS(El法、m／e)452(M+)，265(M+-OPh)元素分析 C H测定值 71．45 7．18以C24H36O5(M+)的计算值 71．66 7．13参考例416-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(4) 在氩气气流下往1．55克(3．42mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(3)和2．33克(34．2mmol)咪唑的40毫升无水DMF溶液中加入2．58克(0．190mmol)TBSCI的20毫升无水DMF溶液，在60℃下搅拌一夜。将反应混合物减压浓缩后，往残渣中加入100毫升乙酸乙酯，依次用水(4×20毫升)和饱和食盐水(20毫升)洗净。干燥后，减压浓缩所得2．89克油状物用柱层析(富士silicia化学社制造的硅胶FL60D109克；环己烷∶乙酸乙酯=90∶10)进行分离，得到无色油状物的标题化合物2．31克(收率99％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)1742，1595，1491，1458，1363，1255，1125，1006，978，837，775cm-1。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．21(2H，m)，7．08-7．02(2H，m)，7．00-6．90(3H，m)，6．72(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．82(1H，dd，J=15．8，4．9Hz)，5．71(1H，dd，J=15．8，7．1Hz)，5．14(1H，ddd，J=9．0，7．1，4．9Hz)，4．21(1H，d，J=4．9Hz)，3．98(1H，ddd，J=7．4，7．4，7．1Hz)，3．67(3H，s)，3．48(1H，dd，J=8．2，7．7Hz)，2．91-2．82(2H，m)，2．68-2．59(3H，m)，2．47(1H，ddd，J=13．5，7．4，6．0Hz)，1．97(1H，ddd，J=13．5，7．4，4．9Hz)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．94(9H，s)，0．75(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．00(3H，s)，-0．06(3H，s)．MASS(FAB(pos．)法、m／e)623[(M-57)+]．参考例516-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(5) 往64．7毫克(0．0950mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(4)的1．0毫升THF-1．0毫升甲醇溶液中加入1．0毫升2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3．5小时。往反应混合物中加入2．2毫升1N盐酸后，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。将有机层合并，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得65．7毫克油状物用柱层析(富士silicia化学社制造的硅胶FL-60D；环己烷∶乙酸乙酯=82∶18)进行精制，得到无色油状物的标题化合物62．8毫克(收率99％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3400，1713，1636，1597，1491，1458，1253，1228，1127，1007，909，837，775，737cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．21(2H，m)，7．09-6．92(5H，m)，6．73(1H，dd，J=7．5，7．5Hz)，5．82(1H，dd，J=15．6，5．3Hz)，5．71(1H，dd，J=15．6，7．9Hz)，5．14(1H，ddd，J=9．0，7．2，4．4Hz)，4．21(1H，d，J=5．3Hz)，3．98(1H，ddd，J=6．3，6．3，6．3Hz)，3．49(1H，dd，J=8．1，8．1Hz)，2．92-2．82(2H，m)，2．72-2．60(3H，m)，2．47(1H，ddd，J=13．6，7．4，5．8Hz)，1．98(1H，ddd，J=13．6，8．2，5．5Hz)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．94(9H，s)，0．75(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．00(3H，s)，-0．06(3H，s)．MASS(El法、m／e)m／z 689[(M+Na)+]．参考例616-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11、15-二(四氢吡喃基醚)(6) 将100毫克(0．22mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯溶于THF(3毫升)，加入0．1毫升(1．1mmol、5当量)用分子筛sieve(4A)干燥的二氢吡喃、2毫克(0．01mmol、0．05当量)对甲苯磺酸水合物，在室温下搅拌3小时。以TLC确认原料消失，加入碳酸氢钠固体中和后，滤去无机固体，浓缩滤液。将残渣溶于乙酸乙酯(30毫升)，用饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升×2)、水(30毫升)、brine(30毫升)洗净后，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=3∶1～1∶1)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物112．3毫克(收率82％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3480，2946，1740，1595，1491，1456，1352，1265，1228，1201，1133，1075，1023，977，907，868，739，700cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26(2H，t，J=7．4Hz)，7．11-6．91(5H，m)，6．76-6．67(1H，m)，5．91-5．59(2H， m)，5．19-5．05(1H，m)，4．98-4．55(2H，m)，4．24-4．16(1H，m)，4．11-3．68(3H，m)，3．67(3H，s)，3．56-3．38(3H，m)，2．87(2H，t，J=7．7Hz)，2．80-2．55(4H，m)，2．14-2．00(1H，m)，2．00-1．20(18H，m)MASS(El法、m／e)620(M+)参考例72-去羧基-2-羟基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(四氢吡喃基醚)(7) 将112．8毫克(0．18mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11，15-二(四氢吡喃基醚)(6)溶于干燥THF(2毫升)。此作为溶液(A)。将7．6毫克(2．0mmol、1．1当量)氢化锂铝置于其它反应容器中，加入干燥THF(1毫升)，用冰冷却。往其中加入(A)，在室温下搅拌5小时。用TLC确认原料消失，加入饱和酒石酸钾钠终止反应，抽滤后，滤液用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有机层，用brine(40毫升×2)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩，残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=7∶3～1∶1)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物84．7毫克(收率79％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3460，2946，1595，1491，1454，1354，1228，1201，1133，1075，1023，977，907，868，737，700cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26(2H，t，J=7．4Hz)，7．11-6．91(5H，m)，6．80-6．70(1H，m)，5．93-5．60(2H，m)，5．20-5．06(1H，m)，4．95-4．60(2H，m)，4．25-4．16(1H，m)，4．10-3．66(3H，m)，3．65-3．40(5H，m)，2．82-2．56(4H，m)，2．18-2．00(1H，m)，1．98-1．20(20H，m)MASS(El法、m／e)592(M+)参考例82-去羧基-2-羟基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11、15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(8) 在氩气气流、冰冷却下往117毫克(0．172mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(4)的3．5毫升无水THF溶液中加入7．2毫克(0．190mmol)氢化锂铝，在室温下搅拌1．5小时。往冰冷却的反应混合物中加入8毫升饱和Rochelle盐水溶液，搅拌一会儿后，用涂有硅藻土的玻璃滤器过滤。残渣用乙酸乙酯洗净后，所得滤液用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得117毫克油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=85∶15)分离，得到无色油状物的标题化合物103毫克。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3400，1595，1491，1456，1381，1363，1255，1230，1193，1125，1029，977，868，837，772cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．21(2H，m)，7．08-7．02(2H，m)，7．00-6．90(3H，m)，6．75(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．7，5．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．8，7．5Hz)，5．15(1H，ddd，J=8．6，7．3，4．9Hz)，4．22(1H，d，J=5．2Hz)，3．99(1H，ddd，J=7．5，6．6，6．2Hz)，3．64-3．56(2H，m)，3．51(1H，dd，J=8．6，7．7Hz)，2．70-2．61(3H，m)，2．48(1H，ddd，J=13．3，7．5，4．9Hz)，2．07(1H，dd，J=5．5，5．5Hz)，1．97(1H，ddd，J=13．5，7．5，4．9Hz)，1．89-1．73(2H，m)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．94(9H，s)，0．75(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．00(3H，s)，-0．06(3H，s)．MASS(El法、m／e)652(M+)．参考例92-去羧基-2-甲基磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(9) 在氩气气流下往60．4毫克(0．0925mmol)2-去羧基-2-羟基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(8)的1．5毫升无水二氯甲烷溶液中加入0．13毫升(0．933mmol)无水三乙基胺，用冰冷却。往此溶液中加入0．035毫升(0．452mmol)甲磺酰氯，在室温下搅拌过夜。往冰冷却的反应混合物中加入1毫升甲醇后，浓缩。往残渣中加入10毫升0．1N盐酸，用乙酸乙酯(3×15毫升)提取。合并有机层，依次用8毫升饱和碳酸氢钠水溶液、8毫升水、8毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得76．8毫克油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=85∶15)进行精制，得到无色油状物的标题化合物64．0毫克(收率95％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)1595，1491，1458，1361，1255，1228，1178，1125，1009，975，926，837，777cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．21(2H，m)，7．08-7．02(2H，m)，6．97(2H，dd，J=8．7，1．1Hz)，6．91(1H，brd，J=6．6Hz)，6．74(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．7，4．8Hz)，5．71(1H，dd，J=15．7，7．0Hz)，5．13(1H，ddd，J=8．9，7．4，4．5Hz)，4．24(2H，t，J=6．4Hz)，4．22(1H，d，J=4．8Hz)，3．99(1H，ddd，J=7．1，6．4，6．0Hz)，3．50(1H，dd，J=8．9，7．1Hz)，3．00(3H，s)，2．72-2．58(3H，m)，2．48(1H，ddd，J=13．5，7．4，6．0Hz)，2．12-1．96(2H，m)，1．96(1H，ddd，J=13．5，6．4，4．6Hz)，1．27(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．75(9H，s)，0．11(3H，s)，0．10(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．06(3H，s)．MASS(El法、m／e)730(M+)．参考例103-去羧基-3-氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(10) 将1．83克(2．7mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(5)溶于干燥二氯甲烷(30毫升)，加入0．36毫升(4．1mmol、1．5当量)草酰氯，在室温下搅拌。用Pasteur Pipet往其中加入10滴用分子筛(4A)干燥的DMF，在室温下搅拌10分钟。取少量此反应液注入少量甲醇中，用TLC确认甲酯的精制，从而判断酰氯的生成。此反应溶液作为A。
将氨水(150毫升)、氯仿(150毫升)装入分液漏斗，用氯仿提取。在冰冷却下用滴液漏斗花15分钟往此氨饱和的氯仿溶液中滴入反应溶液A。然后在冰冷却下搅拌30分钟，以TLC确认原料的消失，浓缩，用乙酸乙酯(100毫升×2)提取。合并有机层，用0．1N盐酸(150毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)、brine(150毫升)洗净后，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(富士silicia公司制造的硅胶FL60D；环己烷∶乙酸乙酯=6∶4～1∶4)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物1．17克(收率64％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3196，2934，2860，1669，1597，1491，1458，1381，1363，1255，1120，1007，977，839，777，743cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3，d)δ7．25(2H，t，J=7．1Hz)，7．09-6．92(5H，m)，6．74(1H，7．4Hz)，5．82(1H，dd，J=15．6，5．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．6，7．4Hz)，5．56(2H，bs)，5．41(1H，ddd，J=8．8，7．4，4．7Hz)，4．22(1H，d，J=5．2Hz)，4．04-3．95(1H，m)，3．53-3．45(1H，m)，2．92-2．83(2H，m)，2．64(1H，dd，J=14．0，6．9Hz)，2．54(2H，t，J=7．4Hz)，2．51-2．42(1H，m)，1．97(1H，ddd，J=13．7，7．4，4．7Hz)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．96(9H，s)，0．76(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．06(3H，s)MASS(El法、m／e)665(M+)，650(M+-CH3)参考例112-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(11) 将1．16克(1．74mmol)3-去羧基-3-氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(10)溶于干燥THF(30毫升)中，在冰冷却下缓慢加入0．4克(10．5mmol、6当量)氢化锂铝，搅拌。花约2小时时间升至室温，其后在室温下搅拌19小时。以TLC确认原料消失后，加入饱和酒石酸钾钠终止反应，抽滤后，滤液用乙酸乙酯(100毫升×2)提取。合并有机层，以brine(100毫升×2)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(DM1020、100克；乙酸乙酯∶氯仿=1∶1)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物531毫克(收率47％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3350，2932，2860，1595，1491，1456，1381，1363，1255，1228，1191，1125，837，777，696，669cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．25(2H，t，J=7．7Hz)，7．09-7．01(2H，m)，6．97(2H，d，J=7．4Hz)，6．92(1H，d，J=7．7Hz)，6．73(1H，t，J=7．4Hz)，5．82(1H，dd，J=15．6，4．9Hz)，5．72(1H，dd，J=15．6，7．4Hz)，5．17-5．08(1H，m)，4．22(1H，d，J=4．9Hz)，4．02-3．93(1H，m)，3．52-3．44(1H，m)，2．73(2H，t，J=6．9Hz)，2．68-2．42(4H，m)，4．83-1．70(2H，m)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．76(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．05(3H，s)MASS(El法、m／e)651(M+)参考例122-{(1S，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}乙基磷酸二甲酯(12) 在氩气环境下将3．76毫升(34．68mmol)甲基磷酸二甲酯的干燥THF(80毫升)溶液冷却至-78℃，缓慢滴入21．4毫升(1．62M，34．68mmol)叔丁基锂。在相同温度下搅拌45分钟，滴入5．00克(11．56mmol)1-{(1S，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氢-2-四氢吡喃氧基-1-四氢吡喃氧基甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}甲酸甲酯的THF(40毫升)溶液，搅拌30分钟。用饱和氯化氨水溶液终止反应，用乙酸乙酯(200毫升×3)提取。有机层用饱和食盐水(50毫升×2)洗净，干燥，浓缩后减压干燥。所得粗生成物溶于60毫升乙醇，冷却至0℃，加入437．3毫克(11．56mmol)硼氢化钠，在相同温度下搅拌3小时。将此反应液浓缩至20毫升，冷却至0℃，往其中一点一点加入饱和氨水，直至有少量气泡产生，然后用乙酸乙酯(100毫升×3)提取。合并有机层，用饱和食盐水(50毫升)洗净，干燥，浓缩后减压干燥。将此还原体溶于126毫升乙醇，加入34毫升3N盐酸、钯碳(5％)催化剂，将反应体系用氢取代，在室温下搅拌过夜。将反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩至60毫升后，一点一点地加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合液用氯仿(150毫升×3)提取，合并有机层，用饱和食盐水(100毫升)洗净。合并的水相用氯仿(100毫升×2)提取，合并此有机层和先前的有机层，干燥，浓缩。所得油状物用柱层析(硅胶；氯仿∶甲醇=97∶3)精制，精制物用150毫升己烷／乙酸乙酯=1／2混合溶剂重结晶，得到白色针状结晶的标题化合物2．14克(第一次结晶2．09克，第二次结晶53．1毫克)(收率54％)。此化合物的结构由以下数据确认。熔点106～107℃IR(KBr法)3418，2946，2872 1597，1481，1460cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．04(d，J=7．4Hz，1H)，6．95(d，J=7．4Hz，1H)，6．77(t，J=7．4Hz，1H)，5．16-5．09(m，1H)，4．09(dd，J=7．1Hz，14．0Hz，1H)，3．95-3．90(m，1H)，3．79-3．64(m，7H)，3．41(t，J=8．0Hz，1H)，2．95-2．77(brm，3H)，2．62-2．53(brm，2H)，2．18-1．84(brm，4H)元素分析 CH P测定值 56．04 6．75 9．19以C16H23O6P(M+)的计算值56．14 6．77 9．05参考例132-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氢-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}乙基磷酸二甲酯(13) 在氩气环境下将1000毫克(2．921mmol)1-{(1S，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}乙基磷酸二甲酯(12)和3．26毫升(23．368mmol)三乙基胺的干燥DMF(20毫升)溶液冷却至0℃，加入三苯基甲基氯的DMF(5毫升×2)溶液，在室温下搅拌2小时后，在60℃下搅拌过夜。将反应液再次冷却至0℃，加入1．63毫升(11．684mmol)三乙基胺、713．7毫克(5．842mmol)N，N-二甲基氨基吡啶、0．551毫升(5．842mmol)无水乙酸，升温至60℃，搅拌1小时。在室温下冷却后，加入40毫升冰冷却的离子交换水，用乙酸乙酯(100毫升×3)提取。合并有机层，用水(50毫升×2)洗净，进一步用饱和食盐水(50毫升)洗净后，干燥。浓缩，真空干燥所得黄色油状物溶于30毫升甲醇，加入6．32毫升(8．764mmol)氯化氢-甲醇溶液，在室温下搅拌2小时。一点一点加入碳酸氢钠中和后，用硅藻土过滤悬浊液，浓缩滤液。再次用硅藻土过滤除去析出固体，滤液浓缩，残渣用柱层析(富士Silicia公司制造的硅胶FL-60D；氯仿∶甲醇=95∶5)回收作为原料的2-{(1S，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}乙基磷酸二甲酯(12)(270．6毫克，27％)。标题化合物的粗制物再次用柱层析(山善社制造的DIOL柱；乙酸乙酯)进行精制，得到淡黄色油状物的标题化合物667．9毫克(1．738mmol)(收率60％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3352，2958，1734，1460，1249，1058，1033cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．05(d，J=7．4Hz，1H)，6．93(d=7．4Hz，1H)，6．75(t，J=7．42，1H)，5．23-5．17(m，1H)，5．05(dd，J=5．8，11．3Hz，1H)，3．75-3．64(m，9H)，2．81(q，J=9．1，16．75Hz，2H)，2．59-2．49(m，2H)，2．29-2．00(m，4H)，1．78(d，J=1．1Hz，3H)MASS(El法、m／e)m／z384(M+)参考例142-去羧基-2-氧代-2-(2，4-戊二酮-3-基)-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(14) 在氩气环境下往62．3毫克(93．4μmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI211，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(5)的干燥二氯甲烷(4毫升)溶液中加入16．3微升草酰氯、干燥DMF(1滴)，在室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩，减压干燥，得到酰氯的粗生成物。
在氩气环境下、将17．5毫克(504．4μmol)氢化钠(69wt％)的干燥甲苯(4毫升)悬浊液冷却至0℃，加入49．9微升(485．7μmol)乙酰基丙酮，在相同温度下搅拌30分钟。往此反应液中缓慢滴入事先调制的酰氯的干燥甲苯(1毫升×2)溶液，在室温下搅拌2．5小时。用饱和氯化铵水溶液(30毫升)终止反应，用乙酸乙酯(50毫升×3)提取。合并有机层，用水(20毫升)和饱和食盐水(20毫升)洗净，干燥，浓缩后用柱层析(富士silicia公司制造的硅胶FL-60D；环己烷∶乙酸乙酯=97∶3)进行精制，得到无色油状物的标题化合物43．3毫克(57．8μmol)(收率62％)。IR(液膜法)2958，2932，2860，1686，1595，1458，1253，1125，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．28-7．22(m，2H)，7．08-6．91(m，5H)，6．72(t，J=7．4Hz，1H)，5．82(dd，J=5．2，15．7Hz，1H)，5．71(dd，J=7．1，15．1Hz，1H)，5．16-5．09(m，1H)，4．22(d，J=4．9Hz，1H)，4．02-3．94(m，1H)，3．48(t，J=7．1Hz，1H)，3．03-2．43(m，6H)，2．36(s，1．5H)，2．18(s，1．5H)，2．12(s，3H)，1．99-1．90(m，1H)，1．26(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．75(s，9H)，0．11(s，3H)，0．09(s，3H)，0．01(s，3H)，-0．06(d，J=1．9Hz，3H)MASS(El法、m／e)m／z748(M+)实施例114-氟-16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(15) 在氩气气流、冰冷却下、往59．6毫克(0．178mmol)3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氢-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丙酸甲酯和55．2毫克(0．268mmol)DCC的1．0毫升无水THF溶液中加入0．25毫升(3．52mmol)无水DMSO、0．016毫升(0．198mmol)无水吡啶、0．007毫升(0．091mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌1小时(A液)。
接着，在氩气气流、冰冷却下往650毫克(2．03mmol)1-氟-3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯(1)的1．0毫升无水DME溶液中加入12．4毫克(0．357mmol)氢化钠的69％矿物油分散物，在室温下搅拌19分钟。往冰冷却的此溶液中用注射器加入先前调制的A液。也加入A液残渣用无水DME(2×1毫升)的清洗液，在室温下搅拌1小时。往冰冷却的反应混合物中加入0．1毫升乙酸后，加入5ml水，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得201毫克油状物用柱层析〔(1)硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=90∶10～30∶70，(2)硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=85∶15〕进行精制，得到无色油状物的标题化合物45．5毫克(收率50％)。其结构由以下数据确认。IR(液膜法)1741，1692，1652，1597，1492，1456，1370，1300，1238，1196，1159，1068，1009，990，958，869，754，695cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．28-7．20(2H，m)，6．98(H，t，J=7．4Hz)，6．93(1H，d，J=7．4Hz)，6．77(2H，d，J=7．7Hz)，6．66(1H，t，J=7．7Hz)，6．49(1H，dd，J=34．3，9．9Hz)，5．09(1H，ddd，J=8．8，7．3，4．3Hz)，4．92(1H，ddd，J=12．9，7．1，6．9Hz)，3．66(3H，s)，3．38(1H，dd，J=8．8，6．6Hz)，3．20(1H，ddd，J=9．9，6．9，6．6Hz)，2．85(2H，t，J=7．8Hz)，2．59(2H，t，J=7．8Hz)，2．52(1H，ddd，J=17．2，12．9，7．3Hz)，2．10(1H，ddd，J=14．3，7．1，4．3Hz)，1．75(3H，s)，1．66(3H，s)，1．64(3H，s)．MASS(El法、m／e)510(M+)．此外，起始物质3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氢-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丙酸甲酯可按特公平5-71592中制造方法的一例制得。实施例214-氟-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(16)及其15-(外位体)epimer(17) 往13．9毫克(0．0272mmol)14-氟-16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(15)的1．0毫升甲醇-0．5毫升THF溶液中加入21．7毫克(0．0582mmol)三氯化铯·7水合物，用冰冷却。往此溶液中加入1．1毫克(0．0291mmol)硼氢化钠，在冰冷却下搅拌1小时。往反应混合物中加入1毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用涂有硅藻土的玻璃滤器过滤。残渣用40毫升乙酸乙酯洗净后，浓缩滤液，所得水层用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，依次用5毫升水、5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。得到14．9毫克的无色油状物。
接着，将此油状物和苯(2×1毫升)共沸后，在氩气气流下溶于1．0毫升无水甲醇。往此溶液中加入0．005毫升(0．0255mmol)5．10mol／L的甲醇钠，在室温下搅拌4小时。往反应混合物中加入0．01乙酸，浓缩后，往残渣中加入5毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得14．2毫克油状物用柱层析(硅胶∶环己烷∶乙酸乙酯=50∶50)进行精制，低极性部分得到无色油状物的14-氟-16-甲基-16-苯氧基-15-外(epi)-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(17)6．0毫克(收率47％)，接着从高极性部分得到无色油状物的14-氟-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGl2甲酯(16)6．3毫克(收率49％)。其结构由以下数据确认。14-氟-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3430，1736，1594，1490，1455，1370，1225，1196，1140，1073，1037，956，868，758，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．06-6．95(4H，m)，6．77(1H，t，J=7．4Hz)，5．19(1H，ddd，J=8．5，7．0，4．4Hz)，5．02(1H，dd，J=36．5，9．6Hz)，4．24(1H，dd，J=14．5，4．0Hz)，4．00(1H，brdd，J=13．2，7．4Hz)，3．65(3H，s)，3．54(1H，dd，J=8．5，6．9Hz)，3．22(1H，brd，J=4．1Hz)，3．05(1H，ddd，J=9．6，6．9，6．9Hz)，2．94-2．85(2H，m)，2．69-2．52(3H，m)，2．10(1H，ddd，J=14．0，7，4，4．4Hz)，1．95(1H，brs)，1．33(3H，s)，1．32(3H，s)．MASS(El法、m／e)470(M+)．14-氟-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3454，1736，1595，1490，1455，1370，1259，1224，1195，1137，1072，1032，957，886，785，744，700cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．05-6．95(4H，m)，6．77(1H，t，J=7．4Hz)，5．18(1H，ddd，J=8．6，7．1，4．9Hz)，5．03(1H，dd，J=36．5，9．6Hz)，4．24(1H，dd，J=13．7，3．8Hz)，4．00(1H，brdd，J=14．2，7．0Hz)，3．65(3H，s)，3．51(1H，dd，J=8．6，7．2Hz)，3．22(1H，d，J=3．8Hz)，3．04(1H，ddd，J=9．6，7．2，7．0Hz)，2．93-2．85(2H，m)，2．68-2．53(3H，m)，2．09(1H，ddd，J=13．7，7．7，4．9Hz)，1．94(1H，brs)，1．34(3H，s)，1．31(3H，s)．MASS(El法、m／e)m／z470(M+)．实施例314-氟-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(18) 往12．7毫克(0．0270mmol)14-氟-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(16)的1．0毫升甲醇溶液中加入1．0毫升2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1．5小时。反应混合物用冰冷却后，加入2．2毫升1N盐酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得13．8毫克油状物用柱层析(DIOL；环己烷∶乙酸乙酯=40∶60)进行精制，得到无色油状物的标题化合物12．5毫克。其结构由以下数据确认。IR(液膜法)3426，1710，1594，1490，1455，1224，1193，1138，1072，1039，955，884，785，745，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．06-6．95(4H，m)，6．77(1H，t，J=7．4Hz)，5．18(1H，ddd，J=8．2，7．2，4．5Hz)，5．00(1H，dd，J=36．5，9．6Hz)，4．23(1H，d，J=15．1Hz)，3．99(1H，ddd，J=7．3，6．5，6．3Hz)，3．52(1H，dd，J=8．2，6．9Hz)，3．03(1H，ddd，J=9．6，6．9，6．5Hz)，2．96-2．80(2H，m)，2．72-2．63(2H，m)，2．54(1H，ddd，J=14．0，7．2，6．5Hz)，2．08(1H，ddd，J=14．0，7．3，4．5Hz)，1．32(3H，s)，1．31(3H，s)．MASS(El法、m／e)456(M+)高分辨率质谱(HREIMS)测定值 456．1930(-1．8mmu)以C26H29FO6(M+)的计算值456．1948实施例414-氟-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(19) 往9．6毫克(0．0204mmol)14-氟-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(17)的1．0毫升甲醇溶液中加入1．0毫升2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1．5小时。反应混合物用冰冷却后，加入2．1毫升1N盐酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得油状物用柱层析(山善社制造的DIOL；环己烷∶乙酸乙酯=40∶60)进行精制，得到无色油状物的标题化合物9．6毫克(定量)。其结构由以下数据确认。IR(液膜法)3442，1710，1594，1490，1454，1387，1256，1223，1193，1135，1071，1033，954，884，785，744，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．06-6．96(4H，m)，6．77(1H，t，J=7．4Hz)，5．18(1H，ddd，J=8．5，7．0，4．5Hz)，5．03(1H，dd，J=36．8，9．6Hz)，4．23(1H，d，J=14．0Hz)，4．00(1H，ddd，J=7．2，7．2，6．9Hz)，3．51(1H，dd，J=8．5，7．2Hz)，3．03(1H，ddd，J=9．6，7．2，7．2Hz)，2．96-2．81(2H，m)，2．74-2．63(2H，m)，2．56(1H，ddd，J=13．7，7．0，6．9Hz)，2．08(1H，m)，1．33(3H，s)，1．32(3H，s)。MASS(El法、m／e)456(M+)．高分辨率质谱(HREIMS)测定值 456．1959(+1．1mmu)以C26H29FO6(M+)的计算值456．1948实施例514-氯-16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(20) 在冰冷却下往330毫克(0．987mmol)3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氢-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丙酸甲酯和305毫克(1．48mmol)DCC的5．0毫升无水THF溶液中加入1．40毫升(19．7mmol)DMSO、0．090毫升(1．11mmol)无水吡啶、0．040毫升(0．52mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌1小时(A液)。
接着，在氩气气流、冰冷却下，往650毫克(2．03mmol)1-氯-3-甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯(2)的5．0毫升无水DME溶液中加入67毫克(1．93mmol)氢化钠的69％矿物油分散物，在室温下搅拌15分钟。往冰冷却的此溶液中用注射器加入先前调制的A液。也加入A液残渣用无水DME(2×2毫升)的洗净液，在冰冷却下搅拌1．5小时，接着在室温下搅拌1．5小时。往冰冷却的反应混合物中加入0．3毫升乙酸后，加入10毫升水，用乙酸乙酯(3×20毫升)提取。合并有机层，用10毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得1．08油状物用柱层析〔(1)硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=80∶20～50∶50，(2)硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=90∶10〕进行精制，得到无色油状物的标题化合物54．4毫克(收率10％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)1743，1690，1618，1597，1492，1456，1369，1299，1237，1194，1160，1069，1030，1008，964，891，863，810，752，695cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．51(1H，d，J=9．0Hz)，7．28-7．20(2H，m)，6．99-6．90(2H，m)，6．68(1H，d，J=8．4Hz)，6．66(1H，t，J=7．4Hz)，6．52(1H，d，J=7．1Hz)，5．03-4．94(2H，m)，3．66(3H，s)，3．41-3．26(2H，m)，2．84(2H，t，J=7．8Hz)，2．65-2．52(2H，m)，2．41(1H，ddd，J=14．5，6．7，6．0Hz)，2．19(1H，ddd，J=14．5，6．0，3．6Hz)，1．72(3H，s)，1．71(3H，s)，1．70(3H，s)。MASS(El法、m／e)528(M++2)，526(M+)．实施例614-氯-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(21)及其15-外位体(22) 往65．4毫克(0．124mmol)14-氯-16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(20)的1．0毫升甲醇-2．0毫升THF溶液中加入92．6毫克(0．248mmol)三氯化铯·7水合物，用冰冷却。往此溶液中加入4．7毫克(0．124mmol)硼氢化钠，在冰冷却下搅拌2小时。往反应混合物中加入5毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用涂有硅藻土的玻璃滤器过滤。残渣用40毫升乙酸乙酯洗净后，浓缩滤液，所得水层用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，依次用5毫升水、5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩，得到65．2毫克的淡黄色油状物。
接着，将此油状物和苯(2×1毫升)共沸后，在氩气气流下，溶于2．4毫升无水甲醇。往此溶液中加入0．024毫升(0．122mmol)5．10mol／L的甲醇钠，在室温下搅拌3小时。往反应混合物中加入0．03毫升乙酸，浓缩后，往残渣中加入5毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得69毫克油状物用制备性薄层层析(硅胶板；环己烷∶乙酸乙酯=1∶1)和柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=70∶30)进行精制，从低极性部分得到无色油状物的14-氯-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(22)18．0毫克(收率30％)，接着从高极性部分得到无色油状物的14-氯-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(21)19．0毫克(收率31％)。此化合物的结构由以下数据确认。14-氯-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3444，1735，1594，1490，1455，1369，1259，1224，1134，1072，1028，955，887，783，743，698cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．08(1H，brd，J=7．4Hz)，7．04-6．95(3H，m)，6．79(1H，t，J=7．4Hz)，5．86(1H，d，J=9．3Hz)，5．22(1H，ddd，J=8．7，6．9，3．9Hz)，4．33(1H，d，J=5．3Hz)，4．08(1H，brddd，J=6．0，6．0，6．0Hz)，3．65(3H，s)，3．60(1H，dd，J=8．7，5．4Hz)，3．42(1H，d，J=5．3Hz)，3．27(1H，ddd，J=9．3，5．4，5．2Hz)，2．97-2．82(2H，m)，2．76-2．56(2H，m)，2．50(1H，ddd，J=14．0，6．9，6．0Hz)，2．19(1H，ddd，J=14．0，6．0，3．9Hz)，2．04(1H，brs)，1．36(3H，s)，1．32(3H，s)．MASS(El法、m／e)488(M++2)，486(M+)．14-氯-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3410，1735，1593，1490，1455，1369，1224，1131，1074，1031，955，887，784，743，698cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．7Hz)，7．14(1H，t，J=7．2Hz)，7．08(1H，brd，J=7．4Hz)，7．04-6．95(3H，m)，6．79(1H，t，J=7．4Hz)，5．87(1H，d，J=9．3Hz)，5．22(1H，ddd，J=8．7，6．9，3．8Hz)，4．32(1H，d，J=5．2Hz)，4．08(1H，brddd，J=6．0，5．8，5．5Hz)，3．65(3H，s)，3．60(1H，dd，J=8．7，5．5Hz)，3．43(1H，d，J=5．2Hz)，3．27(1H，ddd，J=9．3，5．5，5．5Hz)，2．95-2．85(2H，m)，2．73-2．56(2H，m)，2．50(1H，ddd，J=14．3，6．9，5．8Hz)，2．18(1H，ddd，J=14．3，6．0，3．8Hz)，2．04(1H，brs)，1．35(3H，s)，1．33(3H，s)．MASS(El法、m／e)488(M++2)，486(M+)．实施例714-氯-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(23) 往8．1毫克(0．017mmol)14-氯-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(21)的1．0毫升甲醇溶液中加入0．5毫升2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液混合物用冰冷却后，加入1毫升1N盐酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得油状物用柱层析(山善社制造的DIOL；环己烷∶乙酸乙酯=45∶55)进行精制，得到无色油状物的标题化合物8．8毫克(定量)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3406，1712，1594，1490，1455，1387，1262，1224，1194，1132，1074，1032，956，882，782，739，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．4Hz)，7．14(1H，t，J=7．4Hz)，7．08(1H，t，J=7．4Hz)，7．03-6．96(3H，m)，6．79(1H，t，J=7．4Hz)，5．85(1H，d，J=9．3Hz)，5．22(1H，ddd，J=8．7，7．0，3．7Hz)，4．33(1H，s)，4．08(1H，ddd，J=5．6，5．5，5．4Hz)，3．59(1H，dd，J=8．7，5．4Hz)，3．25(1H，ddd，J=9．9，5．5，5．4Hz)，2．98-2．80(2H，m)，2．76-2．53(2H，m)，2．47(1H，ddd，J=14．3，7．0，5．5Hz)，2．18(1H，ddd，J=14．3，5．6，3．7Hz)，1．36(3H，s)，1．32(3H，s)．MASS(El法、m／e)474(M++2)，472(M+)．高分辨率质谱(HRElMS)测定值472．1671(+1．9mmu)．C26H29ClO6(M+)的计算值472．1653．实施例814-氯-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(24) 往7．8毫克(0．016mmol)14-氯-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(22)的1．0毫升甲醇溶液中加入0．5毫升2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌45分钟。将反应液混合物用冰冷却后，加入1毫升1N盐酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得油状物用柱层析(山善社制造的DIOL；环己烷∶乙酸乙酯=45∶55)进行精制，得到无色油状物的标题化合物8．2毫克(定量)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3414，1711，1594，1490，1455，1388，1263，1224，1194，1133，1072，1028，957，892，781，740，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．4Hz)，7．13(1H，t，J=7．4Hz)，7．08(1H，brd，J=7．4Hz)，7．03-6．96(3H，m)，6．79(1H，t，J=7．4Hz)，5．86(1H，d，J=9．1Hz)，5．22(1H，ddd，J=8．5，6．9，3．9Hz)，4．32(1H，s)，4．07(1H，ddd，J=6．0，5．7，5．5Hz)，3．59(1H，dd，J=8．5，5．7Hz)，3．25(1H，ddd，J=9．1，5．7，5．7Hz)，2．99-2．80(2H，m)，2．76-2．59(2H，m)，2．47(1H，ddd，J=14．3，6．9，5．5Hz)，2．17(1H，ddd，J=14．3，6．0，3．9Hz)，1．35(3H，s)，1．33(3H，s)．MASS(El法、m／e)474(M++2)，472(M+)．高分辨率质谱(HRElMS)测定值472．1637(-1．6mmu)．C26H29ClO6(M+)的计算值472．1653．实施例914-溴-15-氧代-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(25) 在氩气气流、冰冷却下，往267毫克(1．20mmol)2-氧代庚基磷酸二甲酯的4．0毫升无水DME溶液中加96毫克(2．40mmol)氢化钠的60％矿物油分散物，在室温下搅拌10分钟。往冰冷却的此溶液中加入214毫克(1．20mmol)N-溴化琥珀酰亚胺，在冰冷却下搅拌2小时。往反应混合物中加入6毫升氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得408毫克油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶1～1∶2～1∶4)分离，得到含1-溴-2-氧代庚基磷酸二甲酯的部分254毫克。此物质不精制直接用于以下反应。
接着，在氩气气流、冰冷却下，往100毫克(0．299mmol)3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氢-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丙酸甲酯和92．5毫克(0．488mmol)DCC的2．0毫升无水THF溶液中加入0．43毫升(6．06mmol)无水DMSO，0．027毫升(0．344mmol)无水吡啶、0．012毫升(0．156mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌1．5小时(A液)。
接着，在氩气气流、冰冷却下往254毫克含1-溴-2-氧代庚基磷酸二甲酯部分的2．0毫升无水DME溶液中加入24毫克(0．600mmol)氢化钠的60％矿物油分散物，搅拌10分钟。往此溶液中用注射器加入先前调制的A液。也加入A液残渣用无水DME(2×2毫升)的洗净液，在冰冷却下搅拌3小时。往反应混合物中加入6毫升饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得365毫克油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=83∶17)进行精制，得到无色油状物的标题化合物68．6毫克(收率45％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)1738，1460，1386，1241，1067，795cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．10(1H，dd，J=7．4，1．0Hz)，6．99(1H，dd，J=7．4，1．0Hz)，6．93(1H，d，J=9．3Hz)，6．78(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．29(1H，ddd，J=8．5，6．8，3．8Hz)，5．08(1H，ddd，J=5．5，4．7，4．7Hz)，3．75(1H，dd，J=8．5，4．7Hz)，3．67(3H，s)，3．44(1H，ddd，J=9．3，4．7，4．7Hz)，2．89(2H，t，J=7．4Hz)，2．81(2H，t，J=7．4Hz)，2．67-2．59(2H，m)，2．54(1H，ddd，J=14．6，6．8，5．5Hz)，2．34(1H，ddd，J=14．6，4．7，3．8Hz)，1．72(3H，s)，1．72-1．58(2H，m)，1．42-1．24(4H，m)，0．91(3H，t，J=7．0Hz)。MASS(El法、m／e)508(M++2)，506(M+)．实施例1014-溴-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(26)及其15-外位体(27) 往573毫克(1．13mmol)14-溴-15-氧代-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(25)的24毫升甲醇-12毫升THF溶液中加入421毫克(1．13mmol)三氯化铯·7水合物，用冰冷却。往此溶液中加入21．4毫克(0．566mmol)硼氢化钠，在冰冷却下搅拌1小时。往反应混合物中加入12毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用涂有硅藻土的玻璃滤器过滤。残渣用乙酸乙酯洗净后，浓缩滤液，所得水层用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。合并有机层，依次用20毫升水、20毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩，得到587毫克的淡黄色油状物。
接着，将此油状物和苯(2×5毫升)共沸后，在氩气气流下，溶于13毫升无水甲醇。往此溶液中加入0．075毫升(0．382mmol)5．10mol／L的甲醇钠，在室温下搅拌2小时。往反应混合物中加入0．2毫升乙酸，浓缩后，往残渣中加入20毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(3×20毫升)提取。合并有机层，用20毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得487毫克油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶1～1∶2)进行精制，从低极性部分得到无色油状物的14-溴-15-外-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(27)175毫克(收率39％)，接着从高极性部分得到无色油状物的14-溴-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(26)45．5毫克(收率49％)。此化合物的结构由以下数据确认。14-溴-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3400，1736，1456，1263，1160，1069，1035，745cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．07(1H，d，J=7．4Hz)，6．97(1H，d，J=7．4Hz)，6．78(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．92(1H，d，J=9．3Hz)，5．20(1H，ddd，J=8．8，6．9，4．4Hz)，4．12(1H，dd，J=6．6，6．6Hz)，4．06(1H，ddd，J=6．3，5．8，5．8Hz)，3．65(3H，s)，3．54(1H，dd，J=8．3，5．9Hz)，3．16(1H，ddd，J=9．3，5．9，5．8Hz)，2．93-2．85(2H，m)，2．68-2．61(2H，m)，2．53(1H，ddd，J=14．0，6．9，5．8Hz)，2．16(1H，ddd，J=14．0，6．3，4．4Hz)，1．84-1．52(4H，m)，1．40-1．26(6H，m)，0．91(3H，t，J=6．7Hz)。MASS(El法、m／e)468(M++2)，466(M+)．14-溴-15-外-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3400，1736，1710，1458，1197，1069，746cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．14(1H，d，J=7．4Hz)，6．97(1H，d，J=7．4Hz)，6．80(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．90(1H，d，J=9．4Hz)，5．24(1H，ddd，J=8．8，6．6，4．0Hz)，4．13(1H，dd，J=6．6，6．6Hz)，4．07(1H，ddd，J=5．5，4．7，4．7Hz)，3．65(3H，s)，3．63(1H，dd，J=8．8，4．7Hz)，3．19(1H，ddd，J=9．4，4．7，4．4Hz)，2．97-2．80(2H，m)，2．72-2．55(2H，m)，2．45(1H，ddd，J=14．3，6．6，5．5Hz)，2．21(1H，ddd，J=14．3，4．7，4．0Hz)，1．76-1．54(4H，m)，1．38-1．26(6H，m)，0．90(3H，t，J=6．6Hz)．MASS(El法、m／e)468(M++2)，466(M+)．实施例1114-溴-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(28) 往32．4毫克(0．0693mmol)14-溴-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(26)的1．0毫升甲醇溶液中加入1．0毫升2N的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1．5小时。将反应混合物用冰冷却后，加入2．2毫升1N盐酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩，得到33．6毫克油状物。同样地，从2．5毫克原料(0．0053mmol)得到2．6毫克油状物。合并所得的油状物，用柱层析(山善社DIOL；环己烷∶乙酸乙酯=33∶67)进行精制，得到无色油状物的标题化合物35．2毫克(定量)。IR(液膜法)3380，1711，1456，1267，1193，1071，1035，953，866，741cm- 1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．06(1H，d，J=7．1Hz)，6．98(1H，d，J=7．1Hz)，6．78(1H，dd，J=7．1，7．1Hz)，5．90(1H，d，J=9．3Hz)，5．18(1H，m)，4．12(1H，dd，J=6．6，6．6Hz)，4．01(1H，m)，3．49(1H，dd，J=8．8，6．3Hz)，3．10(1H，m)，2．99-2．79(2H，m)，2．77-2．58(2H，m)，2．50(1H，ddd，J=13．8，6．8，6．3Hz)，2．20-2．08(2H，m)，1．78-1．60(6H，m)，0．91(3H，t，J=6．7Hz)．MASS(El法、m／e)454(M++2)，452(M+)．高分辨率质谱(HREIMS)测定值452．1170(-2．9mmu)作为C22H29BrO5(M+)的计算值452．1199实施例1214-溴-15-外-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(29) 往30．0毫克(0．0642mmol)14-溴-15-外-2，5，6，7-四去甲-内-间亚苯基PGI2甲酯(27)的1．0毫升甲醇溶液中加入1．0毫升2N的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3小时。将反应混合物用冰冷却后，加入2．2毫升1N盐酸，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得30．4毫克油状物用柱层析(DIOL；环己烷∶乙酸乙酯=33∶67)进行精制，得到无色油状物的标题化合物29．3毫克(定量)。此化合物的结构由以下数据确认。3400，1711，1458，1071，745cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．14(1H，d，J=7．4Hz)，6．98(1H，d，J=7．4Hz)，6．80(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．90(1H，d，J=8．8Hz)，5．24(1H，ddd，J=8．6，6．6，3．5Hz)，4．13(1H，dd，J=6．3，6．3Hz)，4．07(1H，ddd，J=5．0，5．0，5．0Hz)，3．62(1H，dd，J=8．6，5．0Hz)，3．18(1H，ddd，J=8．8，5．0，5．0Hz)，2．99-2．80(2H，m)，2．77-2．59(2H，m)，2．43(1H，ddd，J=14．4，6．6，5．0Hz)，2．21(1H，ddd，J=14．4，5．0，3．5Hz)，1．80-1．58(2H，m)，1．40-1．25(6H，m)，0．90(3H，t，J=6．8Hz)。MASS(El法、m／e)454(M++2)，452(M+)．高分辨率质谱(HREIMS)测定值452．1196(-0．3mmu)作为C22H29BrO5(M+)的计算值452．1199实施例132-去羧基-2-羟基-16-苯氧基-2，2，16-三甲基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(30) 将100毫克(0．22mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(3)溶于干燥THF(1毫升)，在氩气环境、冰冷却下加入溴化甲基镁(醚溶液，2．8M)。搅拌直至产生浑浊，移去冰浴，在室温下搅拌。进一步追加1．5毫升干燥THF，使之容易搅拌。30分钟后，以TLC确认原料的消失，在冰浴下加入饱和氯化铵水溶液(4毫升)。用乙酸乙酯(20毫升× 2)提取，合并有机层，用brine(30毫升×2)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶3)、制备性TLC(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶3)进行精制，得到无色无定形的目的物叔醇60毫克(收率60％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3400，2976，1593，1543，1491，1452，1226，1131，741，698cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．3Hz)，7．12(1H，t，J=7．3Hz)，7．01-6．97(3H，m)，6．93(1H，d，J=7．3Hz)，6．76(1H，t，J=7．3Hz)，5．83(1H，dd，J=15．6，8．3Hz)，5．72(1H，dd，J=15．6，7．3Hz)，5．18-5．11(1H，m)，4．20(1H，d，J=7．3Hz)，3．98(1H，td，J=8．3，5．9Hz)，3．50(1H，dd，J=8．3，8．3Hz)，2．70-2．62(3H，m)，2．52(1H，dd，J=16．1，7．8Hz)，2．06-1．98(1H，m)，1．81-1．76(1H，m)，1．277(3H，s)，1．271(3H，s)，1．267(3H，s)，1．25(3H，s)MASS(El法、m／e)452(M+)实施例142-去羧基-2，16-二甲基-2-氧代-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(31) 将530毫克(1．21mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(3)溶于干燥THF(3毫升)，在减压下共沸脱水两次。然后溶于干燥THF(10毫升)，在冰冷却下花10分钟加入5．6毫升(6．0mmol，5当量)甲基锂的醚溶液(1．07M)。然后在室温下搅拌2．5小时。以TLC确认原料是否消失，再加入5毫升(4．3当量)甲基锂，在室温下搅拌1小时。直至TLC未见变化，然后将反应液注入0．05N盐酸(100毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升×2)提取。合并有机层，用brine(200毫升×2)洗净后，以无水硫酸钠干燥，浓缩。残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶3)进行精制，得到324毫克的标题化合物(收率61％)。进一步用乙酸乙酯／正己烷(3毫升／6毫升)重结晶，得到白色结晶的标题化合物208毫克(收率39％)。此化合物的结构由以下数据确认。熔点101．1～102．5℃IR(KBr片剂法)3386，2978，1698，1593，1543，1491，1458，1359，1232，1152，1071，982，965，783，696cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．8Hz)，7．13(1H，t，J=7．3Hz)，7．01-6．94(3H，m)，6．75(1H，t，J=7．8Hz)，5．84(1H，dd，J=15．6，8．3Hz)，5．72(1H，dd，J=15．6，6．8Hz)，5．51-5．12(1H，m)，4．21(1H，d，J=6．8Hz)，4．00(1H，q，J=7．3Hz)，3．50(1H，t，J=8．3Hz)，2．99(1H，bs)，2．88-2．82(2H，m)，2．80-2．73(2H，m)，2．66(1H，quint，J=6．8Hz)，2．53(1H，q，J=7．8Hz)，2．14(3H，s)，2．09-1．98(1H，m)，1．27(3H，s)，1．25(3H，s)MASS(El法、m／e)436(M+)元素分析 C H测定值74．187．42计算值C27H32O574．297．39实施例152-去羧基-2，16-二甲基-2-羟基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(32) 将2-去羧基-2，16-二甲基-2-氧代-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(31)(100毫克，0．23mmol)溶于乙醇(4毫升)，加入硼氢化钠(18毫克，0．48mmol)，在室温下搅拌1小时。以TLC确认原料的消失，加入丙酮数滴终止反应，浓缩后，残渣用乙酸乙酯(40毫升×2)洗净。合并有机层，用水(50毫升×1)、brine(50毫升×2)，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶4)进行精制后，进一步用制备性TLC(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶4)精制3次，得到65．5毫克的标题化合物(收率65％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3400，3064，2976，1595，1491，1458，1369，1265，1226，1133，1035，957，864，739，700cm-11H-NMR(400MHz，CDC13)δ7．30(2H，t，J=7．3Hz)，7．13(1H，t，J=7．3Hz)，7．02-6．93(4H，m)，6．79(1H，td，J=7．3，3．4Hz)，5．84(1H，dd，J=15．1，8．3Hz)，5．72(1H，dd，J=15．1，6．8Hz)，5．21-5．13(1H，m)，4．21(1H，d，J=6．8Hz)，4．06-3．96(1H，m)，3．76-3．65(1H，m)，3．54(1H，dt，J=12．7，8．3Hz)，2．79-2．49(4H，m)，2．09-1．98(1H，m)，1．27(3H，s)，1．25(3H，s)，1．18(3H，t，J=5．9Hz)MASS(El法、m／e)438(M+)实施例163，16-二甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(33) 将0．52毫升(3．7mmol、3．6当量)二异丙基胺溶于25毫升干燥THF，冷却至-70℃，加入2．1毫升(3．4mmol、3．3当量)正丁基锂的正己烷溶液(1．6M)，搅拌20分钟。用syringe往其中加入465毫克(1．0mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(3)的干燥THF溶液(5毫升×3)，搅拌45分钟。往此反应溶液中加入96微升(1．5mmol、1．5当量)碘甲烷，在-70C下搅拌1小时。以TLC确认没有变化后，换冰浴，在0℃下搅拌1小时。但是，为使TLC未见变化，进一步在室温下搅拌1小时。往其中再加入200微升(3mmol、3当量)碘甲烷，在室温下搅拌过夜，直至TCL未见变化。
将反应溶液注入冰水，用乙酸乙酯(150毫升×2)提取，合并有机层，用brine(200毫升×1)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制两次，得到标题化合物257毫克(收率53％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3404，2980，1734，1595，1491，1456，1369，1226，1071，1027，959，862，739，700cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．52(2H，t，J=7．3Hz)，7．35(1H，t，J=7．3Hz)，7．34-7．14(4H，m)，6．97(1H，td，J=7．3，2．0Hz)，6．06(1H，dd，J=15．1，8．3Hz)，5．94(1H，dd，J=15．1，6．8Hz)，5．41-5．33(1H，m)，4．43(1H，d，J=6．8Hz)，4．25-4．18(1H，m)，3．86(3H，d，J=7．3Hz)，3．77-3．70(1H，m)，3．32(1H，bs)，3．22-3．04(2H，m)，2．96-2．70(4H，m)，2．32-2．20(1H，m)，1．49(3H，s)，1．48(3H，s)，1．37(3H，dd，J=6．8，2．9Hz)MASS(El法、m／e466(M+)实施例173，16-二甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(34) 将30毫克(0．064mmol)3，16-二甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(33)悬浊于甲醇(2毫升)，加入2N氢氧化钠水溶液(2毫升)，在室温下搅拌3小时。以TLC确认原料的消失，以1N盐酸调pH为1～2后，浓缩，用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有机层，用brine(30毫升×2)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩，充分真空干燥，得到标题化合物30毫克(收率～100％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3400，2980，1711，1595，1491，1456，1369，1226，1133，1071，1025，957，862，741，700cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．3Hz)，7．12(1H，t，J=7．3Hz)，7．01-6．93(4H，m)，6．75(1H，td，J=7．3，2．4Hz)，5．80(1H，ddd，J=15．1，8．3，3．4Hz)，5．70(1H，ddd，J=15．1，7．3，4．9Hz)，5．16-5．09(1H，m)，4．20(1H，d，J=7．3Hz)，3．98(1H，dd，J=14．2，7．8Hz)，3．52-3．45(1H，m)，3．04-2．46(5H，m)，2．09-1．99(1H，m)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)，1．19(3H，dd，J=9．3，6．8Hz)MASS(El法、m／e)452(M+)实施例182-去羧基-2-羟基-3，16-二甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(35) 将35毫克(0．075mmol)3，16-二甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(33)溶于二氯甲烷(2毫升)，在冰冷却下加入0．37毫升(0．38mmol、5当量)氢化二异丁基铝的1．02M甲苯溶液，搅拌1小时。以TLC确认原料的消失，加入甲醇的苯溶液(10％)终止反应，再加入水。抽滤后，将滤液浓缩，残渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有机层，用brine(30毫升×2)洗净，以无水硫酸钠干燥。浓缩的残渣用制备性TLC(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶3)进行精制，得到标题化合物23毫克(收率70％)。IR(液膜法)3380，2920，1593，1491，1454，1369，1226，1127，1073，1029，957，888，783，737，694cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．3Hz)，7．12(1H，t，J=7．3Hz)，7．01-6．93(4H，m)，6．78(1H，t，J=7．3Hz)，5．83(1H，dd，J=15．1，8．3Hz)，5．72(1H，dd，J=15．1，6．8Hz)，5．30-5．12(1H，m)，4．20(1H，d，J=6．8Hz)，4．03-3．69(1H，m)，3．53(1H，td，J=8．3，2．9Hz)，3．41(H，dd，J=11．2，4．9Hz)，3．37-3．30(1H，m)，2．68-2．49(4H，m)，2．07-1．89(2H，m)，1．26(3H，s)，1．25(3H，s)，0．95(3H，dd，J=13．7，6．8Hz)MASS(El法、m／e)438(M+)实施例193-去羧基-3-氰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11、15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(36) 将190．3毫克(0．29mmol)3-去羧基-3-氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11、15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(10)溶于用氢氧化钾处理的吡啶(5毫升)，加入81．7毫克(0．43mmol、1．5当量)甲苯磺酰氯，在室温下搅拌3．5小时。以TLC确认原料的消失，追加81毫克(1．5当量)甲苯磺酰氯，再在室温下搅拌14小时。以TLC确认原料的消失，注入冰冷却的1N盐酸终止反应，用乙酸乙酯(80毫升×2)提取。合并有机层，用1N盐酸(40毫升)、水(50毫升×2)、brine(50毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(硅胶；环己烷／乙酸乙酯=85∶15)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物172毫克(收率92％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3430，2932，2860，2250，1597，1491，1462，1381，1363，1255，1230，1199，1125，1007，978，837，777，741，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26(2H，t，J=7．4Hz)，7．13-6．92(5H，m)，6．76(1H，t，J=7．4Hz)，5．82(1H，dd，J=15．6，5．5Hz)，5．71(1H，dd，J=15．6，7．7Hz)，5．18(1H，ddd，J=8．5，7．4，4．1Hz)，4．21(1H，d，J=5．2Hz)，4．00(1H，dd，J=11．5，5．8Hz)，3．52(1H，dd，J=8．8，6．6Hz)，2．98-2．81(2H，m)，2．73-2．55(3H，m)，2．46(1H，ddd，J=13．2，7．4，5．8Hz)，2．03-1．93(1H，m)，1．27(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．75(9H，s)，0．12(3H，s)，0．10(3H，s)，0．00(3H，s)，-0．07(3H，s)MASS(El法、m／e)632((M-CH3)+)、590((M-tBu)+)实施例203-去羧基-3-氰基-16-甲基-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(37) 将90毫克(0．14mmol)3-去羧基-3-氰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI211，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(36)溶于THF(2毫升)，加入0．83毫升(0．83mmol、6当量)TBAF的1．0M THF溶液，在室温下搅拌18小时。以TLC确认原料的消失，浓缩。残渣用乙酸乙酯(40毫升×2)提取，合并有机层，用水(50毫升×2)、brine(40毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(富士silicia公司制造的硅胶FL60D；环己烷∶乙酸乙酯=1∶3)，得到无色透明油状的标题化合物55．1毫克(收率94％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3450，2938，2252，1595，1491，1458，1230，1140，1085，911，735cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，tt，J=7．4，1．1Hz)，7．04-6．95(4H，m)，6．88(1H，t，J=7．4Hz)，5．82(1H，dd，J=15．4，8．2Hz)，5．72(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．15(1H，ddd，J=8．8，7．1，5．2Hz)，4．21(1H，d，J=6．9Hz)，3．98(1H，dd，J=14．8，8．5Hz)，3．49(1H，dd，J=8．5，8．5Hz)，3．19(1H，bs)，2．91(2H，t，J=6．9Hz)，2．73-2．55(4H，m)，2．49(1H，dd，J=16．2，8．2Hz)，2．05-1．94(1H，m)，1．26(3H，s)，1．25(3H，s)MASS以EI、FAB观测不到M+。EI的基础峰135(C(CH3)2OPh)实施例213-去羧基-3-(1H-四唑-5-基)-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(38) 将55．1毫克(0．13mmol)3-去羧基-3-氰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(37)溶于N-甲基-2-吡啶酮(2毫升)，加入51．2毫克(0．79mmol、6当量)叠氮化钠、53．7毫克(0．39mmol、3当量)三乙基胺盐酸盐，在氩气环境、150℃下加热搅拌49小时。以TLC确认原料的消失，注入1N盐酸终止反应，用乙酸乙酯(40毫升×2)提取。合并有机层，用水(80毫升×2)、brine(50毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩，残渣用柱层析(山善社制造的DIOL；环己烷∶乙酸乙酯=1∶3)进行精制，得到淡褐色固体的标题化合物51毫克(收率85％)。将其用乙酸乙酯／正己烷=1∶2重结晶，得到淡褐色结晶27毫克。此化合物的结构由以下数据确认。熔点135．5～136．7℃IR(液膜法)3400，2862，1593，1562，1491，1454，1257，1226，1197，1067，882，783，748，696cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，t，J=7．4Hz)，7．13(1H，t，J=7．4Hz)，7．02-6．95(3H，m)，6．70-6．62(2H，m)，5．76(1H，dd，J=15．4，7．4Hz)，5．70(1H，dd，J=15．4，6．3Hz)，5．38-5．28(1H，m)，4．30-4．23(1H，m)，4．16(1H，d，J=5．8Hz)，3．78-3．70(1H，m)，3．63-3．50(1H，m)，3．33-3．13(2H，m)，2．90-2．74(2H，m)，2．46-2．32(1H，m)，2．25-2．15(1H，m)，1．23(3H，s)，1．22(3H，s)MASS(FAB法、m／e)463((M+H)+)元素分析 C H N以C26H3ON4O4的计算值67．51 6．54 12．11实测值 66．52 6．53 11．81实施例222-去羧基-2-甲氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-(四氢吡喃基醚)(39) 将35毫克(0．06mmol)2-去羧基-2-羟基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(四氢吡喃基醚)溶于干燥THF(2毫升)，加入3．5毫克(0．09mmol、1．5当量)氢化钠(60％悬浊液)，在室温下搅拌5分钟。往其中加入7．8毫克(0．07mmol、1．2当量)甲磺酸甲酯，在室温下搅拌16小时。以TLC发现残留原料，就加入1．5当量氢化钠、0．8当量甲磺酸甲酯，在室温下搅拌6小时，直至TCL未见变化。于是加入0．8当量在其它试剂瓶的甲磺酸甲酯，在室温下搅拌11小时，使原料完全消失。加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有机层，用brine(40毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=4∶1)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物32．0毫克(收率89％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2930，2868，1595，1491，1456，1383，1261，1230，1201，1122，1075，1023，977，915，868，785，741，700cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26(2H，t，J=7．4Hz)，7．11-6．91(5H，m)，6．76-6．68(1H，m)，5．93-5．60(2H，m)，5．18-5．05(1H，m)，4．96-4．61(2H，m)，4．25-4．16(1H，m)，4．09-3．69(3H，m)，3．55-3．43(3H，m)，3．40(2H，t，J=6．6Hz)，3．34(3H，d，J=0．8Hz)，2．79-2．56(4H，m)，2．14-2．01(1H，m)，1．97-1．22(20H，m)MASS(El法、m／e)606(M+)实施例232-去羧基-2-甲氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(40) 将30．9毫克(0．05mmol)2-去羧基-2-甲氧基甲基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(四氢吡喃基醚)(39)溶于乙醇(1毫升)，加入2毫克(0．008mmol、0．16当量)吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)，在55℃下搅拌3小时。以TLC确认原料的消失，加入碳酸氢钠固体中和后，浓缩。残渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升)、水(40毫升)、brine(40毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=2∶3～1∶3)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物21．7毫克(收率97％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3400，2930，1595，1491，1454，1383，1226，1118，1025，957，864，783，745，864cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，tt，J=7．1，1．1Hz)，7．02-6．94(3H，m)，6．91(1H，d，J=7．1Hz)，6．75(1H，t，J=7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．4，8．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．11(1H，ddd，J=9．1，7．4，5．5Hz)，4．20(1H，d，J=6．9Hz)，4．00-3．88(1H，m)，3．50-3．42(1H，m)，3．40(2H，t，J=6．6Hz)，3．34(3H，s)，2．73-2．58(3H，m)，2．46(1H，dd，J=16．8，8．2Hz)，2．06-1．82(3H，m)，1．252(3H，s)，1．246(3H，s)MASS(El法、m／e)438(M+)高分辨率质谱(HREIMS)测定值438．2435以C27H34O5(M+)的计算值438．24060实施例242-去羧基-2-迭氮基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(41) 往64．0毫克(0．0875mmol)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(9)的2．0毫升无水DMF溶液中加入28．0毫克(0．431mmol)叠氮化钠，在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用冰冷却后，加入10毫升水，用乙酸乙酯(3×12毫升)提取。合并有机层，依次用10毫升水、10毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得60．6毫克油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=95∶5)进行精制，得到无色油状物的标题化合物55．6毫克(收率97％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2100，1595，1491，1473，1458，1381，1363，1255，1228，1197，1125，1093，1025，1007，977，837，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．21(2H，m)，7．09-7．02(2H，m)，6．98(1H，dd，J=7．5，1．1Hz)，6．91(1H，brd，J=7．1Hz)，6．74(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．7，5．2Hz)，5．72(1H，dd，J=15．7，8．0Hz)，5．13(1H，ddd，J=8．6，7．4，4．7Hz)，4．22(1H，d，J=5．2Hz)，3．98(1H，ddd，J=7．1，6．8，5．9Hz)，3．49(1H，dd，J=8．6，7．4Hz)，3．30(2H，t，J=6．9Hz)，2．70-2．55(3H，m)，2．48(H，ddd，J=13．5，7．4，5．9Hz)，2．02-1．86(3H，m)，1．27(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．76(9H，s)，0．12(3H，s)，0．10(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．06(3H，s)。MASS(FAB(pos．)法、m／e)649[(M-28)+]．实施例252-去羧基-2-迭氮基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(42) 在氩气环境下、往47．0毫克(0．0721mmol)2-去羧基-2-迭氮基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(41)的1．6毫升无水THF溶液中加入0．40毫升(0．40mmol)氟化四丁基铵的1．0M THF溶液，在室温下搅拌5小时。往反应混合物中加入6毫升饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(3×12毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=40∶60～25∶75)进行精制，得到无色油状物的标题化合物29．0毫克(收率89％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3400，2102，1595，1491，1455，1369，1259，1226，1195，1133，1094，1071，1025，975，884，864，785，743，698cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，dd，J=7．6，7．6Hz)，7．13(1H，t，J=7．6Hz)，7．04-6．92(4H，m)，6．76(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．1，8．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．1，6．7Hz)，5．14(1H，m)，4．21(1H，brd，J=6．7Hz)，3．98(1H，brddd，J=8．1，7．4，5．0Hz)，3．49(1H，dd，J=8．3，8．2Hz)，3．29(2H，t，J=6．9Hz)，3．13(1H，brs)，2．73-2．60(3H，m)，2．50(1H，ddd，J=8．2，8．2，8．1Hz)，2．40(1H，brs)，2．00(1H，ddd，J=13．7，8．5，5．0Hz)，1．90(2H，tt，J=6．9，6．9Hz)，1．26(3H，s)，1．25(3H，s)．MASS(FAB(pos．)法、m／e)472[(M+Na)+]，449(M+)．实施例262-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(43) 在冰冷却下往29．0毫克(0．0645mmol)2-去羧基-2-迭氮基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(42)的3．0毫升无水乙醚溶液中加入8．7毫克(0．229mmol)氢化锂铝，加热回流3小时20分钟。将反应混合物用冰冷却后，加入8毫升饱和Rochelle盐水溶液，搅拌一段时间，用乙酸乙酯(3×12毫升)提取。合并有机层，用饱和食盐水(5毫升)洗净，干燥后，浓缩。所得25．0毫克油状物用柱层析(5克富士Silicia化学社制造的NH-DM1020；氯仿∶甲醇=50∶1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物24．2毫克(收率88％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3369，1593，1489，1454，1367，1257，1227，1191，1159，1133，1099，1073，1032，970，887，866，784，739，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30(2H，dd，J=7．6，7．6Hz)，7．12(1H，t，J=7．6Hz)，7．02-6．90(4H，m)，6．76(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．4，8．0Hz)，5．70(1H，dd，J=15．4，6．7Hz)，5．14(1H，ddd，J=8．5，7．3，5．0Hz)，4．20(1H，d，J=6．7Hz)，3．98(1H，ddd，J=8．3，7．7，6．3Hz)，3．50(1H，dd，J=8．5，8．0Hz)，2．75-2．56(4H，m)，2．52(1H，ddd，J=8．0，8．0，8．0Hz)，2．20-1．70(6H，m)，1．74(2H，tt，J=7．4，7．4Hz)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)。MASS(FAB(pos．)法、m／e)424[(M+H)+]．高分辨率质谱〔HRMS、FAB，(pos．)法〕测定值 424．2520(-3．2mmu)以C26H34NO4[(M+H)+]的计算值424．2552实施例272-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2盐酸盐(44) 在冰冷却下往28．0毫克(0．0661mmol)2-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(43)的1．0毫升无水甲醇溶液中加入0．07毫升(0．0971mmol)1．387M的氯化氢-甲醇溶液，搅拌一段时间。将反应混合物浓缩后，用柱层析(Sephadex LH-20 2．5克；甲醇)进行精制，得到无色油状物的胺盐酸盐29．0毫克。接着，将所得29．0毫克胺盐酸盐用乙醚结晶，得到无色粉末的标题化合物12．6毫克(收率41％)。此化合物的结构由以下数据确认。熔点75．0～76．0℃IR(液膜法)3358，1595，1491，1455，1385，1368，1261，1226，1189，1134，1098，1073，1030，972，886，864，783，764，743，699cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．82(1H，br)，7．29(2H，dd，J=7．4，7．4Hz)，7．11(1H，t，J=7．4Hz)，7．04-6．96(4H，m)，6．89(1H，brd，J=7．4Hz)，6．76(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．77(1H，dd，J=15．3，7．5Hz)，5．68(1H，dd，J=15．3，6．8Hz)，5．21(1H，m)，4．15(1H，d，J=6．8Hz)，4．08(1H，m)，3．58(1H，m)，3．48(1H，m)，3．38(1H，brs)，2．92(1H，m)，2．83-2．62(3H，m)，2．55(1H，m)，2．36(1H，m)，2．27(1H，m)，2．18(1H，m)，1．87(1H，m)，1．72(1H，m)，1．23(3H，s)，1．22(3H，s)．实施例282-去羧基-2-甲磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(45) 将20．8毫克(0．032mmol)2-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(11)溶于干燥二氯甲烷(2毫升)，加入三乙基胺(8．9微升、2．0当量)、甲磺酰氯(3．7微升、1．5当量)，在室温下搅拌1小时。以TLC确认原料消失，加入甲醇(1毫升)终止反应，浓缩后，残渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有机层，用水(50毫升×2)、brine(50毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩，残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=7∶3～6∶4)进行精制，得到无色透明的标题化合物17．8毫克(收率76％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3300，2930，2860，1742，1595，1491，1456，1363，1325，1257，1079，1027，975，837，777，733，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．25(2H，t，J=7．7Hz)，7．10-7．00(2H，m)，6．97(2H，d，J=7．4Hz)，6．90(1H，d，J=6．3Hz)，6．75(1H，t，J=7．7Hz)，5．81(1H，dd，J=15．4，4．9Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，7．7Hz)，5．20-5．08(1H，m)，4．21(1H，d，J=4．9Hz)，4．03-3．94(1H，m)，3．54-3．45(1H，m)，3．18-3．05(2H，m)，2．93(3H，s)，2．70-2．40(4H，m)，2．07-1．90(3H，m)，1．26(3H，s)，1．25(3H，s)，0．95(9H，s)，0．75(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．06(3H，s)MASS(El法、m／e)672((M-tBu)+)、636((M-OPh)+)实施例292-去羧基-2-甲磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(46) 将16毫克(0．02mmol)2-去羧基-2-甲磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(45)溶于THF(1毫升)，加入0．13毫升(0．13mmol、6当量)TBAF的1．0M THF溶液，在室温下搅拌5小时。以TLC确认原料是否消失，发现残留TBS单体，继续在室温下搅拌19小时。以TLC确认反应完成，浓缩后，用乙酸乙酯(20毫升×2)提取。合并有机层，用水(30毫升×2)、brine(20毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(富士Silicia社制造的硅胶FL60D；环己烷∶乙酸乙酯=1∶3～1∶9)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物(收率100％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3420，2936，1595，1491，1454，1319，1228，1149，1075，1025，977，864，739，700cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，t，J=7．4Hz)，7．02-6．91(4H，m)，6．78(1H，t，J=7．4Hz)，5．80(1H，dd，J=15．4，8．0Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．17(1H，ddd，J=8．8，7．1，4．4Hz)，4．79(1H，t，J=6．3Hz)，4．19(1H，d，J=6．9Hz)，4．02(1H，q，J=7．1Hz)，3．59-3．50(1H，m)，3．22-3．00(3H，m)，2．90(3H，s)，2．77-2．51(5H，m)，2．11-1．99(1H，m)，1．98-1．77(2H，m)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)MASS(El法、m／e)501(M+)实施例302-去羧基-2-苯磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基硅烷基醚)(47) 将28．8毫克(0．044mmol)2-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(11)溶于干燥二氯甲烷(2毫升)，加入三乙基胺(12．3微升、0．088mmol、2．0当量)、苯磺酰氯(8．4微升、0．066mmol、1．5当量)，在室温下搅拌3小时。以TLC确认原料消失，加入甲醇(1毫升)终止反应，浓缩后，残渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有机层，用水(30毫升×2)、brine(30毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(富士Silicia社制造的硅胶FL60D；环己烷∶乙酸乙酯=9∶1)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物25毫克(收率72％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3430，2934，2860，1595，1491，1450，1330，1255，1228，1162，1125，1094，837，777，690cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．89-7．78(2H，m)，7．60-7．45(3H，m)，7．25(2H，t，J=7．7Hz)，7．06(1H，d，J=7．1Hz)，7．02(1H，d，J=6．9Hz)，6．97(2H，d，J=7．4Hz)，6．80(1H，d，J=6．9Hz)，6．71(1H，t，J=7．4Hz)，5．80(1H，dd，J=15．4，5．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，7．4Hz)，5．14-5．04(1H，m)，4．21(1H，d，J=5．2Hz)，3．98(1H，q，J=6．0Hz)，3．46(1H dd，J=8．5，7．1Hz)，3．04-2．86(2H，m)，2．67-2．40(4H，m)，2．00-1．87(1H，m)，1．79-1．67(2H，m)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．74(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，-0．00(3H，s)，-0．07(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)778((M+H-CH3)+)，734((M+H-tBu)+)实施例312-去羧基-2-苯磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(48) 将25毫克(0．032mmol)2-去羧基-2-苯磺酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(47)溶于THF(2毫升)，加入0．19毫升(0．19mmol、6当量)TBAF的1．0M THF溶液，在室温下搅拌24小时。以TLC确认原料消失，浓缩后，残渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有机层，用水(30毫升×2)、brine(30毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(富士Silicia社制造的硅胶FL60D；环己烷∶乙酸乙酯=1∶3)进行精制，得到无色透明油状的目的物苯磺酰胺体15．4毫克(收率85％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3420，2936，1595，1491，1452，1369，1325，1228，1160，1094，1025，739，692cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．83(2H，dt，J=6．9，1．6Hz)，7．59-7．45(3H，m)，7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，tt，J=7．4，1．1Hz)，6．98(2H，dt，J=7．4，1．1Hz)，6．93(1H，d，J=7．1Hz)，6．85(1H，d，J=6．6Hz)，6．74(1H，d，J=7．4Hz)，5．80(1H，dd，J=15．4，8．2Hz)，5．70(1H，dd，J=15．4，6．6Hz)，5．17-5．07(1H，m)，4．99-4．92(1H，m)，4．19(1H，d，J=6．6Hz)，4．00(1H，q，J=6．6Hz)，3．50(1H，t，J=8．2Hz)，3．21(1H，bs)，3．01-2．87(2H，m)，2．76(1H，bs)，2．65-2．46(4H，m)，2．08-1．97(1H，m)，1．83-1．62(2H，m)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)564((M+H)+)高分辨率质谱〔HRMS、FAB，(pos．)法〕测定值564．2407000以C32H37NO6S+H[(M+H)+]的计算值564．241955实施例322-去羧基-2-乙酰胺基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(49) 将30．1毫克(0．046mmol)2-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(11)溶于干燥二氯甲烷(1毫升)，在冰冷却下加入三乙基胺(32微升、0．23mmol、5当量)、无水乙酸(5微升、0．055mmol、1．2当量)，搅拌30分钟。以TLC确认原料消失，加入甲醇(1毫升)终止反应，用乙酸乙酯(40毫升×2)提取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)、盐水(50毫升×2)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=6∶4～3∶7)进行精制，得到标题化合物18．9毫克(收率59％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3286，2932，2890，2860，1653，1595，1557，1491，1473，1456，1381，1363，1255，1228，1125，1006，909，837，777，735，696cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．20(2H，m)，7．05(2H，t，J=7．1Hz)，7．00-6．94(2H，m)，6．91(1H，d，J=6．6Hz)，6．75(1H，t，J=7．4Hz)，5．87-5．77(2H，m)，5．72(1H，dd，J=15．9，7．7Hz)，5．19-5．09(1H，m)，4．22(1H，d，J=4．9Hz)，4．04-3．95(1H，m)，3．54-3．46(1H，m)，3．23(2H，q，J=6．6Hz)，2．69-2．43(4H，m)，2．02-1．91(1H，m)，1．97(3H，s)，1．85-1．73(2H，m)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．76(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．01(3H，s)，-0．06(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)678((M-Me)+)、636((M-tBu)+)、600((M-OPh)+)实施例332-去羧基-2-乙酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(50) 将18．9毫克(0．027mmol)2-去羧基-2-乙酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(49)溶于干燥THF(1毫升)，加入0．16毫升(0．16mmol、6当量)TBAF的THF溶液(1M)，在室温下搅拌过夜。以TLC确认原料消失，浓缩后，用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有机层，用水(50毫升×2)、brine(50毫升)洗净后，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(富士Silicia社制造的硅胶FL60D；环己烷∶乙酸乙酯=1∶4～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)进行精制，得到11．1毫克(收率88％)标题化合物。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3330，2934，1634，1595，1491，1454，1369，1226，1133，1071，1027，975，911，864，729cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．25(2H，m)，7．12(1H，tt，J=7．4，1．1Hz)，7．01-6．96(2H，m)，6．94(2H，d，J=7．4Hz)，6．76(1H，t，J=7．4Hz)，5．80(1H，dd，J=15．4，8．2Hz)，5．76(1H，bs)，5．70(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．15(1H，ddd，J=8．8，7．1，4．7Hz)，4．19(1H，d，J=6．9Hz)，4．06-3．97(1H，m)，3．53(1H，t，J=8．2Hz)，3．28-3．10(3H，m)，2．72-2．50(4H，m)，2．10-1．68(3H，m)，1．94(3H，s)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)466((M+H)+)高分辨率质谱〔HEMS、FAB，(pos．)法〕测定值 466．2586以28H35NO5+H[(M+H)+]的计算值466．2515实施例342-去羧基-2-苯甲酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(51) 将34．2毫克(0．052mmol)2-去羧基-2-氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(11)溶于干燥二氯甲烷(1毫升)，在冰冷却下加入三乙基胺(36．6微升、0．26mmol、5当量)、苯甲酰氯(7．2微升、0．062mmol、1．2当量)，搅拌30分钟。以TLC确认原料消失，加入甲醇(1毫升)终止反应，用乙酸乙酯(40毫升×2)提取。合并有机层，用水(50毫升×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)、brine(50毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=3∶1～1∶3)进行两次精制，得到标题化合物21．4毫克(收率54％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3320，2932，2860，1640，1580，1543，1491，1454，1363，1253，1122，837，777，696cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．75(2H，dt，J=6．6，1．6Hz)，7．52-7．38(3H，m)，7．25(2H，t，J=7．4Hz)，7．09-7．02(2H，m)，7．01-6．93(3H，m)，6．78(1H，t，J=7．4Hz)，6．72(1H，m)，5．81(1H，dd，J=15．6，5．5Hz)，5．71(1H，dd，J=15．6，8．2Hz)，5．13(1H，ddd，J=8．8，7．4，4．7Hz)，4．22(1H，d，J=5．5Hz)，3．98(1H，dd，J=12．6，7．1Hz)，3．53-3．36(3H，m)，2．69-2．54(3H，m)，2．44(1H，ddd，J=13．7，7．4，6．0Hz)，2．00-1．86(3H，m)，1．26(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．74(9H，s)，0．12(3H，s)，0．10(3H，s)，-0．01(3H，s)，-0．07(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)740((M-Me)+)，698((M-tBu)+)实施例352-去羧基-2-苯甲酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(52) 将21．4毫克(0．028mmol)2-去羧基-2-苯甲酰氨基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(51)溶于干燥THF(1毫升)，加入0．17毫升(0．17mmol、6当量)TBAF的THF溶液，在室温下搅拌过夜。以TLC确认原料消失，浓缩后，用乙酸乙酯(30ml×2)提取。合并有机层，用水(50毫升×2)、brine(50毫升)洗净后，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(富士Silicia社制造的硅胶FL60D；环己烷∶乙酸乙酯=3∶7～乙酸乙酯)进行精制，得到标题化合物13．9毫克(收率94％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3350，2978，2934，1642，1595，1578，1543，1491，1454，1369，1299，1226，1133，1027，911，731，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．35(2H，td，J=6．6，1．6Hz)，7．51-7．38(3H，m)，7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，tt，J=7．4，1．1Hz)，7．20-6．93(4H，m)，6．79(1H，t，J=7．4Hz)，6．61(1H，m)，5．80(1H，dd，J=15．6，8．2Hz)，5．70(1H，dd，J=15．6，6．9Hz)，5．14(1H，ddd，J=8．8，7．4，4．7Hz)，4．19(1H，d，J=6．9Hz)，3．99(1H，td，J=7．7，6．0Hz)，3．51(1H，dd，J=16．5，8．5Hz)，3．40(2H，dd，J=12．6，6．6Hz)，3．20(1H，bs)，2．75-2．46(4H，m)，2．06-1．84(3H，m)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)MASS(FAB(pos．)法、m／e)528((M+H)+)高分辨率质谱〔HRMS、FAB，(pos．)法〕测定值 528．2747以C33H37NO5+H[(M+H)+]的计算值528．2750实施例362-去羧基-2-氟-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(53) 将28毫克(0．038mmol)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(9)溶于干燥THF(2毫升)，加入0．23毫升(0．23mmol、6当量)TBAF的1M THF溶液，在室温下搅拌40小时。将反应液浓缩，残渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取。合并有机层，用水(50毫升×2)、brine(30毫升)洗净后，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(富士Silicia社制造的硅胶FL60D；环己烷∶乙酸乙酯=4∶6)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物9．7毫克(收率58％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3420，2936，1595，1491，1456，1226，1133，1071，1021，743，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．4Hz)，7．12(1H，t，J=7．4Hz)，7．02-6．96(3H，m)，6．93(1H，d，J=7．4Hz)，6．76(1H，t，J=7．4Hz)，5．81(1H，dd，J=15．4，8．2Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．12(1H，ddd，J=8．5，7．1，5．8Hz)，4．46(2H，dt，J=47．2，6．0Hz)，4．20(1H，d，J=6．9Hz)，3．96(1H，q，J=6．3Hz)，3．47(1H，t，J=8．8Hz)，3．25(1H，bs)，2．78(1H，bs)，2．74-2．62(3H，m)，2．47(1H，q，J=8．2Hz)，2．13-1．86(3H，m)，1．26(3H，s)，1．25(3H，s)MASS(El法、m／e)426(M+)高分辨率质谱(HREIMS)测定值 426．2201以C26H31FO4(M+)的计算值426．2207实施例372-去羧基-2-羟基-2-三氟甲基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(54) 将360毫克(0．55mmol)2-去羧基-2-羟基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)溶于二氯甲烷(5毫升)，加入干燥DMSO(0．19毫升、4．8当量)，冷却至-70℃。往其中加入草酰氯(0．11毫升、2．2当量)、三乙基胺(0．38mmol、5当量)，在冰冷却下搅拌30分钟。以TLC确认原料消失，加入饱和氯化铵水溶液(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×2)提取，合并有机层，用水(50毫升)、饱和氯化铵水溶液(50毫升)、brine(50毫升)洗净后，以无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=5∶1)进行精制，得到醛体340毫克(收率95％)。
将36．8毫克(0．056mmol)以上所得的醛体溶于干燥THF(1毫升)，在氩气环境下加入12．5微升(0．085mmol、1．5当量)三氟甲基三甲基甲硅烷(CF3TMS)、0．28毫升(0．28mmol、5当量)TBAF的1M THF溶液，在室温下搅拌9小时。TLC显示TBS基团不易被脱保护，所以再加入5当量TBAF，搅拌过夜，然后再追加TBAF(5当量)、CF3TMS(2当量)，搅拌过夜。加入丙酮(2毫升)终止反应，浓缩。残渣用乙酸乙酯(30毫升×2)提取，合并有机层，用水(50毫升×2)、brine(40毫升)洗净后，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶2)进行精制后，再用柱层析(富士Silicia社制造的硅胶FL60D；环己烷∶乙酸乙酯=1∶1)进行精制，得到标题化合物21．5毫克(收率78％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3420，2922，1593，1491，1452，1383，1278，1226，1160，1129，1020，870cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，t，J=7．7Hz)，7．12(1H，t，J=7．4Hz)，7．05-6．90(4H，m)，6．79(1H，td，J=7．4，3．0Hz)，5．80(1H，ddd，J=15．4，8．2，3．6Hz)，5．70(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．24-5．12(1H，m)，4．19(1H，dd，J=6．9，2．0Hz)，4．08-3．93(1H，m)，3．92-3．71(1H，m)，3．61-3．47(1H，m)，3．31-3．03(2H，m)，2．89-2．44(5H，m)，2．10-1．85(3H，m)，1．25(3H，s)，1．24(3H，s)MASS(El法、m／e)492(M+)高分辨率质谱(HREIMS)实测值 492．2090以C27H31F3O5(M+)的计算值492．2124实施例3815-去羟基-16-羟基-16-甲基-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(55) 在氩气气流、冰冷却下往100．3毫克(0．300mmol)3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氢-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯和92．8毫克(0．450mmol)DCC的0．6毫升无水THF溶液中加入0．423毫升(6．000mmol)无水DMSO、0．027毫升(0．330mmol)无水吡啶、0．012毫升(0．150mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。将此反应液浓缩，过滤，残渣用乙酸乙酯(50ml)洗净后，用水(10毫升×3)和饱和食盐水(10毫升)洗净。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、减压干燥，得到醛体的粗生成物。
接着，将242．5毫克碘化(甲基)三苯基膦在减压下加热至100℃，干燥2小时。反应容器用氩气取代，加入干燥THF(2毫升)，冷却至0℃后，缓慢滴入0．741毫升叔丁基锂(1．62N)。在相同温度下搅拌1小时后，加入68．5毫克2-甲基己烷氧化物的THF(1毫升)溶液，在0℃下搅拌1小时，升温至室温再搅拌3小时。往此反应溶液中加入先前调制的醛体的乙醚(2毫升)溶液，在室温下搅拌过夜。将反应液过滤，残渣用乙醚(50毫升)洗净后，滤液用水(10毫升)和饱和食盐水(10毫升)洗净。浓缩有机层，用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=4∶1)进行精制，得到标题化合物27．1毫克(20％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2930，1736，1458，1241，1195cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6．98(t，J=7．4Hz，2H)，6．75 (t，J=7．4Hz，1H)，5．66-5．46(m，2H)，5．24-5．17(m，1H)，4．93(dd，J=6．6，13．2Hz，1H)，3．67(s，3H)，3．58(t，J=7．1Hz，1H)，2．76-7．66(m，1H)，2．65-2．56(m，3H)，2．21(d，J=6．6Hz，2H)，2．11-2．02(m，1H)，1．79(s，3H)，1．57-1．15(m，9H)，0．94-0．85(m，3H)实施例3915-去羟基-16-羟基-16-甲基-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(56) 往27．1毫克(0．061mmol)15-去羟基-16-羟基-16-甲基-2，5，6，7-四去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(55)的甲醇(2毫升)溶液中加入0．012毫升甲醇钠(5．10N)，在室温下搅拌过夜。将反应液用0．1N盐酸调节pH至7后，浓缩，溶于20毫升乙酸乙酯。将其用水(10毫升)和饱和食盐水(10毫升)洗净，浓缩，干燥，得到无色油状物质。将其溶于甲醇(1毫升)，加入0．5毫升氢氧化钠水溶液(2N)，在室温下搅拌2小时。将反应体系用1N盐酸调成酸性，减压馏去甲醇后，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取。合并有机层，用水(10毫升)清洗3次，确认水相的pH为7后，再将有机层用饱和食盐水(10毫升)洗净。用硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，用柱层析(山善社制造的DIOL；环己烷∶乙酸乙酯=1∶1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物9．8毫克(收率60％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2934，2866，1711，1456，1263，1193，1067，739cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．00-6．97(m，2H)，6．76(t，J=7．4Hz，1H)，5．63(td，J=7．1，14．3Hz，1H)，5．50(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．15-5．08(m，1H)，3．92(dd，J=8．0，14．3Hz)，3．44(t，J=8．2Hz)，2．97-2．81(m，2H)，2．75-2．56(m，3H)，2．45(dd，J=8．2，16．2Hz，1H)，2．24(s，1H)，2．22(s，1H)，2．04-1．93(m，1H)，1．46-1．25(m，6H)，1．18(d，J=2．5Hz，3H)，0．94-0．89(m，3H)实施例402-去羧基-2-二氰基甲基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(57) 在氩气气流、冰冷却下，往52．0毫克(0．787mmol)malononitrile的1．5毫升无水THF溶液中加入84．0毫克(0．748mmol)叔丁醇钾，在室温下搅拌30分钟。往冰冷却的此溶液中加入17．0毫克(0．0233mmo1)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11、15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(9)的1．5毫升无水THF溶液，在70℃下搅拌27小时。往冰冷却的反应混合物中加入8毫升饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(3×12毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得60．1毫克油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=95∶5→80∶20)进行精制，得到无色油状物的标题化合物13．1毫克(收率80％)。此化合物的结构有以下数据确认。IR(液膜法)1595，1490，1458，1384，1254，1225，838，776cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．28-7．21(2H，m)，7．10-7．02(2H，m)，6．97(2H，dd，J=8．7，1．2Hz)，6．89(1H，brd，J=6．6Hz)，6．76(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=16．0，5．8Hz)，5．71(1H，dd，J=16．0，7．6Hz)，5．16(1H，ddd，J=8．8，7．4，4．4Hz)，4．22(1H，d，J=4．7Hz)，3．99(1H，ddd，J=6．6，6．6，5．7Hz)，3．89(1H，t，J=6．9Hz)，3．52(1H，dd，J=8．8，6．7Hz)，2．73-2．53(3H，m)，2．47(1H，ddd，J=13．7，7．4，5．7Hz)，2．12-1．87(5H，m)，1．27(3H，s)，1．17(3H，s)，0．95(9H，s)，0．74(9H，s)，0．11(3H，s)，0．09(3H，s)，0．00(3H，s)，-0．07(3H，s)。MASS(El法、m／e)700(M+)．实施例412-去羧基-2-二氰基甲基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(58) 在氩气环境下往20．7毫克(0．0295mmol)2-去羧基-2-二氰基甲基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(57)的0．20毫升无水THF溶液中加入0．60毫升乙酸和0．20毫升水，在70℃下搅拌43．5小时。将反应混合物加入10毫升冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌一段时间后，用乙酸乙酯(3×15毫升)提取。合并有机层，用6毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩。所得16．2毫克油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=95∶5→15∶85)进行精制，得到无色油状物的标题化合物7．8毫克(收率55％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3390，1632，1595，1490，1454，1385，1259，1226，1194，1132，1072，1026，974，866，786，743cm-1．1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29(2H，dd，J=7．8，7．8Hz)，7．12(1H，t，J=7．4Hz)，7．02-6．90(4H，m)，6．78(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．83(1H，dd，J=15．4，8．0Hz)，5．71(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．15(1H，ddd，J=8．8，7．2，5．1Hz)，4．20(1H，d，J=6．9Hz)，3．99(1H，ddd，J=8．0，8．0，6．3Hz)，3．89(1H，t，J=6．7Hz)，3．51(1H，dd，J=8．5，8．2Hz)，3．19(1H，brs)，2．71-2．59(3H，m)，2．50(1H，ddd，J=8．0，8．0，7．7Hz)，2．08-1．88(5H，m)，1．67(1H，brs)，1．25(3H，s)，1．25(3H，s)。MASS(FAB(neg．)法、m／e)471[(M-H)-]．高分辨率质谱〔FAB(neg．)法〕测定值 471．2313(-2．9mmu)以C29H31N2O4[(M-H)-]的计算值471．2342实施例423-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11-乙酸盐(59) 在氩气环境下将667．9毫克(1．738mmol)2-{(1S，2R，3aS，8bS)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氢-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}乙基磷酸二甲酯(13)、2．45毫升(34．76mmol)DMSO、0．155毫升(1．912mmol)吡啶的干燥THF(6毫升)溶液冷却至0℃，加入67微升(0．869mmol)三氟乙酸后，缓慢滴入717．2毫克(3．476mmol)二环己基碳化二亚胺的干燥THF(4毫升×2)溶液，在相同温度下搅拌5分钟。将反应液升温至室温，搅拌3小时，减压馏去溶剂。残渣中加入30毫升乙酸乙酯，抽滤，滤纸用乙酸乙酯洗净后，滤液用水(5毫升)和饱和食盐水(5毫升)洗净。合并水相，用乙酸乙酯(15毫升×3)提取，和先前的有机层合并，干燥，浓缩后，减压干燥，得到油状物(含有尿素衍生物来源的白色固体)的醛体。
在氩气环境下将90．7毫克(2．607mmol)氢化钠(69wt％)的干燥THF悬浊液冷却至0℃，缓慢滴入3，3-二甲基-2-氧代-3-苯氧基丁基磷酸二甲酯(746．3毫克、2．607mmol)的干燥THF溶液(2毫升×2)。在相同温度下搅拌2小时后，缓慢加入先前所得的醛粗生成物的干燥THF溶液(2毫升×2)，在相同温度下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯(15毫升×3)提取后，合并有机层，用水(10毫升)、饱和食盐水(10毫升)洗净。干燥，浓缩，所得油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶4→乙酸乙酯→氯仿∶甲醇=97∶3)精制，得到淡黄色油状物的标题化合物776．9毫克(1．432mmol)(收率82％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)1740，1630，1456，1238，1060，1035cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26-7．19(m，2H)，6．93(d=7．4，1H)，6．75(t，J=7．42，1H)，5．23-5．17(m，1H)，5．05(dd，J=5．8，11．26Hz，1H)，3．75-3．64(m，9H)，2．81(q，J=9．1，16．8Hz，2H)，2．59-2．49(m，2H)，2．29-2．00(m，4H)，1．78(d，J=1．1Hz，3H)MASS(El法、m／e)542(M)+实施例433-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(60)及其15-外位体(61) 将776．9毫克(1．432mmol)3-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11-乙酸盐(59)和533．5毫克(1．432mmol)三氯化铯·7水合物的甲醇(14毫升)溶液冷却至0℃，一点一点地加入54．2毫克(1．432mmol)硼氢化钠，在相同温度下搅拌4小时。滴入氯化氢-甲醇溶液(1．387M)调节pH至7，将反应液浓缩后，溶于乙酸乙酯(20毫升)，抽滤。滤液用水(5毫升)和饱和食盐水(5毫升)洗净，干燥，浓缩后减压干燥，得到淡黄色油状物的11-乙酰氧基-15-羟基磷酸酯粗生成物。将其溶于14毫升甲醇，加入0．281毫升(1．432mmol)甲醇钠的甲醇溶液(5．10M)，在室温下搅拌3小时。滴入氯化氢-甲醇溶液(1．387M)，调节pH至7，将反应液浓缩后，溶于二氯甲烷(20毫升)，抽滤。将滤液浓缩，用柱层析(硅胶；氯仿∶丙酮=1∶1)进行涉及15位羟基的外位体分离。将粗制物用环己烷／乙酸乙酯=1∶1重结晶，得到白色结晶的3-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(高极性部分)265．5毫克(0．528mmol)(收率37％)。用柱层析(硅胶；氯仿∶甲醇=40∶1)再次精制，得到无色油状物的3-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(低极性部分)328．0毫克(0．653mmol)(收率46％)。此化合物的结构由以下数据确认。3-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2IR(液膜法)3448，3366，2976，2936，1595，1491，1456，1243，1038，1023cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31-7．25(m，2H)，7．14-7．09(m，1H)，7．00-6．93(m，4H)，6．75(t，J=7．4Hz，1H)，5．81(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．70(dd，J=6．9，15．4Hz，1H)，5．16-5．09(m，1H)，4．19(dd，J=3．3，6．9Hz，1H)，3．99-3．90(m，1H)，3．74(d，J=0．8Hz，3H)，3．70(d，J=0．6Hz，3H)，3．46(t，J=8．5Hz，1H)，3．08-3．20(br，1H)，3．08-3．02(br，1H)，2．88-2．79(m，1H)，2．70-2．61(m，1H)，2．46(dd，J=8．2，16．2Hz，1H)，2．16-1．85(m，4H)，1．27(s，3H)，1．24(s，3H)MASS(FAB(pos．)法、m／e)503(M+H)+元素分析计算值C 64．53％，H 7．02％，P 6．16％实测值C 64．38％，H 7．11％，P 5．95％3-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2IR(液膜法)3338，2980，1595，1491，1456，1230，1035cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．33-7．26(m，2H)，7．15-7．09(m，1H)，7．03-6．95(m，4H)，6．76(t，J=7．4Hz，1H)，5．90-5．69(m，2H)，5．19-5．12(m，1H)，4．23-4．20(m，1H)，4．00-3．94(brm，1H)，3．73(d，J=1．9Hz，3H)，3．70(d，J=1．6Hz，3H)，3．54(t，J=8．2Hz，1H)，2．98(d，J=3．3Hz，1H)，2．89-2．79(m，2H)，2．67-2．51(m，2H)，2．16-1．97(m，4H)，1．25(s，3H)，1．23(s，3H)MASS(FAB(pos．)法、m／e)503(M+H)+高分辨率质谱〔FAB法(pos．)〕以C27H36O7P(M+H)+的计算值503．2199(M+H)+实测值 503．2219(M+H)+实施例443-去羧基-3-羟基甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(62) 往13．7毫克(27．3μmol)3-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(60)的甲醇(1．5毫升)-水(0．5毫升)混合溶液中加入54．6毫克(1．365mmol)氢氧化钠，在80℃下搅拌4小时。将反应液冷却至室温，用1N盐酸调节pH至3后，浓缩除去甲醇，残留的水溶液用氯仿／甲醇(7／1)混合溶液(20毫升×3)提取。合并有机层，干燥、浓缩，用反相柱层析(YMC-pack、ODS-AM、水／乙腈=82／18→50／50)进行精制，得到无色油状物，将其进行凝胶过滤(Sephadex LH-20、甲醇)，得到无色油状物的标题化合物11．2毫克(22．9μmol)(收率84％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3376，1491，1457，1226，1196，1047cm-11H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7．30-7．25(m，2H)，7．10-6．95(m，5H)，6．70(t，J=7．4Hz，1H)，5．89-5．75(m，2H)，5．08(dd，J=7．4，14．8Hz，1H)，4．15(d，J=6．0Hz，1H)，3．94-3．87(m，1H)，3．63(d，J=10．2Hz，1H)，3．45(t，J=8．8Hz，1H)，2．78(brm，2H)，2．70-2．61(m，1H)，2．36-2．31(m，1H)，1．98-1．80(m，3H)，1．29(s，3H)，1．25(s，3H)MASS(FAB(neg．)法、m／e)487(M-H)-，975(2M-H)-高分辨率质谱〔FAB(neg．)法〕以C26H32O7P(M-H)-的计算值487．5096(M-H)-实测值 487．1917实施例453-去羧基-3-羟基甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(63) 按实施例44相同的方法，将11．2毫克(22．3μmol)3-去羧基-3-二甲氧基磷酰基-16-甲基-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(61)用44．6毫克(1．115mmol)氢氧化钠水解，后处理后经过反相柱层析和凝胶过滤等精制过程，得到无色油状物的标题化合物8．9毫克(18．2μmol)(收率82％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3472，1491，1458，1228，1195，1044cm-11H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7．29-7．23(m，2H)，7．09-7．02(m，4H)，6．95(d，J=7．4Hz，1H)，6．71(t，J=7．4Hz，1H)，5．85-5．83(m，2H)，5．11-5．04(m，1H)，4．16-4．14(m，1H)，3．94-3．86(m，1H)，3．64(d，J=10．4Hz，1H)，3．47(t，J=8．8Hz，1H)，2．84-2．76(brm，2H)，2．67-2．60(m，1H)，2．36-2．34(brm，1H)，2．04-1．93(brm，2H)，1．90-1．80(m，1H)，1．28(s，3H)，1．23(s，3H)MASS(FAB(neg．)法、m／e)487(M-H)-高分辨率质谱〔FAB(neg．)法〕以C26H32O7P(M-H)-的计算值487．5096(M-H)-实测值 487．1912实施例463-去羧基-3-氰基氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，-15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(64) 在氩气环境下往92．8毫克(0．139mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(5)的干燥二氯甲烷(3毫升)溶液中加入24微升(0．278mmol)草酰氯，接着滴入1滴干燥DMF。在室温下搅拌1小时后，浓缩，减压干燥，得到酰氯。
在氩气环境下将24．2毫克(0．696mmol)氢化钠(69wt％)的干燥DMF(2毫升)悬浊液冷却至0℃，滴入29．2毫克(0．696mmol)氰基胺的干燥DMF(0．5毫升×2)溶液，在室温下搅拌2小时。接着滴入先前所得的酰氯的干燥DMF(1毫升×2)溶液，在室温下搅拌1．5小时。加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取。合并有机层，用水(15毫升×5)和饱和食盐水(15毫升)洗净后，干燥，浓缩。所得油状物用TLC(硅胶板)分离，精制物进一步作凝胶过滤(Sephadex LH-20、甲醇)，得到无色油状物的标题化合物42．9毫克(0．062mmol)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2958，2932，2892，2860，2264，1734，1597，1491，1460，1255，1125，839，777，735cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．22(m，2H)，7．09-6．91(m，5H)，6．75(t，J=7．4Hz，1H)，6．77-5．79(m，2H)，5．21-5．15(brs，1H)，4．22(d，J=4．67，1H)，4．00(dd，J=6．6，12．4Hz，1H)，3．54-3．49(m，1H)，2．97-2．63(br，dd，J=6．6，13．8Hz，5H)，2．52-2．43(m，1H)，2．03-1．94(m，1H)，1．27(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．74(s，9H)，0．12-0．07(m，12H)MASS(FAB(pos．)法、m／e)713(M+Na)+，735(M+2Na)+实施例473-去羧基-3-氰基氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(65) 在氩气环境下往34．9毫克(50．5μmol)3-去羧基-3-氰基氨基羰基-16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(64)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．20毫升(0．200mmol)氟化四丁基铵，在室温下搅拌过夜。往反应液中追加0．20毫升(0．200mmol)氟化四丁基铵(1N THF溶液)，在室温下搅拌2小时后，将反应液浓缩。残渣溶于乙酸乙酯(40毫升)，用水(10毫升)和饱和食盐水(10毫升)洗净后，将有机层干燥，滤过，浓缩。所得油状物用柱层析(山善社制造的DIOL环己烷∶乙酸乙酯=1∶2)进行精制，得到无色油状物的标题化合物18．7毫克(40．4μmol)(收率80％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2984，2934，2260，1734，1595，1491，1456，1224，733cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．30-7．25(m，2H)，7．10-6．95(m，5H)，6．70(t，J=7．4Hz，1H)，5．89-5．75(m，2H)，5．08(dd，J=7．4，14．8Hz，1H)，4．15(d，J=6．0Hz，1H)，3．94-3．87(m，1H)，3．63(d，J=10．2Hz，1H)，3．45(t，J=8．8Hz，1H)，2．78(brm，2H)，2．70-2．61(m，1H)，2．36-2．31(m，1H)，1．98-1．80(m，3H)，1．29(s，3H)，1．25(s，3H)实施例482-去羧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(66) 在氩气环境下将29．0毫克(39．7μmol)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)的干燥THF(3毫升)溶于冷却至0℃，加入3．0毫克(79．4μmol)氢化锂铝，在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌4小时。追加3．0毫克(79．4μmol)氢化锂铝，将反应液室温至60℃，再搅拌3小时。冷却至室温后，加入Rochelle盐水溶液(20毫升)终止反应，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取。合并有机层，用水(15毫升)和饱和食盐水(15毫升)洗净，干燥，浓缩。所得油状物用薄层层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=100∶1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物21．0毫克(33．0μmol)(收率83％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2960，2932，2860，1454，1257，1125，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29～7．22(m，2H)，7．09-6．92(m，5H)，6．74(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．2，15．7Hz，1H)，5．74(dd，J=7．42，15．7Hz，1H)5．16-5．09(m，1H)，4．24(d，J=5．2，1H)，3．98(dd，J=7．4，13．2Hz，1H)，3．48(t，J=8．24，1H)，2．64(dd，J=7．4，14．6Hz，1H)，2．57-2．46(m，3H)，2．02-1．93(m，1H)，1．69-1．56(m，2H)，1．27(s，3H)，1．18(s，3H)，0．98-0．93(m，12H)，0．77(s，9H)，0．12(s，3H)，0．11(s，3H)，0．02(s，3H)，-0．04(s，3H)MASS(El法、m／e)636(M)+实施例492-去羧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(67) 在氩气环境下往18．2毫克(28．6μmol)2-去羧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(66)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．143毫升(143μmol)氟化四正丁基铵〔1M THF〕，在室温搅拌过夜。将反应液浓缩，残渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和饱和食盐水(5毫升)各清洗1次。干燥，浓缩所得油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=50∶50→25∶75)精制，得到无色油状物的标题化合物11．4毫克(27．9μmol)(收率98％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2966，2936，1491，1452，1226，735，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．26(m，2H)，7．15-7．10(m，1H)，7．00-6．90(m，4H)，6．75(t，J=7．4Hz，1H)，5．82(dd，J=8．5，15．1Hz，1H)，5．70(dd，J=7．1，15．4Hz，1H)，5．15-5．08(m，1H)，4．20(d，J=7．1Hz，1H)，3．95(dd，J=8．5，14．8Hz，1H)，3．47(t，J=8．8Hz，1H)，3．28(brs，1H)，2．82(brs，1H)，2．72-2．64(m，1H)，2．56-2．44(m，3H)，2．13-1．95(m，1H)，1．62(q，J=7．4，15．1Hz，2H)，1．26(s，3H)，1．25(s，3H)MASS(El法、m／e)408(M)+高分辨率质谱(HREIMS)以C26H32O4(M+)的计算值408．2301实测值408．2268实施例502-去羧基-2-苯基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(68) 在氩气环境下往8．1毫克(233μmol)氢化钠(69wt％)的干燥THF(1毫升)悬浊液中加入0．024毫升(233μmol)苯基硫醇，在室温下搅拌20分钟。往此悬浊液中加入0．5毫升干燥DMF后，冷却至0℃，加入34．0毫克(46．5μmol)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(9)的干燥THF(0．5毫升×2)溶液，升温至室温，搅拌2小时。减压馏去低沸点物，残渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和饱和食盐水(5毫升)各清洗1次。干燥，浓缩后用薄层层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=40∶1)进行精制，得到淡黄色油状物的标题化合物37．0毫克(定量)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2956，2932，2860，1456，1253，1125，837，777，739cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．33-6．91(m，12H)，6．73(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．2，15．7Hz，1H)，5．74(dd，J=7．4，15．9Hz，1H)，5．15-5．08(m，1H)，4．24(d，J=4．9Hz，1H)，3．99(dd，J=7．4，12．9Hz，1H)，3．48(t，J=8．2Hz，1H)，2．95(t，J=7．1Hz，2H)，2．72-2．61(m，3H)，2．54-2．45(m，1H)，2．01-1．92(m，3H)，1．28(s，3H)，1．19(s，3H)，0．96(s，9H)，0．78(s，9H)，0．13(s，3H)，0．11(s，3H)，0．02(s，3H)，-0．03(s，3H)MASS(El法、m／e)744(M)+实施例512-去羧基-2-苯基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(69) 在氩气环境下、往33．6毫克(45．1μmol)2-去羧基-2-苯基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(68)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．226毫升(226μmol)氟化四正丁基铵，在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩，残渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和饱和食盐水(5毫升)各洗一次。干燥，浓缩所得油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=1∶2)进行精制，得到无色油状物的标题化合物16．4毫克(31．7μmol)(收率70％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)1491，1454，1226，737，696cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．33-7．10(m，8H)，7．00-6．90(m，4H)，6．74(t，J=7．4Hz，1H)，5．82(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．70(dd，J=7．1，15．4Hz，1H)，5．09(dd，J=7．1，14．6Hz，1H)，4．20(d，J=6．9Hz，1H)，3．94(dd，J=9．1，15．4Hz，1H)，3．45(t，J=9．1Hz，1H)，3．35(br，1H)，2．93(t，J=7．1Hz，1H)，2．73-2．63(m，3H)，2．45(dd，J=8．5，16．8Hz，1H)，2．00-1．90(m，3H)，1．25(s，3H)，1．25(s，3H)MASS(El法、m／e)516(M)+高分辨率质谱(HREIMS)以C32H36O4S(M+)的计算值516．2335(M+)实测值 516．2336实施例522-去羧基-2-甲基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(70) 在氩气环境下往15．9毫克(227μmol)硫代甲醇钠的干燥DMF溶液中加入33μmol，在室温下搅拌20分钟。往此悬浊液中加入0．5毫升干燥DMF后，冷却至0℃，加入33．2毫克(45．4μmol)2-去羧基-2-甲磺酰氧基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)的干燥DMF(0．5毫升×2)溶液，在室温下搅拌2小时。用1N盐酸调节pH至4后，浓缩，残渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和饱和食盐水(5毫升)各清洗1次。干燥，浓缩后用薄层层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=40∶1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物21．6毫克(31．6μmol)(收率70％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2956，2932，2860，1491，1458，1255，1125，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．22(m，2H)，7．08-6．92(m，5H)，6．73(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．2，15．7Hz，1H)，5．72(dd，J=7．1，15．7Hz，1H)，5．16-5．09(m，1H)，4．23(d，J=4．9Hz，1H)，3．98(dd，J=7．4，12．9Hz，1H)，3．48(t，J=7．4Hz，1H)，2．67-2．45(m，6H)，2．10(s，3H)，2．01-1．85(m，3H)，1．27(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．77(s，9H)，0．12(s，3H)，0．10(s，3H)，0．01(s，3H)，-0．05(s，3H)MASS(El法、m／e)682(M)+实施例532-去羧基-2-甲基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(71) 在氩气环境下、往18．9毫克(27．7μmol)2-去羧基-2-甲基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(70)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．139毫升(139μmol)氟化四正丁基铵(1M THF)，在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩，残渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和饱和食盐水(5毫升)各清洗1次。干燥，浓缩所得油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=2∶3)进行精制，得到无色油状物的标题化合物11．5毫克(25．3μmol)(收率91％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2976，2922，1595，1491，1454，1226，698cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．26(m，2H)，7．15-7．10(m，1H)，7．00-6．91(m，4H)，6．75(t，J=7．4Hz，1H)，5．82(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．70(dd，J=6．9，154Hz，1H)，5．15-5．08(m，1H)，4．20(d，J=6．9Hz，1H)，3．95(dd，J=8．5，14．8Hz，1H)，3．47(t，J=8．5，1H)，3．27(br，1H)，2．79-2．63(m，4H)，2．54-2．43(m，3H)，2．09(s，3H)，2．03-1．85(m，3H)，1．25(s，3H)，1．24(s，3H)MASS(El法、m／e)454(M)+高分辨率质谱(HREIMS)以C27H34O4S(M+)的计算值454．6306(M+)实测值 454．2200实施例542-去羧基-2-乙酰基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(72) 在氩气环境下将383．1毫克2-去羧基-2-羟基-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间-亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(8)、249．5毫克(0．881mmol)2-氟-N-甲基吡啶鎓-对甲苯磺酸盐、0．123毫升(0．881mmol)三乙基胺的干燥苯-丙酮(1∶1)混合溶液(5毫升)在室温下搅拌1小时，加入0．126毫升(1．761mmol)硫代乙酸和0．245毫升(1．761mmol)三乙基胺的干燥苯-丙酮(1∶1)混合溶液(5毫升)，加热回流下搅拌过夜。冷却至室温，减压馏去溶剂后，加入20毫升乙酸乙酯，将其用水(5毫升×3)和饱和食盐水(5毫升)洗净。干燥、浓缩后，用柱层析(硅胶；环己烷∶甲苯=1∶1)先除去低极性部分的不纯物，变换溶剂为环己烷／乙酸乙酯=1／1，得到淡黄色油状物的标题化合物346．7毫克(0．488mmol)(收率83％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2956，2932，2860，1694，1253，1125，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26(t，J=8．0Hz，1H)，7．08-6．90(m，5H)，6．74(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．5，15．7Hz，1H)，5．73(dd，J=7．4，15．7Hz，1H)，5．17-5．10(m，1H)，4．24(d，J=5．2Hz，1H)，3．99(dd，J=7．1，12．9Hz，1H)，3．49(t，J=8．2Hz，1H)，2．91(t，J=7．4Hz，2H)，2．68-2．60(m，3H)，2．58-2．45(m，1H)，2．33(s，1H)，2．05-1．84(m，3H)，1．28(s，3H)，1．18(s，3H)，0．96(s，9H)，0．77(s；9H)，0．13(s，3H)，0．11(s，3H)，0．02(s，3H)，-0．04(s，3H)MASS(El法、m／e)710(M)+实施例552-去羧基-2-乙酰基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(73) 往32．6毫克(45．8μmol)2-去羧基-2-乙酰基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)中加入1毫升乙酸-THF-水混合溶液(3∶1∶1)，加热至75℃，搅拌过夜。冷却至室温，一点一点加入碳酸氢钠终止反应后，用乙酸乙酯(15毫升×3)提取。合并有机层，用饱和食盐水(10毫升)洗净，干燥，浓缩后用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=4∶6)进行精制，得到无色油状物的标题化合物16．3毫克(33．8μmol)(收率74％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2976，2932，1690，1595，1491，1454，1226，1133，733cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．26(m，2H)，7．15-7．10(m，1H)，7．01-6．93(m，4H)，6．75(t，J=7．4Hz，1H)，5．83(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．71(dd，J=6．6，15．4Hz，1H)，5．17-5．10(m，1H)，4．21(d，J=6．6Hz，1H)，4．02-3．96(m，1H)，3．50(t，J=8．5Hz，1H)，3．09(br，1H)，2．87(t，J=7．4Hz，1H)，2．70-2．60(m，3H)，2．52(dd，J=7．7，15．7Hz，1H)，2．41(br，1H)，2．32(s，3H)，2．06-1．83(m，3H)，1．26(s，3H)，1．24(s，3H)MASS(El法、m／e)482(M)+实施例562-去羧基-2-mercapto-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(74) 往16．3毫克(33．8μmol)2-去羧基-2-乙酰基硫-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(73)的甲醇(2毫升)溶液中加入0．5毫升2N氢氧化钠水溶液，在45℃下搅拌4小时，进一步在65℃下搅拌过夜。用1N盐酸调节pH至7，浓缩除去甲醇。析出的固体溶于5毫升水，用乙酸乙酯(10毫升×3)提取。合并有机层，用饱和食盐水(10毫升)洗净后，干燥，浓缩所得油状物用薄层层析(硅胶；乙酸乙酯)进行精制，得到无色油状物的标题化合物7．2毫克(16．3μmol)(收率48％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2936，1491，1454，1226，909，733cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31-7．25(m，2H)，7．14-7．09(m，1H)，7．00-6．90(m，1H)，6．74(t，J=7．4Hz，1H)，5．81(dd，J=8．2，15．4Hz，1H)，5．70(dd，J=7．1，15．4Hz，1H)，5．12-5．02(m，1H)，4．19(d，J=6．9Hz，1H)，3．93(dd，J=9．1，14．8Hz，1H)，3．44(t，J=8．5Hz，1H)，3．32(br，1H)，3．01(br，1H)，2．72-2．61(m，6H)，2．45(dd，J=8．5，16．8Hz，1H)，2．02-1．92(m，3H)，1．25(s，3H)，1．24(s，3H)MASS(El法、m／e)440(M)+实施例5716-苯氧基-3，3，16-三甲基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(75) 在氩气环境下将0．036毫升(0．257mmol)二异丙基胺的干燥THF(2毫升)溶液冷却至-78℃，加入0．149毫升(0．257mmol)正丁基锂，在相同温度下搅拌20分钟。往此反应液中缓慢滴入70毫克(0．103mmol)16-甲基-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(4)的干燥THF(1毫升×2)溶液，在相同温度下搅拌30分钟，接着加入0．019毫升(0．309mmol)碘甲烷，在室温下搅拌过夜。以饱和氯化铵水溶液(20毫升)终止反应，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取，合并有机层，用水(15毫升×2)和饱和食盐水(15毫升)洗净。干燥，浓缩后减压干燥，得到无色油状物的单甲酯体-双甲酯体混合物。
同样地，在氩气环境下、将0．144毫升(1．030mmol)二异丙基胺的干燥THF(2毫升)溶液冷却至-78℃，加入0．599毫升(1．030mmol)正丁基锂，在相同温度下搅拌20分钟。往此反应液中缓慢滴入先前调制的甲酯加成物混合物的干燥THF(1毫升×2)溶液，在相同温度下再搅拌30分钟，接着加入0．096毫升(1．545mmol)碘甲烷，在室温下搅拌10小时。以饱和氯化铵水溶液(20毫升)终止反应，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取，合并有机层，用水(15毫升×2)和饱和食盐水(15毫升)洗净。干燥，浓缩后用薄层层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=20∶1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物34．5毫克(48．7μmol)(收率47％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2958，2932，2860，1734，1255，1127，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．29-7．22(m，2H)，7．08-6．95(m，4H)，6．85-6．82(m，1H)，6．70(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．2，15．7Hz，1H)，5．73(dd，J=7．4，15．7Hz，1H)，5．10-5．03(m，1H)，4．23(d，J=4．9Hz，1H)，4．00-3．93(m，1H)，3．67(s，3H)，3．46(t，J=8．0Hz，1H)，2．86(d，J=13．2Hz，1H)，2．79(d，J=13．2Hz，1H)，2．61(dd，J=7．4，14．8Hz，1H)，2．54-2．45(m，1H)，1．97-1．88(m，1H)，1．27(s，3H)，1．19(s，3H)，1．18(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．78(s，9H)，0．12(s，3H)，0．10(s，3H)，0．02(s，3H)，-0．04(s，3H)MASS(El法、m／e)708(M)+实施例582-去羧基-2-羟基-16-苯氧基-3，3，16-三甲基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(76) 在氩气环境下、往16-苯氧基-3，3，16-三甲基-2，5，6，7，18，19，20-七去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(75)的干燥THF(2毫升)溶液中加入3．0毫克(78．6μmol)氢化锂铝，在室温下搅拌6．5小时。往反应液中加入饱和Rochelle盐水溶液(15毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)提取，合并有机层，用水(20毫升)和饱和食盐水(20毫升)各清洗1次。干燥，浓缩后用薄层层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=7∶1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物18．9毫克(27．7μmol)(收率71％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2958，2932，2860，1127，837，775cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．28-7．22(m，2H)，7．08-6．95(m，4H)，6．88(d，J=6．6Hz，1H)，6．76(t，J=7．4Hz，1H)，5．84(dd，J=5．2，15．4Hz，1H)，5．71(dd，J=7．7，15．4Hz，1H)，5．21-5．14(m，1H)，4．22(d，J=5．2Hz，1H)，4．00(dd，J=6．6，12．6Hz，1H)，3．55(dd，J=6．59，9．1Hz，1H)，3．39(t，J=7．1Hz，1H)，3．09(d，J=2．7Hz，1H)，3．06(d，J=2．7Hz，1H)，2．68(dd，J=6．6，13．7Hz，1H)，2．55-2．43(m，3H)，2．05-1．94(m，1H)，1．27(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．93(s，3H)，0．91(s，3H)，0．76(s，9H)，0．12(s，3H)，0．10(s，3H)，0．01(s，3H)，-0．08(s，3H)MASS(El法、m／e)680(M)+实施例592-去羧基-2-羟基-16-苯氧基-3，3，16-三甲基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(77) 在氩气环境下往18．0毫克(26．4μmol)2-去羧基-2-羟基-16-苯氧基-3，3，16-三甲基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(76)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．132毫升(132μmol)氟化四正丁基铵(1M THF)，在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩，加入5毫升水，用乙酸乙酯(10毫升×3)提取。合并有机层，用饱和食盐水(10毫升)洗净。干燥，浓缩所得油状物用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=15∶85→0∶100)进行精制，得到白色固体的标题化合物11．1毫克(24．5μmol)(收率93％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2924，1491，1452，1228，10138，733cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．26(m，2H)，7．15-7．09(m，1H)，7．01-6．91(m，4H)，6．78(t，J=7．4Hz，1H)，5．82(dd，J=8．0，15．4Hz，1H)，5．71(dd，J=6．9，15．4Hz，1H)，5．19-5．12(m，1H)，4．20(d，J=6．6Hz，1H)，3．99(dd，J=7．7，13．7Hz，1H)，3．53(t，J=8．2Hz，1H)，3．25(br，2H)，3．07(s，2H)，2．67-2．44(m，4H)，2．06-1．97(m，1H)，1．25(s，3H)，1．24(s，3H)，0．93(s，3H)，0．90(s，3H)MASS(El法、m／e)452(M)+高分辨率质谱(HREIMS)以C28H36O5(M+)的计算值452．5908实测值 452．2553(M)+实施例602-去羧基-2-丙酮基-2-氧-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(78) 往43．3毫克(57．8μmol)2-去羧基-2-氧代-2-(2，4-戊二酮-3-基)-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(14)的乙醇(10毫升)、4毫升水混合溶液中加入18．2毫克(57．8μmol)氢氧化钡·8水合物，在60℃下搅拌5小时。将反应液(白色悬浊液)浓缩除去乙醇，残渣溶于20毫升乙酸乙酯，用0．1N盐酸(10毫升)洗净。水相用乙酸乙酯(10ml×2)提取，和先前的有机层合并，用水(10毫升)和饱和食盐水(10毫升)各清洗1次。干燥，浓缩，用薄层层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=7∶1)进行精制，得到无色油状物的标题化合物23．4毫克(33．1μmol)(收率57％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2958，2932，2860，1597，1491，1458，1253，1127，837，777cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．28-7．22(m，2H)，7．08-6．90(m，5H)，6．73(t，J=7．4Hz，1H)，5．83(dd，J=4．9，15．7Hz，1H)，5．71(dd，J=8．2，15．9Hz，1H)，5．51(s，0．8H)，5．17-5．10(m，1H)，4．22(d，J=4．7Hz，1H)，3．98(dd，J=7．1，12．6Hz，1H)，3．57(s，0．4H)，3．49(t，J=7．1Hz，1H)，2．87-2．82(m，2H)，2．67-2．44(m，4H)，2．21(s，06H)，2．04(s，2．4H)，2．01-1．93(m，1H)，1．27(s，3H)，1．17(s，3H)，0．95(s，9H)，0．76(s，9H)，0．11(s，3H)，0．10(s，3H)，0．01(s，3H)，-0．05(s，3H)MASS(El法、m／e)706(M)+实施例612-去羧基-2-丙酮基-2-氧代-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(79) 在氩气环境下往22．6毫克(32．0μmol)2-去羧基-2-丙酮基-2-氧代-16-甲基-16-苯氧基-5，6，7，18，19，20-六去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(78)的干燥THF(2毫升)溶液中加入0．160毫升(160μmol)氟化四正丁基铵(1M THF)，在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩，残渣溶于20毫升乙酸乙酯，用水(5毫升)和饱和食盐水(5毫升)各清洗1次。干燥，浓缩所得油状物用柱层析(富士Silicia社制造的硅胶FL-60D；环己烷∶乙酸乙酯=50∶50→30∶70)，进一步用薄层层析(硅胶；乙酸乙酯)进行精制，得到无色油状物的标题化合物12．0毫克(25．1μmol)(收率78％)。此化合物的结构有以下数据确认。IR(液膜法)3368，2980，2936，1595，1491，1456，1228，735cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ15．45(br，0．8H)，7．31-7．26(m，2H)，7．12(t，J=7．3Hz，1H)，7．00-6．92(m，3H)，6．77-6．71(m，1H)，5．82(dd，J=8．2，15．2Hz，1H)，5．70(dd，J=6．9，15．2Hz，1H)，5．50(s，0．8H)，5．15-5．08(m，1H)，4．20(d，J=6．9Hz，1H)，3．95(dd，J=7．9，14．5Hz，1H)，3．56(s，0．4H)，3．46(t，J=8．6Hz，1H)，3．32(br，1H)，2．89-2．24(m，6H)，2．19(s，0．6H)，2．03-1．93(m，3．4H)，1．25(s，3H)，1．24(s，3H)MASS(El法、m／e)478(M)+高分辨率质谱(HREIMS)以C29H34O6(M+)的计算值478．5854实测值478．2326(M)+实施例622-去羧基-2-羟基-5，6，7-三去甲-4-硫-4，8-内-间亚苯基PGI2(80) 将100毫克(0．24mmol)2，5，6，7-四去甲-4-硫-4，8-内-间-亚苯基PGI2甲酯溶于5毫升干燥四氢呋喃，在冰冷却下加入15毫克(0．40mmol、1．66当量)氢化锂铝，搅拌。以TLC确认反应结束，加入乙酸乙酯(2毫升)后，加入水，用乙酸乙酯提取(30毫升×2)。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)、盐水(30毫升)洗净，以无水硫酸钠干燥。浓缩后(粗收量97毫克，粗收率100％)，用柱层析(硅胶；乙酸乙酯)试精制，但不能完全精制，于是尝试用柱层析(硅胶；氯仿∶乙腈=1；1～1∶2)、制备性TLC(硅胶；乙酸乙酯)、柱层析(氧化铝；乙酸乙酯∶异丙醇=9∶1～4∶1)、制备性TLC(硅胶；乙酸乙酯)、硅胶过滤柱(Sephadex、甲醇)进行精制，也不能完全精制。进一步用HPLC(YMC SH-043，S-15SIL、乙酸乙酯)尝试分离，不能精制，最后用制备性TLC(硅胶；乙酸乙酯∶异丙醇=9∶1)进行精制，得到22毫克无色透明的油(收率24％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3400，2932，1439，1265，1210，1023，739，551cm-11H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7．08(1H，dd，J=7．8，1．0Hz)，7．02(1H，d，J=7．8Hz)，6．75(1H，t，J=7．8Hz)，5．79(1H，dd，J=15．6，8．3Hz)，5．55(1H，dd，J=15．6，6．8Hz)，5．16-5．10(1H，m)，4．59(1H，s)，4．06(1H，dd，J=13．2，6．4Hz)，3．90(1H，dt，J=6．8，8．8Hz)，3．60(2H，t，J=6．8Hz)，3．47(1H，t，J=8．8Hz)，2．98(2H，dt，J=6．8，2．4Hz)，2．68-2．60(1H，m)，2．29(1H，dd，J=16．6，8．3Hz)，1．91-1．84(1H，m)，1．63-1．26(8H，m)，0．92(3H，t，J=6．8Hz)MASS(El法、m／e)378(M+)高分辨率质谱(HREIMS)实测值 378．1852(M)+以C21H30O4S的计算值378．1865参考例1516-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(81) 在氩气气流下往0．50克(12mmol)16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯和0．82克(12mmol)咪唑的10毫升无水DMF溶液中加入0．91克(6．0mmol)TBSCI的4毫升无水DHF溶液，在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩后，残渣中加入100毫升乙酸乙酯后，用水(4×20毫升)和20毫升饱和食盐水依次洗净。干燥后，减压浓缩所得的0．93克油状物用柱层析(硅胶15克；环己烷∶乙酸乙酯=90∶10)进行分离，得到无色油状物的标题化合物0．75克(收率97％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2952，2926，2855，1742，1596，1471，1455，1361，1300，1253，1194，1092，1069，1003，970，939，836，771cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6．97(1H，d，J=7．4Hz)，6．91(1H，d，7．4Hz)，6．70(1H，t，7．4Hz)，5．54-5．52(2H，m)，5．12-5．05(1H，m)，3．92-3．85(1H，m)．3．64(3H，s)，3．41(1H，t，J=8．2Hz)，2．87-2．82(2H，m)，2．63-2．58(2H，m)，2．52-2．40(2H，m)，1．96-1．87(1H，m)，1．68-1．16(12H，m)，0．88(9H，s)，0．74(9H，s)，0．04-0．06(12H，m)MASS(El法、m／e)585[(M-tBu)+]参考例163-去羧基-3-氨基羰基-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(82) 往710毫克(1．1mmol)16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(81)的2．2毫升THF-2．2毫升甲醇溶液中加入0．50毫升3N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。以TLC发现原料未消失，于是追加0．50毫升氢氧化钠水溶液，再在室温下搅拌3小时。以TLC确认原料消失，往反应混合物中加入3．5毫升1N盐酸后，用乙酸乙酯(3×20毫升)提取。合并有机层，用水(2×10毫升)和10毫升饱和食盐水洗净，干燥后，浓缩，得到无色油状物的羧酸体粗生成物0．66克(粗收率95％)。
将以上所得的600毫克(1．0mmol)羧酸体粗生成物溶于30毫升干燥二氯甲烷，加入0．26毫升(3．0mmol)草酰氯，在室温下搅拌1小时。浓缩后，往残渣中加入干燥10毫升环甲烷。此反应溶液作为A。
将100毫升氨水、100毫升氯仿装入分液漏斗，用氯仿提取。在冰冷却下往此氨饱和的氯仿溶液中滴入反应溶液A。在冰冷却下搅拌3小时，以TLC确认原料消失，浓缩，用乙酸乙酯(100毫升×2)提取。合并有机层，用150毫升0．1N盐酸、200毫升水、150毫升饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(硅胶20克；苯∶乙酸乙酯=3∶1～1∶1)进行精制，得到白色无定形的标题化合物380毫克(收率63％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3344，3194，2926，2854，1667，1615，1471，1451，1405，1388，1361，1254，1192，1121，1004，966cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．00-6．94(2H，m)，6．80-6．71(1H，m)，5．62-5．54(2H，m)，5．58-5．41(1H，brs)，5．40-5．20(1H，brs)，5．15-5．07(1H，m)，4．26-4．18(1H，m)，3．95-3．88(1H，m)，3．47-3．41(1H，m)，2．90-2．85(2H，m)，2．57-2．43(4H，m)，2．04-1．89(1H，m)，1．71-1．11(12H，m)，0．90(9H，s)，0．71(9H，s)，0．06-0．05(12H，m)MASS(El法、m／e)627(M+)，570[(M-tBu)+]实施例633-去羧基-3-氰基-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(83) 将380毫克(0．60mmol)3-去羧基-3-氨基羰基-16-环已基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(82)溶于10毫升吡啶，加入340毫克(1．8mmol)甲苯磺酰氯，在室温下搅拌17．5小时。以TLC确认原料消失，注入冰冷却的1N盐酸以终止反应，用乙酸乙酯(2×200毫升)提取。合并有机层，用100毫升1N盐酸、水(2×200毫升)、100毫升饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(硅胶20克；环己烷∶乙酸乙酯=20∶1)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物200毫克(收率53％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2926，2854，2708，2659，2246，1666，1597，1471，1457，1406，1386，1360，1253，1197，1089，1002，938cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．04(1H，d，J=7．1Hz)，6．95(1H，d，J=7．1Hz)，6．76(1H，t，J=7．1Hz)，5．61-5．48(2H，m)，5．17-5．10(1H，m)，4．23-4．17(1H，m)，3．93(1H，q，J=6．9Hz)，3．49-3．44(1H，m)，2．94-2．81(2H，m)，2．66-2．40(4H，m)，1．99-1．90(1H，m)，1．75-1．67(5H，m)，1．55-1．11(7H，m)，0．90(9H，s)，0．75(9H，s)，0．07-0．06(12H，m)MASS(El法、m／e)594[(M-CH3)+]、552[(M-tBu)+]实施例643-去羧基-3-氰基-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(84) 将200毫克(0．32mmol)3-去羧基-3-氰基-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2、11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(83)溶于10毫升THF，加入1．0毫升(1．0mmol)TBAF的1．0M THF溶液，在室温下搅拌5．5小时。TLC发现原料未消失，于是追加1．0毫升(1．0mmol)TBAF的1．0M THF溶液，进一步在室温下搅拌12消失。以TLC确认原料消失，往反应混合物中加入40毫升水，用乙酸乙酯(2×40毫升)提取，合并有机层，用200毫升饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，用柱层析(硅胶10克；环己烷∶乙酸乙酯=1∶2)进行精制，得到无色透明油状的标题化合物85毫克(收率70％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3388，2922，2850，2247，1647，1579，1455，1345，1257，1196cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6．99(2H，d，J=7．7Hz)，6．79(1H，t，7．7Hz)，5．61-5．52(2H，m)，5．15-5．08(1H，m)，4．23(1H，q，J=6．6Hz)，3．90(1H，q，J=8．2Hz)，3．42(1H，t，J=8．8Hz)，2．96-2．83(2H，m)，2．71-2．59(3H，m)，2．38(1H，q，J=8．8Hz)，2．00-1．91(1H，m)，1．79-1．70(6H，m)，1．53-1．14(6H，m)，1．01-0．91(2H，m)．MASS(El法、m／e)381(M+)实施例653-去羧基-3-(1H-四唑-5-基)-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(85) 将74毫克(0．20mmol)3-去羧基-3-氰基-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(84)溶于3．5毫升N-甲基-2-吡啶酮，加入87毫克(1．2mmol)叠氮化钠、92毫克(0．60mmol)三乙基胺盐酸盐，在氩气环境、150℃下加热搅拌56小时。以TLC发现原料未消失，于是追加87毫克(1．2mmol)叠氮化钠、92毫克(0．60mmol)三乙基胺盐酸盐，进一步在150℃下加热搅拌24小时。以TLC确认原料消失，注入1N盐酸中终止反应，用乙酸乙酯(2×100毫升)提取。合并有机层，用水(2×100毫升)、100毫升饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。浓缩后，残渣用柱层析(山善社制造的DIOL；环己烷∶乙酸乙酯=1∶3)进行精制，得到淡褐色无定形的标题化合物47毫克(收率57％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(KBr法)3386，2922，2850，1655，1560，1509，1450，1257，1194，1064，973，863，744cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6．98(1H，d，J=6．9Hz)，6．72-6．64(2H，m)，5．59-5．57(1H，m)，5．34-5．24(1H，brs)，4．26-4．20(2H，m)，4．08-3．42(2H，m)，3．29-3．16(2H，m)，2．80-2．72(1H，m)，2．15-1．99(3H，m)，1．79-1．68(6H，m)，1．51-1．11(6H，m)，0．97-0．90(2H，m)高分辨率质谱(HREIMS)测定值 424．2456(+2．9mmu)以C24H32N4O3(M+)的计算值424．2427参考例173-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-7-溴-2，3，3a，8b-四氢-2-四氢吡喃氧基-1-四氢吡喃氧基甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(86) 在氩气环境下往1．22克(2．3mmol)(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-5，7-二溴-2，3，3a，8b-氢-2-四氢吡喃氧基-1-四氢吡喃氧基甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃的6毫升THF溶液中加入6．8毫升(2．82mmol)0．415N溴化环己基镁，在45℃下搅拌过夜。将反应混合物的温度降至室温，加入硫黄88mg(2．75mmol)，在45℃搅拌30分钟。将反应混合物放至室温，加入溴化乙酸甲酯(387毫克，2．53mmol)，在室温下搅拌5分钟。往反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯(3×30毫升)提取。合并有机层，用20毫升水和20毫升饱和食盐水洗净。干燥后，减压浓缩，所得残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=3∶1～只有乙酸乙酯)进行精制，得到标题化合物0．651克(收率51％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2943，2868，1739，1443，1275，1200，1161，1134，1075，1034，869cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．34-7．27(2H，m)，5．30-5．23(1H，m)，4．64-4．53(2H，m)，4．13-3．21(12H，m)，2．58-2．34(2H，m)，2．20-2．02(1H，m)，1．85-1．24(12H，m)MASS(El法、m／e)556(M+)参考例183-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(87) 往1．02克(1．83mmol)3-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-7-溴-2，3，3a，8b-四氢-2-四氢吡喃氧基-1-四氢吡喃氧基甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(86)的5毫升THF-20毫升甲醇溶液中加入2．8克10％钯碳，用氩气取代后，用氢气取代，在室温下搅拌过夜。用氩气取代后，将反应混合物用桐山漏斗过滤，将残渣用200ml甲醇洗净。滤液减压浓缩，所得残渣用柱层析(硅胶；只用乙酸乙酯)进行精制，得到标题化合物0．266克(收率47％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3389，2950，1731，1635，1587，1439，1296，1209，1141，1073，1027，937，899，845，777，736cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．22-7．19(1H，m)，7．14-7．10(1H，ddd，J=7．4，5．2，1．1Hz)，6．83-6．78(1H，t，J=7．4Hz)，5．28-5．22(1H，m)，4．17-4．10(1H，m)，3．89-3．84(1H，dd，J=10．4，5．8Hz)，3．78-3．66(2H，m)，3．66(3H，s)，3．58-3．48(2H，m)，2．60-2．51(1H，m)，2．21-2．09(2H，m)MASS(El法、m／e)310(M+)参考例193-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氢-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(88) 在氩气环境下往350毫克(1．13mmol)3-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(87)的3．2毫升THF溶液中依次加入0．65毫升(4．66mmol)无水三乙基胺、629毫克(2．26mmol)三苯甲基氯，加热回流3小时。以TLC确认原料消失，加入吡啶1．4ml(17．3mmol)，依次加入无水乙醇1．1ml(11．7mmol)，室温搅拌过夜。以TLC确认原料消失后，加入1．1毫升(2．9mmol)盐酸-甲醇，在室温下搅拌1小时。往反应混合物中加入2．1克碳酸氢钠，搅拌10分钟后，用桐山漏斗过滤，滤液减压浓缩。往残渣中加入10毫升1N盐酸，用乙酸乙酯(3×30毫升)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗净，干燥后，减压浓缩。残渣用柱层析(硅胶；正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)进行精制，得到标题化合物278毫克(收率70％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3447，2923，2850，1737，1655，1441，1375，1241，1212，1137，1053，1028，973cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26-7．20(1H，m)，7．14-7．11(1H，ddd，J=7．4，5．2，1．1Hz)，6．83-6．78(1H，t，J=7．4Hz)，5．33-5．27(1H，m)，5．10-5．04(1H，q，J=5．8Hz)，3．75-3．69(3H，m)，3．68(3H，s)，3．63(2H，s)，2．62-2．52(1H，m)，2．31-2．23(2H，m)，2．13(1H，m)，1．84(3H，s)MASS(El法、m／e)352(M+)实施例66dl-16-环己基-15-氧代-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(89) 在氩气环境下、往253毫克(0．718mmol)3-{(1S*，2R*，3aS*，8bS*)-2-乙酰氧基-2，3，3a，8b-四氢-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}硫代乙酸甲酯(88)的3．8毫升THF溶液中依次加入0．058毫升(0．719mmol)无水吡啶、1．26毫升无水DMSO、0．028毫升(0．361mmol)三氟乙酸、222毫克(1．076mmol)DCC，在室温下搅拌1．5小时。将反应混合物用装有棉塞的巴斯德球管过滤，残渣用无水THF(2×1毫升)洗净。此作为溶液A。
在氩气环境下将43．2毫克(1．08mmol)氢化钠(60wt％)的5毫升无水THF悬浊液冷却至0℃，加入268．1毫克(1．08mmol)3-环己基-2-氧丙基磷酸二甲酯的3毫升无水THF溶液，在相同温度下搅拌30分钟。加入以上所得的A溶液，在室温下搅拌15分钟。加入15毫升饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯(2×30毫升)提取后，合并有机层，用饱和食盐水洗净。干燥后，浓缩所得残渣用柱层析(硅胶；正己烷∶乙酸乙酯=2∶1)进行精制，得到标题化合物273毫克(收率81％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2925，2850，1739，1696，1671，1627，1441，1374，1238，1137，1057，1027，735cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26-7．22(1H，m)，7．04-7．02(1H，d，J=7．1Hz)，6．83-6．78(1H，t，J=7．7Hz)，6．77-6．69(1H，dd，J=15．8，8．1Hz)，6．22-6．16(1H，dd，J=15．8，1．1Hz)，5．38-5．32(1H，m)，5．04-4．98(1H，q，J=5．8Hz)，3．76-3．64(1H，m)，3．69(3H，s)，3．64(2H，s)，2．97-2．94(1H，m)，2．65-2．58(1H，m)，2．44-2．42(2H，d，6．9Hz)，2．27-2．24(1H，m)，1．85(1H，m)，1．77(3H，s)，1．75-1．65(6H，m)，1．31-1．16(4H，m)，0．98-0．94(2H，m)MASS(El法、m／e)472(M+)实施例67dl-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(90) 往273毫克(0．578mmol)dl-16-环己基-15-氧代-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(89)的5毫升甲醇-5毫升THF溶液中加入430．4毫克(1．16mmol)三氯化铯·7水合物，在0℃下加入24毫克(0．63mmol)硼氢化钠，搅拌5分钟。加入10毫升水，在室温下搅拌10分钟后，用乙酸乙酯(2×30毫升)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗净，干燥后过滤，将滤液减压浓缩。残渣用柱层析(硅胶；正己烷∶乙酸乙酯=2∶1～1∶1)进行精制，得到标题化合物243毫克(收率81％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)2923，2850，1737，1656，1441，1374，1241，1212，1137，1053，1028，973cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．23-7．20(1H，d，J=7．7Hz)，7．08-7．04(1H，m)，6．81-6．76(1H，t，J=7．7Hz)，5．35-5．29(2H，m)，4．94-4．91(1H，m)，4．22(1H，m)，3．68-3．58(6H，m)，2．82-2．80(1H，m)，2．59-2．54(1H，m)，2．19-2．15(1H，m)，1．78-0．89(16H，m)MASS(El法、m／e)474(M+)实施例68dl-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(91) 往243毫克(0．512mmol)dl-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-乙酸盐(90)的4毫升无水甲醇溶液中加入0．160毫升(0．16mmol)甲醇钠1M甲醇溶液，在室温下搅拌1．5小时。以TLC确认原料消失，往反应混合物中加入0．027毫升(0．473mmol)乙酸，减压浓缩。残渣中加入30毫升乙酸乙酯和10毫升水，提取，水层再次用乙酸乙酯提取。合并有机层，用饱和食盐水洗净，干燥后，减压浓缩。残渣残渣用柱层析(硅胶；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)进行精制，得到标题化合物100毫克(收率45％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3377，2922，2849，1738，1586，1439，1273，1210，1139，1021，974cm-11H-NMR(300Hz，CDCl3)δ7．28-7．22(1H，m)，7．06-7．03(1H，ddd，J=7．4，5．2，1．1Hz)，6．81-6．76(1H，t，J=7．7Hz)，5．62-5．58(2H，m)，5．26-5．19(1H，m)，4．24-4．22(1H，m)，3．96-3．93(1H，m)，3．67(3H，s)，3．57-3．48(2H，m)，2．67-2．58(1H，m)，2．52-2．47(1H，m)，2，11-2．04(1H，m)，1．79-1．63(6H，m)，1．51-1．20(5H，m)，0．98-0．94(2H，m)MASS(El法、m／e)432(M+)实施例69dl-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-内-间亚苯基PGI2(92) 往100毫克(0．231mmol)dl-l6-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4-硫-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(91)的5毫升甲醇溶液中加入0．700毫升(0．7mmol)1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。以TLC确认原料消失，往反应混合物中依次加入5毫升水、1N盐酸，使溶液的pH成2左右。用乙酸乙酯(2×20毫升)提取，合并有机层，用饱和食盐水洗净，干燥后，减压浓缩。残渣残渣用正己烷-乙酸乙酯体系重结晶，得到标题化合物71毫克(收率74％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(KBr法)3279，2922，2848，1718，1440，1413，1303，1175，1023，986，728cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．26-7．23(1H，m)，7．04-7．01(1H，d，J=7．7Hz)，6．81-6．76(1H，t，J=7．7Hz)，5．62-5．46(2H，m)，5．23-5．16(1H，m)，4．25-4．18(1H，m)，3．94-3．89(1H，m)，3．71-3．66(1H，d，J=14．6Hz)，3．48-3．43(2H，m)，2．64-2．55(1H，m)，2．42-2．35(1H，m)，2．10-2．01(1H，m)，1．78-1．69(6H，m)，1．51-1．13(5H，m)，0．94(1H，m)MASS(El法、m／e)418(M+)元素分析计算值(以1水合物计)C 63．28％，H 7．39％实测值C 62．99％，H 7．29％实施例7016，16-二氟-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(93) 在氩气环境、冰冷却下往115毫克(0．234mmol)3-{(1S，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氢-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-羟甲基-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-基}丙酸甲酯和73毫克(0．353mmol)DCC的2．0毫升无水THF溶液中加入0．33毫升(4．65mmol)无水DMSO、0．021毫升(0．260mmol)无水吡啶和0．009毫升(0．117mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌1消失。此反应溶液作为A。
在氩气环境下、往冰冷却的275毫克(0．935mmol)3，3-二氟-2-氧代-3-苯氧基丙基磷酸二甲酯的1．8毫升无水THF溶液中加入0．065毫升(0．918mmol)乙醇Tallium，在室温下搅拌25分钟。往冰冷却的此溶液中加入先前调制的溶液A。也溶液A残渣用无水THF(2×1毫升)洗净液，在室温下搅拌25小时。往冰冷却的反应混合物中加入0．08毫升乙酸、硅藻土、和10毫升饱和碘化钾水溶液后，用涂有硅藻土的玻璃滤器过滤，残渣用50毫升乙酸乙酯洗净。滤液用水(3×15毫升)、15毫升饱和碳酸氢钠水溶液、15毫升饱和食盐水洗净，干燥后，减压浓缩。所得残渣用柱层析〔(1)富士Silicia化学社制造的硅胶FL-60D 30克；环己烷∶乙酸乙酯=95∶5、(2)硅胶；甲苯∶乙酸乙酯=97∶3〕进行二次精制，得到无色油状物的标题化合物106毫克(收率79％)。此化合物的结构由以下数据确认。IR(液膜法)3336，2954，2934，2862，1734，1628，1597，1493，1456，1363，1303，1257，1193，1160，1036，957，861，837，777，743cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．43-7．38(2H，m)，7．34-7．17(4H，m)，6．98(1H，d，J=6．6Hz)，6．91(1H，d，J=7．4Hz)，6．76(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，6．65(1H，dd，J=15．7，1．2Hz)，5．13(1H，ddd，J=9．1，7．4，6．0Hz)，4．04(1H，m)，3．67(3H，s)，3．57(1H，dd，J=9．0，9．0Hz)，2．94-2．88(2H，m)，2．84(1H，ddd，J=8．8，8．8，8．8Hz)，2．78-2．57(3H，m)，2．00(1H，m)，0．79(9H，s)，0．03(3H，s)，0．02(3H，s)MASS(El法、m／e)572(M+)实施例7116，16-二氟-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(94)及其15-外位体(95) 在氩气环境下往40．7毫克(0．0711mmol)16，16-二氟-15-氧代-16-苯氧基-2，5，6，7，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯、11-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(93)的1．5毫升无水甲醇-3．0毫升无水THF溶液中加入56毫克(0．150mmol)三氯化铯·7水合物，用冰冷却。往此溶液中加入23毫克(0．061mmol)硼氢化钠，在冰冷却下搅拌2小时。往反应混合物中加入7毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用涂有硅藻土的玻璃滤器过滤。残渣用25毫升乙酸乙酯洗净后，将滤液分离为有机层和水层，水层用乙酸乙酯(2×10毫升)提取。合并有机层，用5毫升饱和食盐水洗净，干燥后，减压浓缩。所得残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=85∶15)进行精制，得到无色油状物的烯丙基醇体32．5毫克(收率79％)。
接着，在氩气气流下往此32．5毫克(0．0565mmol)油状物的2．4毫升无水THF溶液中加入0．10毫升(0．10mmol)TBAF的1．0M THF溶液，在室温下搅拌3．5小时。往反应混合物中加入6毫升饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。合并有机层，用6毫升饱和食盐水洗净，干燥后，减压浓缩。所得残渣用柱层析(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯=40∶60～25∶75)进行精制，从低极性部分得到无色油状物的16，16-二氟-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(95)5．8毫克(收率22％)，接着从高极性部分得到无色油状物的16，16-二氟-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(94)15．6毫克(收率60％)。此化合物的结构由以下数据确认。16，16-二氟-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3378，2944，1735，1595，1492，1454，1259，1198，1159，1066，975，862，746cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．40-7．31(2H，m)，7．28-7．16(3H，m)，6．97(2H，d，J=7．4Hz)，6．73(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，5．97(1H，dd，J=15．4，8．8Hz)，5．80(1H，dd，J=15．4，6．9Hz)，5．11(1H，ddd，J=9．1，7．4，5．5Hz)，4．56(1H，brdd，J=13．0，6．9Hz)，3．97(1H，brddd，J=8．7，8．7，6．3Hz)，3．66(3H，s)，3．46(1H，dd，J=8．8，8．8Hz)，3．35(1H，brs)，2．93-2．84(2H，m)，2．74-2．57(3H，m)，2．51(1H，ddd，J=8．5，8．5，8．5Hz)，1．98(1H，ddd，J=13．8，9．2，5．4Hz)，1．79(1H，brs)MASS(El法、m／e)460(M+)16，16-二氟-16-苯氧基-15-外-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯IR(液膜法)3376，2936，1721，1595，1492，1259，1199，1157，1065，978，862，749cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．41-7．33(2H，m)，7．28-7．16(3H，m)，7．03(1H，d，J=7．4Hz)，6．97(1H，d，6．9Hz)，6．75(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，6．05(1H，ddd，J=15．4，8．5，1．1Hz)，5．84(1H，dd，J=15．4，5．2Hz)，5．16(1H，ddd，J=8．8，7．1，4．9Hz)，4．59(1H，m)，4．04(1H，br dd，J=14．7，7．8Hz)，3．66(3H，s)，3．54(1H，dd，J=8．3，8．3Hz)，2．95-2．85(2H，m)，2．75-2．54(5H，m)，2．04(1H，ddd，J=13．7，8．8，5．0Hz)，1．86(1H，brs)MASS(El法、m／e)460(M+)实施例7216，16-二氟-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2(96) 往15．6毫克(0．0339mmol)16，16-二氟-16-苯氧基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2甲酯(94)的1．2毫升甲醇溶液中加入0．6毫升2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。往冰冷却的反应混合物中加入1．5毫升1N盐酸，用乙酸乙酯(3×12毫升)提取。合并有机层，用5毫升水、5毫升饱和食盐水依次洗净，干燥后，减压浓缩。所得残渣用环己烷∶乙酸乙酯体系重结晶，得到无色粉末的标题化合物16．0毫克(收率90％)。此化合物的结构由以下数据确认。熔点145．0～146．0℃IR(KBr法)3428，3282，3050，2896，1703，1594，1493，1455，1411，1316，1271，1245，1175，1100，1045，957，859，772，746，723，690cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7．42-7．33(2H，m)，7．27-7．18(3H，m)，6．99(1H，d，J=7．4Hz)，6．95(1H，d，J=7．4Hz)，6．67(1H，dd，J=7．4，7．4Hz)，6．03(1H，dd，J=15．6，8．2Hz)，5．76(1H，dd，J=15．6，7．2Hz)，5．09(1H，m)，4．50(1H，dd，J=13．9，6，8Hz)，3．96(1H，ddd，J=9．6，9．6，6．6Hz)，3．45(1H，dd，J=9．3，9．3Hz)，2．83(2H，t，J=7．8Hz)，2．68(1H，ddd，J=13．5，6．9，6．6Hz)，2．57(2H，t，J=7．8Hz)，2．36(1H，ddd，J=9．3，9．0，8．5Hz)，1．88(1H，ddd，J=13．5，10．2，5．8Hz)MASS(El法、m／e)446(M+)高分辨率质谱(HREIMS)测定值 446．1537(-0．4mmu)以C24H24F2O6(M+)的计算值446．1541进行各种生物学实验的本发明中的化合物如表10所示。 表10PGI2衍生物的具体例子 实施例73PGI2衍生物对幽门螺杆菌的抗菌活性的测定在涂布有幽门螺杆菌(ATCC43504、ATCC43526、TK1402等3个菌株)和含有7％马血液的脑·心·灌注(infusion)琼脂培养基上放置空白圆盘(Beckton Deckinson公司生产)。圆盘用10微升实验化合物的二甲基亚砜溶液浸透，在5％O2、10％CO2、85％N2的微嗜氧环境、37℃下培养4天。培养结束后，测定圆盘周围形成的抑菌圈直径，用Hultmark等的计算式(The EMBO Journal，2571-576，1983)算出各实验化合物的杀菌浓度(LC)。其结果如表11所示。
表11 PGI2衍生物对幽门螺杆菌的抗菌活性(抗菌浓度LC)幽门螺杆菌菌株化合物序号 单位ATCC43504 ATCC43526 TK1402二甲基亚砜 ND ND ND1 μM 141±27169±6 151±42 μM 75±8 119±22124±20ND=未检出从以上结果可见，化合物1和2对幽门螺杆菌具有抗菌活性。实施例74PGI2衍生物对幽门螺杆菌的抗菌活性的测定作为被检菌株，使用幽门螺杆菌的ATCC市售菌株2株(ATCC43504、ATCC43526)和临床分离的菌株25株。将各菌株接种于含有7％马血清的脑·心·灌注琼脂培养基上，在5％O2、10％CO2、85％N2的微嗜氧环境、37℃下培养。培养3～4天后，收集培养基上形成的各菌株的菌落，分别悬浊于含有10％胎牛血清的脑·心·灌注培养基，使其浊度为McFarland No．1(菌数约为3×108／毫升)，作为实验细菌悬液。另一方面，将实验化合物(化合物4)溶于二甲基亚砜，用二甲基亚砜调制2倍稀释系列的稀释液，使其最终浓度为0．5％，作为实验药物溶液。将100微升此实验药物溶液混合于20毫升45℃的含有7％马血清的脑·心·灌注琼脂培养基，冷却固化后作为实验培养基。接着，用微接种器往此实验培养基上接种约5微升的实验细菌悬液，在5％O2、10％CO2、85％N2的微嗜氧环境、37℃下培养4天。对于各菌株，求出无肉眼可见生长(菌落形成)的实验化合物的最小抑菌浓度(MIC)。在用于实验的所有27株菌株中，抑制50％菌株生长的最小浓度作为MIC50、抑制90％菌株生长的最小浓度作为MIC90。其结果如表12所示。
表12 PGI2衍生物对幽门螺杆菌的抗菌活性化合物序号MIC50(μM)MIC90(μM)4 12．5 50化合物4的浓度生长抑制菌株数／生长抑制率(％)(μM) 全部菌株数50 26／27 96．325 20／27 74．112．5 11／27 40．7从以上结果可见，化合物4对幽门螺旋杆菌具有抗菌活性。实施例75PGI2衍生物对螺杆菌属细菌的抗菌活性的测定在涂布有鼬鼠螺杆菌(ATCC43772)和鼷鼠螺杆菌(ATCC49282)和含有7％马血液的脑·心·灌注(infusion)琼脂培养基上放置空白圆盘(Beckton Deckinson公司生产)。圆盘用10微升实验化合物的二甲基亚砜溶液浸透，在5％O2、10％CO2、85％N2的微嗜氧环境、37℃下培养4天。培养结束后，测定圆盘周围形成的抑菌圈直径，用Hultmark等的计算式(The EMBO Journal，2571-576，1983)算出各实验化合物的杀菌浓度(LC)。其结果如表13所示。表13 PGI2衍生物对螺杆菌属细菌的抗菌活性(抗菌浓度LC)鼬鼠螺杆菌鼷鼠螺杆菌化合物序号单位ATCC43772 ATCC49282二甲基亚砜 NDND2 μM 156 83．6ND=未检出实施例76PGI2衍生物对螺杆菌属以外细菌的抗菌活性的测定测定对大肠杆菌(ATCC43827)、金黄色葡萄球菌(081119-016和081120-073等2个临床分离菌株)和乳酸杆菌(ATCC4356、ATCC12315、ATCC35020等3个菌株)的抗菌活性。作为培养基，对于大肠杆菌使用药物敏感性圆盘用培养基(日研生物社制造)、对于金黄色葡萄球菌使用Trypto Soy琼脂培养基，对于乳酸杆菌使用lactobacilli MRS琼脂培养基。在涂布有各菌株的各培养基上放置圆盘，将其用10微升实验化合物的二甲基亚砜溶液浸透，在100％空气、37℃下培养1～2天。培养结束后，测定圆盘周围形成的抑菌圈直径，用Hultmark等的计算式(The EMBO Journal，2571-576，1983)算出各实验化合物的杀菌浓度(LC)。其结果如表14所示。
表14 PGI2衍生物对螺杆菌属细菌的抗菌活性(抗菌浓度LC)鼬鼠螺杆菌鼷鼠螺杆菌化合物序号单位ATCC43772 ATCC49282二甲基亚砜 NDND2 μM156 83．6ND=未检出从以上结果可见，化合物1和2对螺杆菌属以外的细菌没有作用，其抗菌活性对螺杆菌属细菌有选择性作用。实施例77PGI2衍生物对人血小板聚集的作用将采集的健康人血液离心，分离富血小板血浆(PRP)和缺血小板血浆(PPP)。往PRP中添加TXA2拮抗剂SQ-29548，1分钟后用ADP诱导血小板聚集，并立即加入化合物3(10μM)。实验每组3例。结果如表15所示。(P＜0．05，配对T检验)表15 PGI2衍生物的血小板聚集促进作用化合物序号 血小板聚集率(％)对照 38±4．9354±1．7由结果可见，化合物3促进血小板聚集。实施例78PGI2衍生物的子宫颈熟化作用用Hartley系雌性成熟豚鼠(约9周龄)，检测化合物5和6(10微克／只)的子宫颈熟化作用。将化合物5和6的溶液用羟丙基纤维素乳化成3％的浓度，作为实验药剂。
实验每组4～12例，实验药剂或其基质分别在9点、17点和次日9点时阴道内给予100微升，最后给药4小时后将动物解剖，取出子宫颈。然后，将子宫颈以2mm／min的速度牵拉，经时测定组织产生的张力。作为子宫颈熟化的指标，检测组织至拉断时产生的最大张力和此时张力除于牵拉距离的斜率。这些值减少认为是显示子宫颈的熟化。
结果如表16所示(*P＜0．05、**P＜0．01、与基质给药组相比，Dunnett的方法)。表16

*P＜0．05、**P＜0．01、与基质给药组相比(Dunnett的方法)从结果可见，化合物5和6具有优良的子宫颈熟化作用。实施例79PGI2衍生物对血压的作用(确认血压降低作用已被除去)为确认本发明的化合物很少有降血压的副作用，就其对血压的影响进行研究。实验使用雄性弥猴(体重4-6千克)，用戊巴比妥(25～30毫克／千克、静脉给药)麻醉，保持在仰卧位置，施与人工呼吸，从股动脉插管测定平均血压。实验化合物从前臂静脉插管给予，经时测定给药所致的血压变化(每组3例)。
作为比较对照使用的比较对照化合物A为以下专利说明书公开的以往的PGI2衍生物。
比较对照化合物Ad-16-环己基-2，5，6，7，17，18，19，20-八去甲-4，8-内-间PGI2、特公平6-62599。
结果如图1和图2所示。本发明的化合物5即使10微克静脉内给药也对平均血压没有影响(图1)。另一方面，比较对照化合物A以1～10微克静脉内给药显示出剂量依赖性的降血压作用(图2)。
从结果可见，本发明的PGI2衍生物和以往的PGI2衍生物相比，降血压的副作用更小，说明其作为医药很有用。
产业上的利用可能性本发明提供了在机体内稳定性好、具有强大药效、且副作用小的新型PGI2衍生物，它作为抗螺杆菌剂、血小板功能增强剂或子宫颈熟化剂很有用。
权利要求
1．一般式(Ⅰ) {式中R1为、(A) 这里R2为氢、碳数1～4的直链烷基、碳数3或4的支链烷基、三氟甲基、-C(=O)-R4或-C(=O)-O-R4，R4为碳数1～12的直链烷基、碳数3～14的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数7～12的芳香烷基、苯基或取代苯基(这里取代基为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰胺苯甲酰胺基、-CH=N-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-Ph、-NH-C(=O)-CH3或-NH-C(=O)-NH2中的至少一个)，两个R2可相同或不同，R3为氢、碳数1～4的烷基、碳数1～4的酰基、碳数7～16的芳酰基、碳数7～16的芳香烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基(B)-COOR5、这里R5为(1)氢或药理学上可接受的阳离子(2)碳数1～12的直链烷基或碳数3～14的支链烷基(3)-Z-R6，此处Z为价键或CtH2t表示的直链或支链亚烷基，t表示1～6的整数、R6为碳数3～12的环烷基或被1～3个R7取代的碳数3～12的环烷基，R7为氢或碳数1～4的烷基(4)-(CH2CH2O)nCH3，此处n为1～5的整数(5)-Z-Ar1，此处Z和上述意义相同，Ar1为苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(这里取代基和上述取代苯基中的取代基意义相同)(6)-CtH2tCOOR7，这里t、R7和上述相同(7)-CtH2tN(R7)2，这里t、R7和上述相同，两个R7可相同或不同(8)-CH(R8)-C(=O)-R9，此处R8为氢或苯甲酰基、R9为苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯基、对硝基苯基、对苯甲酰胺基苯基、2-萘基(9)-CnH2n-W-R10，此处W为-CH=CH-、-CH=C(R10)-或-C≡C-，R10为氢或碳数1～12的直链或支链烷基或者芳香烷基，n意义同上或(10)-CH(CH2OR11)2，此处R11为碳数1～30的烷基或酰基(C) 此处R2意义同上，两个R2可相同或不同，R12表示氢、碳数1～12的直链烷基、碳数3～14的支链烷基、苯基、取代苯基(这里取代基和上述取代苯基中定义的取代基意义的相同)或-C(=O)-R4(此处R4意义同上)(D)-CH2-R13、此处R13为 此处R12意义同上 此处X表示-O-或-S-(6)迭氮基(E)-C(R14)3这里R14表示氢、氟、氯、溴、碘、氰基或碳数1～4的烷基，全部R14可相同或不同(F) 这里R15表示氢、碳数1～4的烷基、苯基、取代苯基(此处取代基和上述取代苯基中的取代基意义相同)、-CH2-OR4(这里R4意义同上)或药理学上允许的阳离子，两个R15可相同或不同(G)-N(R16)2这里R16表示氢、碳数1～12的直链烷基、碳数3～14的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数4～13的环烷基亚烷基、碳数7～12的芳香烷基、-C(=O)-R4、-C(=O)-O-R4、-SO2-R4、苯基或取代苯基(此处取代基和上述取代苯基的取代基意义相同)，R4意义同上，两个R16可相同或不同(但是一个R16为-SO2-R4时，另一个R16不能为-SO2-R4)、(H)-〔C(=O)CH2〕k-H这里k表示1或2的整数、(I)-C(=O)-NH-CN，Y为氢、碳数1～4的烷基、氟、氯、溴、甲酰基、甲氧基或硝基，B为(A) 式中V为(1)-CH2CH2-(2)-C≡C-(3)-CH=C(R7)-，这里R7意义同上；Q为(1)=O(2)-OR3-R2(3)-R2-R2R2和R3意义同上，两个R2可相同或不同，R14意义同上，两个R14可同或不同，R17为(1)-Z-R18，这里Z的意义同上，R18为碳数1～12的直链烷基、碳数3～14的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数4～13的环烷基亚烷基、被1～3个R7取代的碳数3～12的环烷基(这里R7同上)、被1～3个R7取代的碳数4～13的环烷基亚烷基(这里R7意义同上)、苯基、取代苯基(此处取代基和上述取代苯基的取代基意义相同)、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基(2)-Z-O-R18，这里Z和R18的意义同上(3)-Z-CH=C(R18)2，这里Z和R18的意义同上，两个R18可相同或不同(4)-Z-C≡C-R18，这里Z和R18的意义同上(B) 式中Q、R14和R17的意义同上，两个R14可相同或不同，R19表示氟、氯、溴或碘(C) 式中Q、R14和R17的意义同上，两个R14可相同或不同，E表示氢或-OR3，R3的意义同上，A为 这里m表示0～5的整数，G表示氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳数1～4的直链烷基或碳数3～6的支链烷基，全部的G可相同或不同，但一般式(Ⅰ)中B具有上述定义的(A)所述的结构(但是除去R14至少有一个为氟、氯、溴、碘或氰基的情况)，且R1具有上述定义的(A)中R2全部为氢的结构时，或者一般式(Ⅰ)中B具有上述定义的(A)所示的结构(但是除去R14至少一个为氟、氯、溴、碘或氰基的情况)，且R1具有上述定义的(B)所示的结构时，G不能全部为氢；或者 这里j表示1～4的整数，p表示0或1的整数，G表示氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳数1～4的直链烷基或碳数3～6的支链烷基，全部的G相同或不同，一般式(Ⅰ)表示d体、l体或dl体}所示的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物。
2．一般式(Ⅰ) {式中R1为权利要求1中记载的(A) 这里R2为权利要求1中记载的氢、碳数1～4的直链烷基或三氟甲基，两个R2可相同或不同(B)-COOR5、这里R5为权利要求1中记载的氢、药理学上允许的阳离子或碳数1～12的直链烷基(C) 此处R2为权利要求1中记载的氢、碳数1～4的直链烷基或三氟甲基，两个R2可相同或不同，R12为权利要求1中记载的氢、碳数1～4的直链烷基、苯基或-C(=O)-R4，R4为权利要求1中记载的碳数1～4的直链烷基(D)-CH2-R13、此处R13为权利要求1中记载的 此处X的意义与权利要求1中记载的相同(E)-C(R14)3这里R14为权利要求1中记载的氢、氟、氰基或碳数1～4的烷基，全部R14可相同或不同(F) 这里R15为权利要求1中记载的氢、碳数1～4的烷基、或药理学上允许的阳离子，两个R15可相同或不同(G)-N(R16)2这里R16为权利要求1中记载的氢、-C(=O)-R4或-SO2-R4、R4为权利要求1中记载的碳数1～4的直链烷基或苯基，两个R16可相同或不同(但是一个R16为-SO2-R4时，另一个R16不能为-SO2-R4)、(I)-C(=O)-NH-CN，Y为权利要求1中记载的氢、氟、氯或溴，B为权利要求1中记载的(A) 式中V为权利要求1中记载的(1)-CH2CH2-(2)-C≡C-(3)-CH=CH-Q为权利要求1中记载的(1)=O(2)-OR3-R2(3)-R2-R2R2为权利要求1中记载的氢、碳数1～4的直链烷基、碳数3或4的支链烷基或三氟甲基，R3与权利要求1中记载的相同，两个R2可相同或不同，R14与权利要求1中记载的相同，两个R14可相同或不同，R17为权利要求1中记载的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，这里Z与权利要求1中记载的相同，R18为权利要求1中记载的碳数1～6的直链烷基、碳数3～8的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数4～7的环烷基亚烷基、被1～3个R7取代的碳数3～12的环烷基(这里R7与权利要求1中记载的相同)、被1～3个R7取代的碳数4～7的环烷基亚烷基(这里R7与权利要求1中记载的相同)、苯基或取代苯基(这里的取代基与权利要求1中记载的取代苯基的取代基相同)(B) 式中Q为权利要求1中记载的(1)=O(2)-OR3-R2(3)-R2-R2R2为权利要求1中记载的氢、碳数1～4的直链烷基、碳数3或4的支链烷基或三氟甲基，R3与权利要求1中记载的相同，两个R2可相同或不同，R14与权利要求1中记载的相同，两个R14可相同或不同，R17为权利要求1中记载的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，这里Z与权利要求1中记载的相同，R18为权利要求1中记载的碳数1～6的直链烷基、碳数3～8的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数4～7的环烷基亚烷基、被1～3个R7取代的碳数3～12的环烷基(这里R7与权利要求1中记载的相同)、被1～3个R7取代的碳数4～7的环烷基亚烷基(这里R7与权利要求1中记载的相同)、苯基或取代苯基(这里的取代基与权利要求1中记载的取代苯基的取代基相同)，R19为权利要求1中记载的氟或氯(C) 式中Q为权利要求1中记载的(1)=O(2)-OR3-R2(3)-R2-R2R2为权利要求1中记载的氢、碳数1～4的直链烷基、碳数3或4的支链烷基或三氟甲基，R3与权利要求1中记载的相同，两个R2可相同或不同，R14与权利要求1中记载的相同，两个R14可相同或不同，R17为权利要求1中记载的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，这里Z与权利要求1中记载的相同，R18为权利要求1中记载的碳数1～6的直链烷基、碳数3～8的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数4～7的环烷基亚烷基、被1～3个R7取代的碳数3～12的环烷基(这里R7与权利要求1中记载的相同)、被1～3个R7取代的碳数4～7的环烷基亚烷基(这里R7与权利要求1中记载的相同)、苯基或取代苯基(这里的取代基与权利要求1中记载的取代苯基的取代基相同)，E与权利要求1中记载的相同，A为权利要求1中记载的 这里m为权利要求1中记载的0～3的整数，G为权利要求1中记载的氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳数1～4的直链烷基，全部的G可相同或不同，但一般式(Ⅰ)中B具有权利要求1中记载的(A)所示的结构(但是除去R14至少有一个为氟、氯、溴、碘或氰基的情况)，且R1具有权利要求1中记载的(A)中R2全部为氢的结构时，或者一般式(Ⅰ)中B具有权利要求1中记载的(A)所示的结构(但是除去R14至少一个为氟、氯、溴、碘或氰基的情况)，且R1具有权利要求1中记载的(B)所示的结构时，G不能全部为氢；或者 这里j为权利要求1中记载的1或2的整数，p与权利要求1中记载的相同，G为权利要求1中记载的氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或碳数1～4的直链烷基，全部的G可相同或不同，一般式(Ⅰ)表示d体、l体或dl体}所示的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物。
3．一般式(Ⅰ) {式中R1为权利要求1中记载的(B)-COOR5、这里R5为权利要求1中记载的氢、药理学上允许的阳离子或碳数1～4的直链烷基(D)-CH2-R13、此处R13为权利要求1中记载的(1) 这里R15与权利要求2中记载的相同，两个R15可相同或不同Y为权利要求1中记载的氢或氟，B为权利要求1中记载的、 式中Q为权利要求1中记载的(1)=O(2)-OR3-HR3为权利要求1中记载的氢、四氢吡喃基、四氢呋喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基，R14为权利要求1中记载的氢、氟或碳数1～4的烷基，两个R14可相同或不同，R17为权利要求1中记载的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，这里Z与权利要求1中记载的相同，R18为权利要求1中记载的碳数1～4的直链烷基、碳数3～6的支链烷基、碳数3～9的环烷基、碳数4～7的环烷基亚烷基、被1～3个R7取代的碳数3～9的环烷基(这里R7与权利要求1中记载的相同)、被1～3个R7取代的碳数4～7的环烷基亚烷基(这里R7与权利要求1中记载的相同)或苯基(C) 式中Q为权利要求1中记载的(1)=O(2)-OR3-R2R2为权利要求1中记载的氢或碳数1～4的直链烷基，R3为权利要求1中记载的氢、四氢吡喃基、四氢呋喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基，R14为权利要求1中记载的氢、氟或碳数1～4的烷基，两个R14可相同或不同，R17为权利要求1中记载的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，这里Z与权利要求1中记载的相同，R18为权利要求1中记载的碳数1～4的直链烷基、碳数3～6的支链烷基、碳数3～9的环烷基、碳数4～7的环烷基亚烷基、被1～3个R7取代的碳数3～9的环烷基(这里R7与权利要求1中记载的相同)、被1～3个R7取代的碳数4～7的环烷基亚烷基(这里R7与权利要求1中记载的相同)或苯基〕，E为权利要求1中记载的氢或-OR3，R3为权利要求1中记载的氢、四氢吡喃基、四氢呋喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基，A为权利要求1中记载的 这里m为权利要求1中记载的0～2的整数，G为权利要求1中记载的氢、氟或碳数1～4的直链烷基，全部的G可相同或不同，但一般式(Ⅰ)中B具有权利要求1中记载的(A)所示的结构(但是除去R14至少有一个为氟的情况)，且R1具有权利要求1中记载的(B)所示的结构时，G不能全部为氢；或者 这里j、p与权利要求2中记载的相同，G为权利要求1中记载的氢、氟、碳数1～4的直链烷基，全部的G可相同或不同，一般式(Ⅰ)表示d体、l体或dl体}所示的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物。
4．一般式(Ⅰ) {式中R1为权利要求1中记载的(B)-COOR5、这里R5为权利要求1中记载的氢、药理学上允许的阳离子或甲基(D)-CH2-R13、此处R13与权利要求1中记载的相同(F)、 这里R15为权利要求1中记载的氢、甲基或药理学上允许的阳离子，两个R15可相同或不同，Y与权利要求3中记载的相同，B为权利要求1中记载的、 式中R14与权利要求3中记载的相同，两个R14可相同或不同，R17为权利要求1中记载的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，这里Z与权利要求1中记载的相同，R18为权利要求1中记载的碳数5～7的环烷基或苯基(C) 式中R2为权利要求1中记载的氢或甲基，R14与权利要求3中记载的相同，两个R14可相同或不同，R17为权利要求1中记载的(1)-Z-R18(2)-Z-O-R18，这里Z与权利要求1中记载的相同，R18为权利要求1中记载的碳数1～4的直链烷基、碳数5～7的环烷基或苯基，E为权利要求1中记载的氢或-OH，A为权利要求1中记载的 这里m与权利要求3中记载的相同，G为权利要求1中记载的氢或氟，全部的G可相同或不同，但一般式(Ⅰ)中B具有权利要求1中记载的(A)所示的结构(但是除去R14至少有一个为氟的情况)，且R1具有权利要求1中记载的(B)所示的结构时，G不能全部为氢；或者 这里j、p与权利要求2中记载的相同，G为权利要求1中记载的氢或氟，全部的G可相同或不同，一般式(Ⅰ)表示d体、l体或dl体}所示的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物。
5．含有权利要求1中记载的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物作为有效成分的医药组合物。
6．含有权利要求1中记载的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物作为有效成分的医药。
7．含有权利要求1中记载的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物作为有效成分的抗螺杆菌药物。
8．含有权利要求1中记载的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物作为有效成分的血小板功能增强剂。
9．含有权利要求1中记载的5，6，7-三去甲-4，8-内-间亚苯基PGI2衍生物作为有效成分的子宫颈熟化剂。
全文摘要
本发明提供了新型PGI
文档编号A61P7/00GK1291192SQ99803232
公开日2001年4月11日 申请日期1999年10月22日 优先权日1998年10月23日
发明者胁田尚宜, 山田尚弘, 畠山仁志, 石垣刚, 平野启之, 森岳志 申请人:东丽株式会社