专利名称：Aⅱ拮抗剂的缓释制剂、其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物的缓释制剂、其制备方法及其作为药物的用途等等。
背景技术：
肾素-血管紧张素系统与醛固酮系统一起在内稳态中参与控制全身血压、体液量、电解质平衡等。基于具有有效血管收缩作用的血管紧张素Ⅱ通过位于细胞膜上的血管紧张素Ⅱ受体升高血压的事实，现已揭示出肾素-血管紧张素和高血压之间的关系，由此，血管紧张素Ⅱ的拮抗剂已被用于治疗血管紧张素诱发的高血压。迄今为止，临床业已通过口服给药施用具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的药物，然而，这些药物在应用于症状疗法时需要长时间反复给药。所以，由于需要连续给药，同时服用其它口服给药的药物等，接受此类药物口服给药的患者承受着不容忽视的负担。此外，当患者中断服用此类药物时由可能出现病变的情况。因此，从治疗的安全性和可靠性来看，具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的药物的口服给药不一定令人满意。
在《药物研究》14，887-891(1997)中，报导了具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的2-乙基-5，7-二甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶的缓释制剂，该制剂含有高分子量(Mw82，000)聚交酯和聚乙二醇400二硬脂酸酯，该文献描述到，药物含量约10％的该缓释制剂的初始猝发释放量约为20％。
在国际专利申请号504017／1998的日本公开译文中，公开了分散在生物相容性聚合物中的以生理活性蛋白质和金属阳离子组分为特征的组合物。
发明公开本发明提供一种含有高含量的具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物的缓释制剂，该制剂的初始猝发释放量低且能够控制该化合物在初始猝发释放后的释放速率，还提供了其制备和用途。
本发明人为解决上述问题进行了大量的努力研究，结果发现，含具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性化合物和生物可降解聚合物的缓释制剂可以含有高含量的该化合物，并且通过加入多价金属化合物来控制该化合物的释放速率，将该制剂施用给自发性高血压大鼠(SHR)，该药物在大鼠血液中维持一定浓度并且可以长时间降低血压，同时保持血压的二十四小时节律。本发明人基于这个发现作了进一步的研究，开发出本发明。
具体而言，本发明涉及(1)含有具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物(除2-乙基-5，7-二甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶及其盐以外)、其前药或其盐和生物可降解聚合物的缓释制剂；(2)上述(1)的缓释制剂，其中所述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是非肽化合物；(3)上述(1)的缓释制剂，其中所述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是在其分子中带有氧原子的化合物。(4)上述(1)的缓释制剂，其中所述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是具有醚键或羰基的化合物；(5)上述(1)的缓释制剂，其中具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是式(Ⅰ)的化合物或其盐 其中R1是能够形成阴离子的基团或能够向其中转化的基团，X表示亚苯基和苯基相互之间直接结合或通过原子链长等于2或小于2的间隔基结合，n是1或2的整数，环A是除了基团R2以外带有任选取代基的苯环，R2是能够形成阴离子的基团或向其中转化的基团，和R3是可以通过杂原子结合的任选取代烃基；(6)上述(1)的缓释制剂，其中具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是氯沙坦(Losartan)、依普沙坦(Eprosartan)、坎得沙坦(Candesartan)、Candesartan cilexetil、缬沙坦(Valsartan)、替米司坦(Telmisartan)、Irbesartan或Tasosartan；(7)上述(1)的缓释制剂，其中所述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸或其盐；(8)上述(1)的缓释制剂，其中具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯或其盐；(9)上述(1)的缓释制剂，其中具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸或其盐；(10)上述(1)的缓释制剂，其中所述生物可降解聚合物是α-羟基羧酸聚合物；(11)上述(10)的缓释制剂，其中所述α-羟基羧酸聚合物是乳酸-羟基乙酸聚合物；(12)上述(11)的缓释制剂，其中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例是100／0-40／60；(13)上述(10)的缓释制剂，其中所述聚合物的重均分子量是3000-50000；(14)上述(1)的缓释制剂，该制剂用于注射；(15)上述(1)的缓释制剂，该制剂还含有多价金属；(16)上述(15)的缓释制剂，其中所述多价金属是锌；(17)含有具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物、其前药或其盐，生物可降解聚合物和多价金属的缓释制剂；(18)用于制备上述(1)的缓释制剂的方法，该方法包括从含有具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性化合物、其前药或其盐和生物可降解聚合物的溶液中除去溶剂；(19)用于制备上述(17)的缓释制剂的方法，该方法包括从含有具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物、其前药或其盐盐，生物可降解聚合物和多价金属的溶液中除去溶剂；(20)上述(19)的方法，其中所述多价金属是锌；(21)一种药物组合物，该组合物含有上述(1)的缓释制剂；(22)上述(21)的组合物，该组合物用于预防或治疗循环性疾病；(23)上述(21)的组合物，该组合物是用于预防或治疗高血压；(24)上述(21)的组合物，该组合物是用于预防或治疗心肥大、心机能不全、心肌梗死、大脑卒中、局部缺血性外周循环障碍、心肌缺血、静脉机能不全、心肌梗死后的进行性心机能不全、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化、血管肥大、干预后的血管肥大或梗塞、分流术后血管再梗塞、醛固酮过多症、肾小球硬化症、肾机能不全、青光眼、眼内高压、高脂血、心绞痛、动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化、血栓形成、中枢神经系统的疾病、阿耳茨海默氏病、记忆缺损、抑郁、遗忘症、老年性痴呆、感觉失调、多发性系统器官衰竭、内皮机能障碍或硬皮病所引起的疾病；或用于预防或缓解焦虑症、紧张症、不适或消化不良症状；等等；在本说明书中，血管紧张素Ⅱ拮抗活性是指竞争性或非竞争性抑制血管紧张素Ⅱ与细胞膜上血管紧张素Ⅱ受体的结合，从而有效降低血管紧张素Ⅱ诱发的血管收缩作用或血管平滑肌增生作用，并且缓解高血压的症状。
适用于本发明的具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物可以是肽类化合物，或是非肽类化合物。鉴于长效作用的优点，优选具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的非肽类化合物。作为具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物，优选在其分子中具有氧原子的化合物，更优选具有醚键或羰基(所述羰基可以通过共振形成羟基)的化合物，进一步优选具有醚键或酮衍生物的化合物，特别优选醚衍生物。
任何具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的非肽化合物可用于本发明。所述化合物的实例包括公开在日本专利未审公开号71073／1981、71074／1981、98270／1982、157768／1983，USP 4355040、USP4340598等中的咪唑衍生物；公开在EP-253310、EP-291969、EP-324377、EP-403158、WO-9100277，日本专利未审公开号23868／1988、117876／1989等中的经修饰的咪唑衍生物；公开在 USP 5183899、EP-323841、EP-409332、日本专利未审公开号287071／1989等中的吡咯、吡唑和三唑衍生物；公开在USP 4880804、EP-0392317、EP-0399732、EP-0400835、EP-425921、EP-459136、日本专利未审公开号63264／1991等中的苯并咪唑衍生物；公开在EP-399731等中的氮杂茚类衍生物；公开在EP-407342等中的嘧啶酮衍生物；公开在EP-411766等中的喹唑啉衍生物；公开在EP-430300等中的黄嘌呤衍生物；公开在EP-434038等中的稠合咪唑衍生物；公开在EP-442473等中的嘧啶二酮类衍生物；公开在EP-443568等中的噻吩并吡啶酮衍生物；公开在EP-445811、EP-483683、EP-518033、EP-520423、EP-588299、EP-603712等中的杂环化合物。此外，其代表性化合物公开在《医用化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)第39卷，第3期，625-656页(1996)中。作为具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的非肽类化合物，除了上述参考文献中提及的化合物以外，可以采用任一具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的物质。其中，优选Losartan(DuP753)、Eprosartan(Sk&F108566)、Candesartan cilexeti(TCV-116)、Valsartan(CGP-48933)、Telmisarran(BIBR277)、Irbesartan(SR47436)、Tasosartan(ANA-756)，其活性代谢物(Candesartan等)等。
具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的非肽类化合物的优选实例包括，例如式(Ⅰ)的苯并咪唑类衍生物或其盐 其中R1是能够形成阴离子的基团或能够向其中转化的基团，X表示亚苯基和苯基相互之间直接结合或通过原子链长等于2或小于2的间隔基结合，n是1或2的整数，环A是除了基团R2以外带有任选取代基的苯环，R2是能够形成阴离子的基团或向其中转化的基团，和R3是可以通过杂原子结合的任选取代烃基(优选通过氧原子结合的任选取代烃基)等；在上式(Ⅰ)中，作为R1，能够形成阴离子的基团(具有能够作为质子离去的氢原子的基团)包括，例如(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰氨基(-NHSO2CF3)，(4)膦羧基，(5)磺基，(6)含有一个或多个N、S和O的任选取代的5至7元(优选5至6元)单环杂环基团，等。
上述“含有一个或多个N、S和O的任选取代的5至7元(优选5至6元)单环杂环基团”包括 等。由R1表示的杂环基团和与该杂环基团结合的苯基之间的化学键可以是如上所示的碳-碳键，或当上式中符号g为-NH-等时，是通过若干氮原子中的一个的氮-碳键。
例如，当R1表示式 时，其具体实例为 通过氮原子结合的R1的其它例子包括 在上述式中，g是-CH2-、-NH-、-O-或-S(O)m-；＞=Z，＞=Z’，＞=Z”独立地是羰基、硫羰基或任选氧化的硫原子(例如S，S(O)，S(O)2等)(优选羰基或硫羰基，更优选羰基)；和m是O、1或2的整数。
由R1表示的杂环基团的优选实例包括同时具有-NH-或-OH-基团作为质子供体和羰基、硫羰基、亚磺酰基等作为质子受体的杂环基团，例如噁二唑啉酮环、噁二唑啉硫酮(oxadiazolothione)环或噻二唑啉酮环等。
虽然R1表示的杂环基团可以通过连接杂环上的取代基形成稠环，但优选5至6元环基团，更优选5元环基团。
由R1表示的杂环基团的优选实例包括下式的基团 其中i是-O-或-S-，j是＞=O、＞=S或＞=S(O)m和m定义如上(优选，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代(thioxo)-1，2，4-噁二唑-3-基，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基；更优选4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)。
上述杂环基团(R1)具有下列互变异构体。例如，在 中，当Z是0和g是0时， 存在三种互变异构体a’，b’和c’，且下式的基团包括上述所有a’、b’和c’ 如R1的能够形成阴离子的基团，可以在其可能的位置上被任选取代低级(C1-4)烷基、酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)保护。
所述任选取代低级(C1-4)烷基的例子包括(1)被一至三个苯基任选取代的低级(C1-4)烷基，所述苯基可以带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等(例如甲基，三苯甲基，对甲氧基苄基，对-硝基苄基等)；(2)低级(C1-4)烷氧基-低级(C1-4)羧基(例如甲氧基甲基，乙氧基甲基等)；(3)式-CH(R4)-OCOR5的基团，其中R4是(a)氢，(b)是直链或支链低级C1-5烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基正戊基、异戊基、新戊基等)，(c)直链或支链低级C2-6链烯基，或(d)C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)，和R5是(a)直链或支链低级C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(b)直链或支链低级C2-6链烯基，(c)被C3-8环烷基(例如环烷基、环己基、环庚基等)或任选取代芳基(例如苯基、萘基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)取代的低级C1-3烷基，例如苄基、对-氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等，(d)被C3-8环烷基或任选取代芳基(例如苯基、萘基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)取代的低级C2-3链烯基，例如肉桂基等，具有的链烯基部分例如是乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等，(e)任选取代芳基(例如苯基、萘基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)，例如苯基、对-甲苯基、萘基等，(f)直链或支链低级C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等)，(g)直链或支链低级C2-8链烯基氧基(例如烯丙氧基、异丁烯氧基等)，(h)C3-8环烷氧基(如环戊氧基，环己氧基、环庚氧基等)，(i)被C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代芳基(例如苯基、萘基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)取代的低级C1-3烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等，具有的烷氧基部分例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等，(j)被C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代芳基(例如苯基、萘基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)取代的低级(C2-3)链烯基氧基，例如肉桂基氧基，具有的链烯基氧基部分例如是乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙基氧基、异丙烯基氧基等，或(k)任选取代的芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)，例如苯氧基、对-硝基苯氧基、萘氧基等。
如R1的能够形成阴离子的基团除了被上述保护基如任选取代低级(C1-4)烷基或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)取代之外，还可以在其可能位置上被任选取代的低级(C1-4)烷基(例如类似于上述如R1的可形成阴离子的基团的保护基所例举的“任选取代低级(C1-4)烷基”)、卤素原子、硝基、氰基、低级(C1-4)烷氧基、由1至2个低级(C1-4)烷基任选取代的氨基等取代。
在上述式中，如R1的可转化为能够形成阴离子基团(具有能够作为质子离去的氢原子的基团)的基团可以是在生物或生理条件下(例如在体内反应中等，如氧化、还原、水解等，反应在体内酶等的作用下进行)可转化为能够生成阴离子的基团[所谓前药]，或R1表示的可转化为能够生成阴离子的基团可以是通过化学方式转化为能够生成阴离子的基团，例如氰基、N-羟基亚氨基氨基甲酰基(N-hydroxycarbamimidoyl)(-C(=N-OH)-NH2)，选自基团(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰氨基(-NHSO2CF3)，(4)膦羧基，(5)磺基和(6)其中含有一个或多个N、S和O的任选取代单环5至7元(优选5至6元)单环杂环基团，各个基团是由任选取代低级(C1-4)烷基或酰基等保护[称作合成中间体]。
作为基团R1，优选(1)羧基、四唑基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基(优选四唑基)，各个基团可以由任选取代低级(C1-4)烷基(例如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基等)或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)保护，或(2)氰基或N-羟基亚氨基氨基甲酰基(优选氰基)。
在上述式，X表示亚苯基和相邻苯基直接结合或通过原子链长等于或小于2的间隔基结合(优选直接结合)。所述原子链长等于或小于2的间隔基包括任一二价链，其中构成直链的原子数是1或2且可以带有侧链，具体如低级(C1-4)亚烷基，其中构成直链的原子数是1或2，-CO-、-O-、-S-、-NH-、-CO-NH-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH=CH-等。
在上述式中，n是1或2的整数(优选1)。
在上述式中，环A除基团R2以外还可以带有另一个取代基，例如，(1)卤素(如F、Cl、Br等)，(2)氰基，(3)硝基，(4)任选取代低级(C1-4)烷基，(5)低级(C1-4)烷氧基，(6)任选取代氨基(如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基(如甲基氨基等)、N，N-二低级(C1-4)烷基氨基(如二甲基氨基等)、N-芳基氨基(如苯基氨基等)、脂环族氨基(如吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基、N-苯基哌嗪子基等)等)，(7)式-CO-D’的基团，其中D’是羟基或低级(C1-4)烷氧基，其烷基部分可以被羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C2-6)烷酰基氧基(例如乙酰氧基、新戊酰基氧基等)、低级(C1-6)烷氧基-羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基等)或低级(C3-6)环烷氧基羰基氧基(例如环己基氧基羰氧基等)取代，或(8)四唑基、三氟磺酰胺基、膦羧基或磺基，各个基团可以被任选取代低级(C1-4)烷基(类似于上述作为R1所示能够生成阴离子的基团的保护基所例举的“任选取代低级(C1-4)烷基”)或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)等取代。
在这些取代基中，在苯环的任何可能位置上可以同时存在一个或两个除R2以外的取代基，对于A所示苯环为优选取代基的实例包括任选取代低级(C1-4)烷基(例如低级(C1-4)烷基等，被羟基、羧基、卤素等任选取代)、卤素等。作为环A，优选除基团R2以外不带有取代基的苯环。
在上述式中，作为R2的能够生成阴离子的基团(具有能够作为质子离去的氢原子的基团)的例子包括(1)任选酯化或酰胺化的羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酰氨基(-NHSO2CF3)，(4)膦羧基，(5)磺基等，各个基团可以被任选取代低级烷基(如类似于上述作为R1能够生成阴离子的基团的保护基所例举的“任选取代低级(C1-4)烷基”的任选取代低级(C1-4)烷基)或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)保护，或任一能够在生物或生理条件下(例如在体内酶作用下的体内反应等，如氧化、还原、水解反应等)或通过化学方式向其中转化的基团。
作为R2的任选酯化或酰胺化羧基的例子包括式-CO-D的基团，其中D是(1)羟基，(2)任选取代氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基等)，或(3)任选取代烷氧基[如(i)低级(C1-6)烷氧基，其烷基部分被羟基、任选取代氨基(如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基、哌啶子基、吗啉代等)，卤素，低级(C1-6)烷氧基，低级(C1-6)烷硫基、低级(C3-8)环烷氧基或任选取代二氧杂环戊烯基(如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基等)任选取代，或(ⅱ)式-O-CH(R6)-OCOR7的基团，其中R6是(a)氢，(b)直链或支链的C1-6低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(c)直链或支链C2-6低级链烯基或(d)C3-8环戊基(例如环戊基、环己基、环庚基等)，和R7是(a)直链或支链C1-6低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(b)直链或支链C2-6低级链烯基，(c)低级C1-3烷基，该基团被C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代芳基(例如苯基、萘基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)取代，如苄基，对-氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等，(d)低级C2-3链烯基，该基团被C3-8环烷基或任选取代芳基(例如苯基、萘基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)取代，例如肉桂基等，具有的链烯基部分例如是乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等，(e)任选取代芳基(例如苯基、萘基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)，例如苯基、对-甲苯基、萘基等，(f)直链或支链低级C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等)，(g)直链或支链低级C2-8链烯基氧基(例如烯丙氧基、异丁烯氧基等)，(h)C3-8环烷基氧基(如环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等)，(i)低级C1-3烷氧基，该基团被C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代芳基(例如苯基、萘基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)取代，例如苄氧基、苯乙氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等，具有的烷氧基部分例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)，(j)低级(C2-3)链烯基氧基，该基团被C3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代芳基(例如苯基或萘基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)取代，例如肉桂基氧基等，具有的链烯基氧基部分例如是乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、异丙烯氧基等，或(k)任选取代芳氧基(例如苯氧基，萘氧基等，任选带有卤素原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等)，例如苯氧基、对-硝基苯氧基、萘氧基等]等。
作为R2，优选任选酯化的羧基，其具体实例包括-COOH及其盐、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、新戊酰氧基甲氧基羰基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙氧基羰基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基羰基、乙酰氧基甲氧基羰基、丙酰氧基甲氧基羰基、正丁酰氧基甲氧基羰基、异丁酰氧基甲氧基羰基、1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基羰基、1-(乙酰氧基)乙氧基羰基、1-(异丁酰氧基)乙氧基羰基、环己基羰基氧基甲氧基羰基、苯甲酰氧基甲氧基羰基、肉桂酰氧基羰基、环戊基羰基氧基甲氧基羰基等。基团R2可以是任一能够在生物或生理条件下(例如，在体内酶作用下的体内反应，如氧化、还原、水解等反应)生成阴离子的基团，能够通过化学方式生成阴离子的基团(例如COO-，其衍生物等)或能够向其中转化的基团。基团R2可以是羧基或其前药。
基团R2的优选实例包括式-CO-D的基团，其中D是(1)羟基或(2)低级(C1-4)烷氧基，其烷基部分被羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)烷酰氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低级(C2-8)环烷酰氧基、低级(C1-6)烷氧基羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等)、低级(C3-8)环烷氧基羰基氧基(例如环己基氧基羰基氧基等)、低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷氧基任选取代。其中，优选被低级(C1-4)烷基(优选甲基或乙基)酯化的羧基。
在上述式中，在由R3表示的“可以通过杂原子结合的任选取代烃基”的例子包括(1)烷基，(2)链烯基，(3)炔基，(4)环烷基，(5)芳基，(6)芳烷基等。其中，优选烷基、链烯基和环烷基。
上述(1)的烷基的例子包括具有约1-8个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。
上述(2)的链烯基的例子包括具有约2-8个碳原子的直链或支链丁基链烯基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、2-辛烯基等。
上述(3)的炔基的例子包括具有约2-8个碳原子的直链或支链低级炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、pantynyl、2-辛炔基等。
上述(4)的环烷基的例子包括具有约3-6个碳原子的低级环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
上述烷基、链烯基、链烯基和环烷基的各个实例可以被羟基、任选取代氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基等)、卤素、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷硫基等取代。
上述(5)的芳烷基的实例包括苯基-低级(C1-4)烷基等，例如苄基、苯乙基等。
上述(6)的芳基的实例包括苯基等。
上述各个芳烷基和芳基在其苯环的任何可能位置上可以被卤素(例如F、Cl、Br等)、硝基、任选取代氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基等)、低级(C1-4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、低级(C1-4)烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基等)等取代。
在由R3表示的“可以通过杂原子结合的任选取代烃基”中，“任选取代烃基”的优选实例包括任选取代烷基或链烯基(例如低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基，各基团可以被羟基、氨基、卤素、低级(C1-4)烷氧基等取代)。其中，优选低级(C1-5)烷基(更优选乙基)。
在由R3表示的“可以通过杂原子结合的任选取代烃基”中，“杂原子”的优选例子包括-O-、-S(O)m-[m是0-2的整数]、-NR’-[R’是氢原子或低级(C1-4)烷基]等。其中优选-O-。
其中，作为R3，优选低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基，它们分别可以被选自羟基、氨基、卤素和低级(C1-4)烷氧基的取代基取代，并且可以通过-O-、-S(O)m-[m是0-2的整数]或-NR’-[R’是氢原子或低级(C1-4)烷基]等结合，更优选低级(C1-5)烷基或低级(C1-5)烷氧基(特别是乙氧基)。
在具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性和由式(Ⅰ)表示的非肽类化合物中，优选式(Ⅰ’)的苯并咪唑-7-羧酸衍生物或其药学上可接受的盐 其中R1是(1)羧基，(2)四唑基或(3)下式的基团 其中i是-O-或-S-，j是＞=S、＞=S或＞=S(O)m和m定义如上；环A是除了基团R2以外带有任选取代基的苯环，所述取代基选自任选取代低级(C1-4)烷基(例如被羟基、羧基、卤素等任选取代的低级(C1-4)烷基)和卤素(优选，苯环除了带有基团R2以外不带有取代基)；R2是式-CO-D的基团，其中D是(1)羟基，或(2)低级(C1-4)烷氧基，其烷基部分被羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)烷酰基氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低级(C3-8)环烷酰氧基、低级(C1-6)烷氧基羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基)、低级(C2-8)环烷氧基羰基氧基(例如环己基氧基羰基氧基等)、低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷氧基取代；R3是低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基，各基团可以通过-O-、-S(O)m-[m是0-2的整数]或-NR’-[R’是氢原子或低级(C1-4)烷基]结合，并且可以被选自羟基、氨基、卤素和低级(C1-4)烷氧基的取代基取代(优选低级(C1-5)烷基或低级(C1-5)烷氧基；更优选乙氧基)等。
其中，优选2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸[Cardesartan]、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯[Candesartan cilexetil]、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸新戊酰氧基甲酯、2-乙氧基-1-[[2’-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，或它们的盐。
上述苯并咪唑类衍生物可以按照，例如EP-425921、EP-459136、EP-553879、EP-578125、EP-520423、EP-668272等所述的已知方法或其类似方法来制备。当本发明应用Candesartan cilexetil时，优选采用EP-459136中公开的稳定C型结晶。
具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物或其前药可以是不同的实体或采取其任何可能的药学上可接受盐的形式。当所述的具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物带有酸性基团如羧基等时，所述盐的实例包括与无机碱(例如碱金属如钠、钾等；碱土金属如钙、镁等；过渡金属如锌、铁、铜等)生成的盐；有机碱(例如有机胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺等；碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸；等)等生成的盐；当所述的具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物带有碱性基团如氨基等时，所述盐的实例包括与无机酸或有机酸(例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、酸式碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等)；酸性氨基酸如天门冬氨酸、谷氨酸等生成的盐。
所述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物[此后称作AⅡ拮抗剂]的前药是指在生理条件下或通过体内酶、胃酸等作用下的反应转化成为AⅡ拮抗剂的化合物，也就是通过酶作用下的氧化反应、还原反应、水解反应等可以转化为AⅡ拮抗剂的化合物；在胃酸等作用下转化为AⅡ拮抗剂的化合物等。
AⅡ拮抗剂的前药的实例包括其中AⅡ拮抗剂的氨基被酰基、烷基、磷酸等取代的化合物(例如其中AⅡ拮抗剂的氨基被二十烷酰基、丙氨酰基、戊基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰基氧基甲基、叔丁基等取代的化合物)；其中AⅡ拮抗剂的羟基被酰基、烷基磷酸、硼酸等取代的化合物(例如其中AⅡ拮抗剂的羟基被乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、新戊酰基、琥珀酰基、富马酰基甲基、丙氨酰基、二甲基氨基甲基羰基等取代的化合物)；其中AⅡ拮抗剂的羧基被酯、酰胺等修饰的化合物(例如其中AⅡ拮抗剂的羧基被乙酯、苯酯、羧甲酯、二甲基氨基甲酯、新戊酰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基乙酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、环己基氧基羰基乙酯、甲酰胺等修饰的化合物)；等等。这些前药可以通过已知方法、由AⅡ拮抗剂制得。
所述AⅡ拮抗剂的前药可以是公开在《药物研究和开发》第7卷(药物设计)第163-168页，Hirokawa Publishing Co．(Tokyo，日本)于1990出版中的在生理条件下转化为AⅡ拮抗剂的化合物。
而且，AⅡ拮抗剂可以被水合。
适用于本发明的生物可降解聚合物的实例包括合成自一种或多种α-羟基羧酸(例如羟基乙酸、乳酸等)、羟基-二羧酸(例如苹果酸等)、羟基三羧酸(例如柠檬酸等)的并且具有游离羧基的聚合物、共聚物、它们的酯或它们的混合物；聚-α-氰基丙烯酸酯；聚氨基酸类化合物(例如聚-g-苄基-L-谷氨酸等)；马来酸酐共聚物(例如苯乙烯-马来酸共聚物等)等。
所述共聚物可以是任何无规、嵌段或接枝的共聚物。当上述α-羟基羧酸、α-羟基二羧酸和α-羟基三羧酸在其分子结构内具有旋光活性中心时，可以应用任一D-异构体、L-异构体或DL-异构体。其中，优选乳α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-羟基乙酸聚合物)、其酯和聚-α-氰基丙烯酸酯等。更优选乳酸-羟基乙酸聚合物、其酯。
当应用乳酸-羟基乙酸聚合物作为生物可降解聚合物时，摩尔比例(mole％)优选为100／0至40／60和更优选100／0至50／50。
通常，上述乳酸-羟基乙酸聚合物的重均分子量是在约3000至约50000，优选约4000至约40000，和更优选约5000至约30000。分散度(重均分子量／数均分子量，此后称作分散度)一般是约1．2至约4．0，优选约1．5至约3．5。
在本说明书中，重均分子量、数均分子量和分散度是指用14种聚苯乙烯聚合物作为参比物通过凝胶渗透色谱(GPC)测定的分子量和分散度，其中所述的14种聚苯乙烯的重均分子量分别为1，110，000、707，000、354，000、189，000、156，000、98，900、66，437、37，200、17，100、9，830、5，870、2，500、1，303和500。测量时采用GPC色谱柱KF80 4Lx2(Showa DenkoK．K．日本制造)并且用氯仿作为流动相。
为了计算数均分子量，将生物可降解聚合物溶解在丙酮和甲醇的混合溶剂中，用氢氧化钾的醇溶液滴定该溶液，用酚酞作为指示剂，来测定末端羧基的含量。该数值此后称作通过端基测定的数均分子量。当通过端基测定的数均分子量是绝对数值时，那么通过GPC法测定的就是一个相对值，它的变化取决于不同的分析条件(例如流动相的种类、柱的类型、参比物、选择的板宽、选定的基线等)。因此，后者难以具有绝对的示数。然而，例如，在聚合物具有一个末端羧基并且由乳酸和羟基乙酸通过无催化剂缩聚反应制备的情况中，通过GPC法测定的数均分子量和通过端基测定的数均分子量几乎相互吻合。对通过CPG法和端基测量法所得的数均分子量的描述“几乎吻合”在此代表，后者是前者约0．2至约1．5倍，优选是前者的约0．3至约1．2倍。
所述乳酸-羟基乙酸聚合物可以通过，例如无催化剂缩聚反应、由乳酸和羟基乙酸制备(日本专利未审公开号28521／1986)，或用催化剂、通过开环聚合反应、由环丙交酯，乙交酯等来制备(《生物材料学和生物工程学全书》A部材料学，第2卷，Marcel Dekker，Inc．，1995)。
通过开环聚合反应制备的聚合物不具有或具有很少羧基，然而，本发明可以采用通过化学处理上述聚合物所获得的具有末端羧基的聚合物[《控释杂志》41卷，249-257(1996)]。
毋庸置疑，上述具有末端羧基的乳酸-羟基乙酸聚合物可以利用常规合成方法(例如JP-A-28521／1986中所述的无催化剂缩聚反应)来合成。此外，通过已知方法(例如 WO 94／15587)可以制备在非特定位置上具有游离羧基的聚合物。
作为通过在开环聚合反应后化学处理制得的具有末端羧基的乳酸-羟基乙酸聚合物，可以采用购自例如Beehringer Ingelheim KG的产品。
可以通过例如已知方法、由带有游离羧基的乳酸-羟基乙酸聚合物来制备乳酸-羟基乙酸聚合物的酯类化合物(例如日本专利未审公开号278018／1995)。
这些生物可降解聚合物可以单独应用或和两种或多种类型的聚合物合用。
可以掺在本发明缓释制剂中的多价金属可以是任何金属，条件是它是对生物体不产生副作用的金属。所述金属的实例包括多价金属如二价金属(如铁、锌、铜、钙、镁、铝、锡、锰等)、三价金属(如铁、铝、锰等)、四价金属(例如锡等)等。
在本发明的缓释制剂中，这些金属是以和无机物质生成的化合物、和有机物质生成的化合物、金属氧化物等的形式存在[此后，这三类化合物被称作多价金属化合物]；以金属离子的形式存在；或以和具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物、其前药或其盐以及生物可降解聚合物两者或它们中的一种所生成的复合物的形式存在。
多价金属的优选实例包括铁、铝、锌、钙、镁等，特别优选锌。其中优选衍生自氧化锌的锌。
所述无机物质的实例包括无机酸等，例如卤化氢(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸等)、硫酸、硝酸、硫氰酸等。
所述有机物质的实例包括有机酸等，例如脂肪族羧酸、芳香酸和乙酰丙酮等。
所述脂肪族羧酸的优选实例包括C1-9脂肪族羧酸(例如脂肪族一-、二-或三-羧酸等)等等，并且脂肪族羧酸可以是饱和或不饱和。
所述脂肪族一羧酸的实例包括C1-9饱和脂肪族一元羧酸(例如碳酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸等)、C2-9不饱和脂肪族一元羧酸(例如丙烯酸、丙炔酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、异巴豆酸等)等。
所述脂肪族二羧酸的实例包括C2-9饱和脂肪族二羧酸(例如丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸等)、C2-9不饱和脂肪族二羧酸(例如马来酸、富马酸、柠康酸、中康酸等)等。
所述脂肪族三羧酸的实例包括C2-9饱和脂肪族三羧酸(例如丙三羧酸、1，2，3-丁三羧酸等)等。
上述脂肪族羧酸可以带有1-2个羟基，带有羟基的脂肪族羧酸的实例包括羟基乙酸、乳酸、甘油酸、羟基丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸。
作为脂肪族羧酸，优选脂肪酸一元羧酸，更优选C2-9脂肪族羧酸，并且尤其优选乙酸。
芳香酸的实例包括苯甲酸、水杨酸、羟苯磺酸等。
多价金属化合物的实例包括
无机酸和铁生成的盐[例如卤化铁(如氯化铁、溴化铁、碘化铁、氟化铁等)、硫酸铁、硝酸铁、硫氰酸铁等]、有机酸和铁生成的盐[例如脂肪族羧酸铁(如碳酸铁、乙酸铁、羟基乙酸铁、乳酸铁、酒石酸铁等)、芳香酸与铁生成的盐(例如苯甲酸铁、水杨酸铁、羟苯磺酸铁等)]、乙酰基丙酮铁等；无机酸和锌生成的盐[例如卤化锌(如氯化锌、溴化锌、碘化锌、氟化锌等)、硫酸锌、硝酸锌、硫氰酸锌等]、有机酸和锌生成的盐[例如脂肪族羧酸锌(如碳酸锌、乙酸锌、羟基乙酸锌、乳酸锌、酒石酸锌等)、芳香酸与锌生成的盐(例如苯甲酸锌、水杨酸锌、羟苯磺酸锌等)]、乙酰基丙酮锌等；无机酸和钙生成的盐[例如卤化钙(如氯化钙、溴化钙、碘化钙、氟化钙等)、硫酸钙、硝酸钙、硫氰酸钙等]、有机酸和钙生成的盐[例如脂肪族羧酸钙(如碳酸钙、乙酸钙、丙酸钙、草酸钙、酒石酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙等)、芳香酸与钙生成的盐(例如苯甲酸钙、水杨酸钙等)]、乙酰基丙酮钙等；无机酸和镁生成的盐[例如卤化镁(如氯化镁、溴化镁、碘化镁、氟化镁等)、硫酸镁、硝酸镁、硫氰酸镁等]、有机酸和镁生成的盐[例如脂肪族羧酸镁(如碳酸镁、乙酸镁、丙酸镁、草酸镁、酒石酸镁、乳酸镁、柠檬酸镁、葡糖酸镁等)、芳香酸与镁生成的盐(例如苯甲酸镁、水杨酸镁等)]、乙酰基丙酮镁等；和金属氧化物(例如氧化铁、氧化锌、氧化钙、氧化镁、氧化铝、氧化铜、氧化锰等)等。
作为多价金属化合物，优选氯化铁、乙酰基丙酮铁、乙酸锌、乙酰基丙酮锌、乙酸钙、乙酰基丙酮钙、乙酸镁、乙酰基丙酮镁、氧化锌等。更优选氧化锌。
在本发明中，所有或部分的可混合在本发明缓释制剂中的多价金属可以以生物可降解聚合物和一种或多种多价金属的盐的形式应用。所述生物可降解聚合物和多价金属的盐可以按照日本专利未审的公开号221420／1997所公开的方法或类似方法制备。
本发明的缓释制剂优选方案的实例包括含有具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物、其前药或其盐[此后，这些化合物称作具有AⅡ拮抗活性的化合物]，生物可降解聚合物和多价金属的缓释制剂；所述制剂的制备方法的例子包括用于制备所述缓释制剂的方法，该方法包括除去含有具有AⅡ拮抗活性的化合物、生物可降解聚合物和多价金属等的溶液中的溶剂等。
可以通过采用所述多价金属与具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物、其前药或其盐以及生物可降解聚合物两者或它们中的一种所生成的复合物作为起始原料；通过向该溶液中加入多价金属盐等，将所述多价金属混合在该溶液中。加入该溶液中的全部或部分的多价金属化合物可以与具有AⅡ拮抗活性的化合物和生物可降解聚合物两者或它们中的一种生成复合物。
在本发明的缓释制剂中，具有AⅡ拮抗活性的化合物以及多价金属化合物的用量的变化取决于具有AⅡ拮抗活性的化合物的种类、所需的药效、保持该药效的时间等。例如，当本发明的缓释制剂由具有AⅡ拮抗活性的化合物和生物可降解聚合物组成时，具有AⅡ拮抗活性的化合物的用量一般是这两种组分，即具有AⅡ拮抗活性的化合物和生物可降解聚合物之和的约1至约50(重量)％，优选约5至约45(重量)％，更优选约10至约40(重量)％。当本发明的缓释制剂是由具有AⅡ拮抗活性的化合物、多价金属化合物和生物可降解聚合物组成时，具有AⅡ拮抗活性的化合物的用量一般是所述三种组分之和的约1至约50(重量)％，优选约15-45(重量)％，更优选约20-40(重量)％，和另一方面，多价金属化合物的用量一般是约0至约20(重量)％，优选约2至约15(重量)％，更优选约4至约10(重量)％。
本发明的缓释制剂可以以任何形式给药并且优选非口服给药的制剂。所述制剂例子包括经皮制剂、可内在(indwellable)制剂、可注射微囊等。其中，优选可注射微囊，因它们能够长时间保持药效和减轻患者的负担。
本发明的缓释制剂，如含有具有AⅡ拮抗活性的化合物和生物可降解聚合物的微囊(此后也称作微球)的制备方法举例如下(Ⅰ)水中(in-water)干燥(Ⅱ)O／W法具有AⅡ拮抗活性的化合物以及此外的在必要时采用的多价金属化合物是以上述“具有AⅡ拮抗活性的化合物和多价金属化合物的用量”中所定义的重量比例加至生物可降解聚合物的有机溶剂溶液中，以生成生物可降解聚合物的有机溶剂溶液，该溶液中含有具有AⅡ拮抗活性的化合物和如果必要时采用的多价金属化合物。在生物可降解的有机溶剂溶液中，具有AⅡ拮抗活性的化合物和多价金属化合物两者或其中一种可以未溶解且可分散在该溶液中。当上述两种组分或其中一种被分散在该溶液内时，优选地通过常规方法如均化、超声等方法精细分散上述组分。
所述有机溶剂的实例包括卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)、醚类(例如乙醚、异丙醚等)、脂肪酸酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醇类(例如乙醇、甲醇等)、乙腈等。这些溶解可以单独使用或合用。
其中，作为卤代烃，优选二氯甲烷；作为醇，优选甲醇、乙醇等。可以采用这些溶剂以适当比例的混合溶液。当具有AⅡ拮抗活性的化合物含有四唑基时，优选与二氯甲烷混合的醇的实例是乙醇；当具有AⅡ拮抗活性的化合物含有4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基时，优选与二氯甲烷混合的醇的实例是甲醇。
可以向上述有机溶剂溶液中加入添加剂。所述添加剂的例子包括保持活性组分稳定性和溶解性的增溶剂，例如碳酸、草酸、柠檬酸、磷酸、盐酸、氢氧化钠、精氨酸、赖氨酸及其盐等。此外，作为药物的稳定剂，可加入，例如白蛋白、明胶、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、糊精、亚硫酸氢钠、多元醇如聚乙二醇等、常规对-羟基苯甲酸酯类化合物(例如对-羟基苯甲酸甲酯、对羟基-苯甲酸丙酯等)、苄醇、氯丁醇、乙基汞硫代水杨酸钠等。
所述生物可降解聚合物在该有机溶剂溶液中的浓度的变化取决于生物可降解聚合物的分子量和有机溶剂的种类。例如，当采用二氯甲烷作为有机溶剂时，生物可降解聚合物在该有机溶剂溶液中的浓度一般选择在约0．5至约70(重量)％，优选约1至约60(重量)％，和特别优选约2至约50(重量)％。而且，当应用乙醇或甲醇和二氯甲烷作为混合有机溶剂时，二氯甲烷在该有机溶剂溶液中的浓度通常选择在约10至约99(体积)％，更优选约20至约98(体积)％，和特别优选约30至约95(体积)％。
由此得到生物可降解聚合物的有机溶剂溶液，所述有机溶剂中含有具有AⅡ拮抗活性的化合物以及此外的必要时采用的多价金属化合物，将该有机溶剂溶液加入至水相(或称作外水相)以形成O(油相)／W(水相)乳液，随后蒸发油相中的溶剂生成微囊。水相的体积通常选择为油相体积的约1至约10000倍，优选约5至5000倍，和特别优选约10至约2000倍。
在上述外部水相中可以加入任何乳化剂，条件是该乳化剂可以有助于形成稳定O／W乳液。乳化剂的例子包括阴离子表面活性剂(油酸钠、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠等)、非离子表面活性剂(聚氧化乙烯-脱水山梨糖醇脂肪酸酯[吐温80、吐温60；Atlas 粉末]、聚氧化乙烯-蓖麻油衍生物[HCO-60、HCO-50；Nikko Chemicals]等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、透明质酸等。这些乳化剂可以单独使用或合用。其浓度可以选自约0．01至约10(重量)％，优选约0．05至约5(重量)％。
可以向所述外部水相中加入渗透压调节剂。可以采用任何渗透压调节剂，只要该调节剂在其水溶液中产生渗透压。
渗透压调节剂的例子包括多元醇、一元醇、单糖、二糖、低聚糖、氨基酸或它们的衍生物等。
上述多元醇的实例包括二元醇如甘油等，五元醇如阿糖醇、木糖醇、福寿草醇等，六元醇如甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇等。其中，优选六元醇，特别优选甘露糖醇。
上述一元醇的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇等。其中，优选甲醇。
上述单糖的实例包括戊糖如阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脱氧核糖等，己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、岩藻糖等。其中，优选己糖。
上述低聚糖的实例包括三糖如麦芽三糖、棉子糖等，四糖如水苏糖等。其中，优选三糖。
上述单糖、二糖和低聚糖的衍生物的实例包括葡萄胺、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸等。
所述氨基酸的实例包括任一L-异构体，优选实例包括甘氨酸、亮氨酸、精氨酸等。其中，优选L-精氨酸。
这些渗透压调节剂可以单独使用或成为它们中两种或多种的混合物。
这些渗透压调节剂以在外水相产生通常是生理盐水的约1／50至约5倍，优选约1／25至约3倍的渗透压的浓度存在。
为了除去有机溶剂，可以应用本身已知的方法或其类似方法。例如，在常压下或在逐渐减压下通过在螺旋桨式搅拌器、磁搅拌器等的搅拌下蒸发有机溶剂，或在控制真空程度的同时用旋转蒸发器等蒸发有机溶剂。
通过离心或过滤收集由此所得的微囊。随后，用蒸馏水将附着在微囊表面上的具有AⅡ拮抗活性的化合物、其载体、乳化剂等反复洗涤数次，分散在蒸馏水中，并且进行冷冻干燥。在冷冻干燥中，可以加入聚集抑制剂以避免颗粒聚集。所述聚集抑制剂的实例包括水溶性多糖如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、淀粉(如玉米淀粉等)、氨基酸如甘氨酸等、蛋白质如纤维蛋白、胶原等。其中，优选甘露糖醇。
在冷冻干燥后，如果需要，通过在减压下和在微囊相互不粘附的条件下加热微囊以进一步除去水分和有机溶剂。优选将所述微囊在略高于生物可降解聚合物的中值玻璃化温度(利用差示扫描量热计以10-20℃／分钟的升温速率下测定)的适当温度下加热。更优选在生物可降解聚合物的中值玻璃化温度至高于中值玻璃化温度约30℃的温度范围内加热所述微囊。特别是，当采用乳酸-羟基乙酸聚合物作为生物可降解聚合物时，优选在该聚合物的中值玻璃化温度至高于中值玻璃化温度约10℃的温度范围内加热该微囊，更优选在该聚合物的中值玻璃化温度至高于中值玻璃化温度约5℃的温度范围下加热该微囊。
加热时间的变化取决于被处理微囊的量等。通常，当微囊本身的温度达到指定温度后，优选为约12小时至约168小时，更优选约24小时至约120小时，并且特别优选约48小时至约96小时。
用于微囊加热的方法不限制在一种具体的方法，可以采用任何方法，只要该方法能够均匀加热全部微囊。
用于加热和干燥微囊的方法的例子包括在恒温浴、流化浴、移动浴或烘干箱中，或通过微波法。其中，优选在恒温浴中加热和干燥微囊的方法。(ⅱ)W／O／W法将具有AⅡ拮抗活性的化合物溶解在水中，和如果需要向该溶液中加入其载体如多价金属化合物(例如乙酸锌)、碱性氨基酸(例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸)、明胶、琼脂、聚乙烯醇等，生成内水相。
药物在内水相中的浓度通常选自约0．1-80(重量)％，更优选约1-70(重量)％，和特别优选约2-60(重量)％。
作为用于维持药物稳定性和溶解性的pH调节剂，可以向所述内水相中加入碳酸、草酸、柠檬酸、磷酸、盐酸、氢氧化钠、精氨酸、赖氨酸和它们的盐等。此外，可以加入药物的稳定剂，例如白蛋白、明胶、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、糊精、亚硫酸氢钠、多元醇如聚乙二醇等，并且可以加入防腐剂，例如常规对-羟基苯甲酸酯类化合物(例如对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯等)、苄醇、氯丁醇、硫柳汞等。
将由此所得的内部水相加至生物可降解聚合物的有机溶剂溶液(油相)中，所述溶液中任选含有多价金属化合物，并且可以通过已知方法、利用均化器、超声仪等将该混合物乳化，生成W／O乳液。
所述有机溶剂的实例包括卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)、醚类(例如乙醚、异丙醚等)、脂肪酸酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醇类(例如乙醇、甲醇等)、乙腈等。这些溶剂可以作为以适当比例混合的溶液来使用。其中，优选卤代烃，特别优选二氯甲烷。
所述生物可降解聚合物在该有机溶剂溶液中的浓度的变化取决于生物可降解聚合物的分子量和有机溶剂的种类。例如，当采用二氯甲烷作为有机溶剂时，生物可降解聚合物在该有机溶剂溶液中的浓度一般选择在约0．5至约70(重量)％，优选约1至约60(重量)％，和特别优选约2至约50(重量)％。
将由此所得的含有具有AⅡ拮抗活性的化合物、生物可降解聚合物以及若需要时采用的多价金属化合物的W／O乳液加入至水相(外部水相)，生成W(内部水相)／0(油相)／W(外部水相)乳液，由此从该油相中蒸发掉溶剂得到微囊。外部水相的体积通常选择为该油相体积的约1至约10000倍，优选约5至5000倍，和特别优选约10至约2000倍。
可以加入上述外部水相中的乳化剂和渗透压调节剂的实例，以及加入这些调节剂后的制备方法均类似于在上述(Ⅰ)(i)中描述的那些。(Ⅱ)相分离在通过相分离法制备微囊中，向上述(Ⅰ)“水中干燥”中所述的生物可降解的聚合物的有机溶剂溶液中缓慢加入凝聚剂，该溶液含有具有AⅡ拮抗活性的化合物和此外必要时采用的多价金属化合物，在搅拌过程中沉淀和固化微囊。凝聚剂的体积一般选自是该油相体积的约0．01至约1000倍，优选约0．05至500倍，和特别优选约0．1至约200倍。
任何凝聚剂都可以被接受，只要该凝聚剂是在所述有机溶剂中混溶且不同时溶解具有AⅡ拮抗活性的化合物和生物可降解聚合物的聚合物、矿物油、植物油等。例如应用硅油、芝麻油、豆油、玉米油、棉籽油、椰油、亚麻子油、矿物油、正己烷、正庚烷等。它们可以合用。
分离由此所得的微囊，反复用庚烷等洗涤，以除去除具有AⅡ拮抗活性的化合物和生物可降解聚合物以外的凝聚剂，随后在减压下干燥。或者，采用类似于如上述(Ⅰ)(i)“水中干燥”中所述的方法洗涤微囊，进行冷冻干燥，此后加热和干燥。(Ⅲ)喷雾干燥在通过这种方法制备微囊中，将上述(Ⅰ)“水中干燥”中所述的生物可降解聚合物的有机溶剂溶液经过喷嘴喷雾到喷雾干燥器的干燥室中，以便在极短时间内挥发掉细小液滴中的有机溶剂，从而生成微囊，所述生物可降解聚合物的有机溶剂溶液中含有具有AⅡ拮抗活性的化合物和根据需要任选含有的多价金属化合物。喷嘴的例子包括双流喷嘴、压力喷嘴、旋转圆盘喷嘴等。此后，如果必要，应用类似于如上述(Ⅰ)“含水干燥”中所述的方法洗涤微囊，进行冷冻干燥，随后加热和干燥。
除了上述的微囊剂型以外，利用旋转蒸发器等，在控制真空度的条件下，将如上述(Ⅰ)“水中干燥”中所述的含有具有AⅡ拮抗活性的化合物和此外必要时采用的多价金属化合物的生物可降解聚合物的有机溶剂溶液蒸发以除去有机溶剂和水，残余物可以用气流粉碎机压碎，生成微细粉末。
利用类似于上述(Ⅰ)“水中干燥”中所述的方法洗涤由此所得的微细粉末，冷冻干燥，并且加热和干燥。
通过所用生物可降解聚合物的降解速率和所加多价金属化合物的种类和／或用量可以调控具有AⅡ拮抗活性的化合物自所得微囊或细粉的释放。
可以利用本发明的缓释制剂本身或作为起始原料来制备不同的剂型，并且作为肌肉内、皮下、器官内等注射剂或植入剂来给药；作为鼻腔内、直肠内、子宫内等透皮制剂给药；口服制剂[例如胶囊(如硬胶囊、软胶囊)，固体制剂如颗粒剂、粉剂等，液体制剂如糖浆剂，乳液和混悬液等]等。此外，本发明的缓释制剂可以用无针注射器给药。
例如，当本发明的缓释制剂(固体)被加工成为注射剂时，它可以和分散剂(例如表面活性剂如吐温80、HCO-60等，多糖如透明质酸钠、羧甲基纤维素和藻酸钠)、防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯等)和等渗剂(例如氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、脯氨酸等)等一起分散生成水悬浮液；或者它和植物油如蓖麻油、玉米油等分散生成油悬浮液，所述悬浮液实际上可以用作缓释注射剂。
当被作为悬浮液使用时，本发明缓释制剂的的粒度应选择在能够满足分散性能和通过针头要求的范围内。例如，平均直径为约0．1至约300μm，优选约0．5至约150μm，并且更优选约1至约100μm。
为了制备本发明缓释制剂的灭菌制剂，可以应用对所有生产步骤灭菌的方法、用γ射线灭菌的方法、加入防腐剂的方法；但不局限于这些具体方法。
由于毒性低，本发明的缓释制剂可以在哺乳动物(例如人体、牛、猪、狗、猫、小鼠、大鼠、兔子)中作为安全药物等使用。
虽然作为活性组分的具有AⅡ拮抗活性化合物的种类、含量和剂型；具有AⅡ拮抗活性化合物的释放时间；靶向疾病；被治疗动物；等决定了剂量的变化，但本发明缓释制剂的剂量是在具有AⅡ拮抗活性化合物的有效量的范围内。例如，活性组分，即具有AⅡ拮抗活性的化合物每次给药的剂量优选选自约0．01mg至约10mg／kg体重／个成年人，更优选自约0．05mg至约5mg／kg体重／个成人，当所述缓释制剂是1个月用的制剂时。本发明缓释制剂的每次给药剂量优选地选择在0．05mg至约50mg／kg体重／个成年人，更优选自约0．1mg至约30mg／kg体重／个成人的范围内。
给药的次数适合选择为数周一次、一个月一次、数个月(例如3个月、4个月、6个月等)一次，这取决于作为活性组分的具有AⅡ拮抗活性化合物的种类、含量和剂型；具有AⅡ拮抗活性化合物的释放时间；靶向疾病；被治疗动物。
具有AⅡ拮抗活性的化合物具有高度的安全性，所以，在所述缓释注射剂给药后，该化合物在血液中浓度的升高也不会引起血压过度降低。因此，本发明的缓释制剂适用于下列疾病，并且可以昼夜维持恒定的血药浓度。所以，与常规口服制剂的给药对比，可以减少给药剂量和次数。此外，药物在血液中的浓度变化不显著，并且患者的情况不会改变，因药物是间隔给药等。所以可以认为，药物的疗效通过本发明缓释制剂的施用变得更明显。
所述疾病的实例包括循环性疾病等，例如高血压、心脏疾病(例如心肥大、心肌机能不全、心肌梗死等)、肾炎、大脑卒中等，这些疾病是由经血管紧张素Ⅱ受体表达的血管收缩引起的。
本发明的缓释制剂适用于预防或治疗高血压、心肥大、心肌机能不全、心肌梗死、大脑卒中、局部缺血性外周循环障碍、心肌缺血、静脉机能不全、心肌梗死后的进行性心机能不全、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化、血管肥大、干预(经皮经腔冠状血管成形术)后的血管肥大或梗塞、分流术后血管再梗塞、醛固酮过多症、肾小球硬化症、肾机能不全、青光眼、眼内高压、高脂血、心绞痛、动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化、血栓形成、中枢神经系统的疾病、阿耳茨海默氏病、记忆缺损、抑郁、健忘症、老年性痴呆、感觉失调、多发性系统器官衰竭、内皮机能障碍或硬皮病所引起的疾病；或用于预防或缓解焦虑症、紧张症、不适或消化不良症状；等等。
作为用于治疗患者的方法，可以考虑在一定时期内用含有具有AⅡ拮抗活性化合物的常规口服制剂对患者给药以核查该患者的反应，随后用本发明的缓释制剂给药。口服给药的血管紧张素Ⅱ拮抗剂和本发明缓释制剂中所含的血管紧张素Ⅱ拮抗剂可以相同或不同。此外，不同于血管紧张素Ⅱ拮抗剂的抗高血压药(例如钙拮抗剂、利尿剂、β-阻断剂等)可以预先对患者给药以核查该患者的反应，随后可以给该患者施用本发明的缓释制剂。此外，本发明的缓释制剂可以和常常与血管紧张素Ⅱ拮抗剂合用的利尿剂(口服制剂)联合使用。
实施本发明的最佳方式本发明将在下文中通过制备实施例和试验实施例更详细地描述本发明，这些实施例对本发明不构成限制。制备实施例1将2-乙氧基-1-[[2’-(4，5-二氢-5-氧代-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸(此后称作化合物A)0．25g和乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸／羟基乙酸75／25(mole％)；重均分子量10700；数均分子量6100；通过端基测定的数均分子量3770；Wako PureChemical)2．25g溶解在二氯甲烷3．5ml和甲醇1．5ml的混合溶液中；将该溶液注射到500ml预先调至18℃的0．1(重量)％聚乙烯醇溶液中，随后在7000rpm的汽轮式均匀混合器中搅拌，生成O／W乳液。将该O／W乳液在室温下搅拌3小时以便挥发二氯甲烷和甲醇，固化油相，随后通过2000rpm下的离心收集该油相。再将沉淀分散在蒸馏水中，离心且洗涤，除去游离的药物等。在将收集的微囊重新分散在少量蒸馏水中之后，将该分散体冷冻干燥，生成粉状微囊。
微囊的收率是69％，微囊中化合物A的包载率是92％，化合物A在微囊中的含量是9．2％。制备实施例2将化合物A的二钠盐0．25g溶解在蒸馏水0．4ml中，将该溶液和乳酸-羟基乙酸共聚物(和制备实施例1所述的相同)2．25g在二氯甲烷4ml中的溶液混合。用均匀混合器搅拌该混合物，生成W／0乳液。将该W／O乳液注射至500ml预先调至18℃的0．1(重量)％聚乙烯醇溶液中，随后在7000rpm的汽轮式均匀混合器中搅拌，生成W／O／W乳液。将该W／O／W乳液在室温下搅拌3小时以挥发二氯甲烷并且固化油相，此后通过2000rpm下的离心收集该油相。将沉淀再次溶解在蒸馏水中，离心和洗涤以除去游离的药物等。此后，将收集的微囊重新分散在少量蒸馏水中，将该分散体冷冻干燥，得到粉状微囊。
微囊的收率是50％，微囊中化合物A的包载率是37％，化合物A在微囊中的含量是3．7％。制备实施例3
将化合物A 0．4g和乳酸聚合物乙酯(一种生物可降解聚合物，其中乳酸聚合物的末端羧基被乙基酯化；重均分子量10200；数均分子量5680；Wako Pure Chemical)1．6g溶解在二氯甲烷3．5ml和甲醇2．5ml的混合液中；并且将该溶液注射到含5％甘露醇的800ml预先调至18℃的0．1(重量)％聚乙烯醇溶液中，随后在7000rpm的汽轮均匀混合器中搅拌，生成O／W乳液。将该O／W乳液在室温下搅拌3小时以便挥发二氯甲烷和甲醇和固化油相，随后通过2000rpm下的离心收集该油相。再将沉淀分散在蒸馏水中，离心且洗涤以除去游离的药物等。在将收集的微囊重新分散在少量蒸馏水中之后，将该分散体冷冻干燥，生成粉状微囊。
微囊的收率是83％，微囊中化合物A的包载率是86％，化合物A在微囊中的含量是17．1％。试验实施例1将制备实施例3所得的微囊约35mg分散在0．3ml溶剂(蒸馏水，其中溶解有0．25mg羧甲基纤维素、0．5mg吐温80和25mg甘露糖醇)中，用22G针头将该化合物皮下给药至7周龄雄性SD大鼠的背部。在给药后规定的间隔时，从大鼠腹主动脉收集血样，并且处死大鼠以收集给药位点处残留的微囊。
测定微囊内化合物A的含量，结果如表1所示。此外，测定化合物A在血液中的浓度，结果如表2所示。表1
表2
(单位μg／ml)制备实施例4向溶解在二氯甲烷4．5ml和乙醇2ml中的2．4g乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸／羟基乙酸75／25(mole％)；重均分子量14000；数均分子量4200；通过端基测定的数均分子量4090；Wako Pure Chemical)溶液内加入2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(此后称作化合物B)0．6g和氧化锌0．09g(粒度0．02μm)，将该混合物在室温下振摇且搅拌12小时，生成轻微浑浊的悬浮液。将该悬浮液注射到400ml预先调至15℃的0．1(重量)％聚乙烯醇溶液中，随后在7000rpm的汽轮均匀混合器中搅拌，生成O／W乳液。将该O／W乳液在室温下搅拌3小时以便挥发二氯甲烷和乙醇和固化油相，随后通过2000rpm下的离心收集该油相。再将沉淀分散在蒸馏水中，离心且洗涤以除去游离的药物等。在将收集的微囊重新分散在少量溶有甘露醇的蒸馏水中之后，将该分散体冷冻干燥，生成粉状微囊。
微囊中化合物B的包载率是97％，化合物B在微囊中的含量是18．8％。制备实施例5将氧化锌的用量变为0．057g，按照类似于制备实施例1所述的方法制备微囊。
微囊中化合物B的包载率是97％，化合物B在微囊中的含量是19．0％。制备实施例6
将化合物B、氧化锌和乳酸-羟基乙酸共聚物的用量分别改变为0．9g、2．1g和0．12g，按照类似于制备实施例1所述的方法制备微囊。微囊中化合物B的包载率是96％，化合物B在微囊中的含量是27．8％。制备实施例7将氧化锌的用量变为0．18g，按照类似于制备实施例3所述的方法制备微囊。
微囊中化合物B的包载率是92％，化合物B在微囊中的含量是26．2％。制备实施例8向溶解在二氯甲烷9ml和乙醇1．5ml中的4．2g乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸／羟基乙酸75／25(mole％)；重均分子量14000；数均分子量4200；通过端基测定的数均分子量4090；Wako Pure Chemical)溶液内加入化合物B 1．8g和氧化锌0．3g(粒度0．02μm)，将该混合物在室温下振摇且搅拌12小时，生成轻微浑浊的悬浮液。将该悬浮液注射到800ml预先调至15℃的0．1(重量)％聚乙烯醇溶液中，随后在7000rpm的汽轮均匀混合器中搅拌，生成O／W乳液。将该O／W乳液在室温下搅拌3小时以便挥发二氯甲烷和乙醇和固化油相，随后通过2000rpm下的离心收集。再将沉淀分散在蒸馏水中，离心且洗涤以除去游离的药物等。在将收集的微囊重新分散在少量溶有甘露醇的蒸馏水中之后，将该分散体冷冻干燥，生成粉状微囊。
微囊中化合物B的包载率是94％，化合物B在微囊中的含量是26．8％。制备实施例9向溶解在二氯甲烷1．5ml和甲醇1ml中的0．7g乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸／羟基乙酸75／25(mole％)；重均分子量14000；数均分子量4200；通过端基测定的数均分子量4090；Wako Pure Chemical)溶液内加入化合物A 0．3g和氧化锌0．05g(粒度0．02μm)，将该混合物在室温下振摇且搅拌12小时，生成轻微浑浊的悬浮液。将该悬浮液注射到300ml预先调至15℃的0．1(重量)％聚乙烯醇溶液中，随后在6500rpm的汽轮均匀混合器中搅拌，生成O／W乳液。将该O／W乳液在室温下搅拌3小时以便挥发二氯甲烷和甲醇和固化油相，随后通过2000rpm下的离心收集该油相。再将沉淀分散在蒸馏水中，离心且洗涤以除去游离的药物等。在将收集的微囊重新分散在少量溶有甘露醇的蒸馏水中之后，将该分散体冷冻干燥，生成粉状微囊。
微囊中化合物A的包载率是91％，化合物B在微囊中的含量是25．9％。制备实施例10向溶解在二氯甲烷5ml中的1．8g乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸／羟基乙酸75／25(mole％)；重均分子量14000；数均分子量4200；通过端基测定的数均分子量4090；Wako Pure Chemical)溶液内加入化合物B 1g和氧化锌0．18g(粒度0．02μm)，用小型匀浆器将该混合物乳化60秒，生成悬浮液。将该悬浮液注射到400ml预先调至15℃的0．1(重量)％聚乙烯醇溶液中，随后在8000rpm的汽轮均匀混合器中搅拌，生成O／W乳液。将该O／W乳液在室温下搅拌3小时以便挥发二氯甲烷和固化油相，随后通过2000rpm下的离心收集该油相。再将沉淀分散在蒸馏水中，离心且洗涤以除去游离的药物等。在将收集的微囊重新分散在少量其中溶解有甘露糖醇的蒸馏水中之后，将该分散体冷冻干燥，生成粉状微囊。
微囊中化合物B的包载率是96％，化合物B在微囊中的含量是32．0％。制备实施例11除了将乙醇0．8ml加入到二氯甲烷中并且通过在室温下振摇和搅拌12小时来生成轻微浑浊的悬浮液以外，按照类似于制备实施例7所述的方法制备微囊。
微囊中化合物B的包载率是95％，化合物B在微囊中的含量是32．0％。制备实施例12将2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯(此后称作化合物C)0．9g和乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸／羟基乙酸75／25(mole％)；重均分子量14000；数均分子量4200；通过端基测定的数均分子量4090；WakoPure Chemical)2．1g溶解在二氯甲烷4．5ml和乙醇0．7ml的混合溶液中；向该溶液中加入加入氧化锌0．15g(粒度0．02μm)，将该混合物在室温下振摇且搅拌12小时，生成轻微浑浊的悬浮液。将该悬浮液注射到400ml预先调至15℃的0．1(重量)％聚乙烯醇溶液中，随后在7500rpm的汽轮均匀混合器中搅拌，生成O／W乳液。将该O／W乳液在室温下搅拌3小时以便挥发二氯甲烷和乙醇，固化油相，随后通过2000rpm下的离心收集该油相。再将沉淀分散在蒸馏水中，离心且洗涤，除去游离的药物等。在将收集的微囊重新分散在少量其中溶解有甘露糖醇的蒸馏水中之后，将该分散体冷冻干燥，生成粉状微囊。
微囊中化合物C的包载率是96％，化合物C在微囊中的含量是27．4％。制备实施例13除了不加入氧化锌以外，按照类似于制备实施例12所述的方法制备微囊。
微囊中化合物C的包载率是98％，化合物C在微囊中的含量是30．0％。制备实施例14
将化合物C 1．2g和乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸／羟基乙酸75／25(mole％)；重均分子量14000；数均分子量4200；通过端基测定的数均分子量4090；Wako Pure Chemical)1．8g溶解在二氯甲烷5ml中，向该溶液中加入氧化锌0．18g(粒度0．02μm)，将该混合物在室温下振摇且搅拌1小时，生成轻微浑浊的悬浮液。将该悬浮液注射到400ml预先调至15℃的0．1(重量)％聚乙烯醇溶液中，随后在8000rpm的汽轮均匀混合器中搅拌，生成O／W乳液。将该O／W乳液在室温下搅拌3小时以便挥发二氯甲烷和乙醇，固化油相，随后通过2000rpm下的离心收集该油相。再将沉淀分散在蒸馏水中，离心且洗涤，除去游离的药物等。在将收集的微囊重新分散在少量其中溶解有甘露糖醇的蒸馏水中之后，将该分散体冷冻干燥，生成粉状微囊。
微囊中化合物C的包载率是95％，化合物C在微囊中的含量是35．9％。制备实施例15除了不加入氧化锌以外，按照类似于制备实施例4所述的方法制备微囊。
微囊中化合物B的包载率是99％，化合物B在微囊中的含量是19．8％。制备实施例16除了不加入氧化锌以外，按照类似于制备实施例9所述的方法制备微囊。
微囊中化合物A的包载率是95％，化合物A在微囊中的含量是28．4％。试验实施例2将制备实施例4-14所得的微囊25mg分散在0．2ml分散剂(1ml蒸馏水，其中溶解有5mg羧甲基纤维素钠、1mg吐温80和50mg甘露糖醇)中，用22G针头将该化合物皮下给药至7周龄雄性SD大鼠的颈背部。在给药后规定的间隔时，通过腹部放血法处死大鼠并且收集给药位点处残留的微囊。
测定微囊内具有AⅡ拮抗活性化合物的含量，结果如表3所示。此外，当用制备实施例4、6和8的微囊给药时，化合物B在血液中的浓度如表4所示。表3在微囊皮下给药后具有AⅡ拮抗活性的化合物残留的平均比例(n=3-5)
ND未做表4微囊皮下给药后化合物B在血液中的平均浓度(n=5)
试验实施例3将制备实施例8所得的微囊2．5mg分散在0．2ml分散剂(1ml蒸馏水，其中溶解有5mg羧甲基纤维素钠、1mg吐温80和50mg甘露糖醇)中，用22G针头将该化合物皮下给药至28周龄雄性12008SHR大鼠的颈背部，该大鼠植入了用于遥测的血压传感器。给药后，监测血压。将相同的制剂对29周龄雄性12008SHR大鼠的颈背部给药。在给药后规定的间隔时，由尾静脉收集血液。化合物B在血液中的浓度和化合物B的降压作用如表5所示。表5微囊皮下给药后化合物B在血液中的平均浓度和降压作用(n=3)
工业实用性本发明的缓释制剂含有高含量的具有AⅡ拮抗活性的化合物并且可以控制药物的释放速率。因此，这表现出具有长时间的维持血压二十四小时节律的血管紧张素Ⅱ拮抗活性。
此外，本发明的缓释制剂可以保持血药浓度昼夜恒定。因此，与用常规口服制剂给药比较，血液中药物浓度的变化并不显著，患者的情况不随给药时间的变化、摄取药物的中断、几乎没有自觉症状的患者有意逃避服药等等因素而改变。因此，通过本发明缓释制剂的给药，可以预见到药物对循环疾病等，例如高血压、心脏疾病(心肥大、心肌机能不全、心脏梗死等)、肾炎、大脑卒中的疗效变得更有把握。
权利要求
1．一种缓释制剂，含有具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物(除2-乙基-5，7-二甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶及其盐之外)、其前药或其盐，和生物可降解聚合物。
2．按照权利要求1所述的缓释制剂，其中所述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是非肽类化合物。
3．按照权利要求1所述的缓释制剂，其中所述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是在其分子内含有氧原子的化合物。
4．按照权利要求1所述的缓释制剂，其中所述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是具有醚键或羰基的化合物。
5．按照权利要求1所述的缓释制剂，其中具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是下式的化合物或其盐 其中R1是能够形成阴离子的基团或能够向其中转化的基团，X表示亚苯基和苯基相互之间直接结合或通过原子链长等于2或小于2的间隔基结合，n是1或2的整数，环A是除了基团R2以外，带有任选的取代基的苯环，R2是能够形成阴离子的基团或向其中转化的基团，和R3是可以通过杂原子结合的任选取代烃基。
6．按照权利要求1所述的缓释制剂，其中所述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是氯沙坦、依普沙坦、坎得沙坦、Candesartancilexetil、缬沙坦、替米司坦、Irbesartan或Tasosartan。
7．按照权利要求1所述的缓释制剂，其中所述具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸或其盐。
8．按照权利要求1所述的缓释制剂，其中具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯或其盐。
9．按照权利要求1所述的缓释制剂，其中具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物是2-乙氧基-1-[[2’-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸或其盐。
10．按照权利要求1所述的缓释制剂，其中所述生物可降解聚合物是α-羟基羧酸聚合物。
11．按照权利要求10的缓释制剂，其中所述α-羟基羧酸聚合物是乳酸-羟基乙酸聚合物。
12．按照权利要求11所述的缓释制剂，其中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例是100／0-40／60。
13．按照权利要求10所述的缓释制剂，其中所述聚合物的重均分子量是3000-50000。
14．按照权利要求1所述的缓释制剂，该制剂用于注射。
15．按照权利要求1所述的缓释制剂，该制剂还含有多价金属。
16．按照权利要求15所述的缓释制剂，其中所述多价金属是锌。
17．一种含有具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物、其前药或其盐，生物可降解聚合物和多价金属的缓释制剂。
18．一种用于制备权利要求1所述缓释制剂的方法，该方法包括从含有具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性化合物、其前药或其盐和生物可降解聚合物的溶液中除去溶剂。
19．一种用于制备权利要求17所述缓释制剂的方法，该方法包括从含有具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物、其前药或其盐盐，生物可降解聚合物和多价金属的溶液中除去溶剂。
20．按照权利要求19所述的方法，其中所述多价金属是锌。
21．一种药物组合物，该组合物含有权利要求1所述的缓释制剂。
22．按照权利要求21所述的组合物，该组合物用于预防或治疗循环疾病。
23．按照权利要求21所述的组合物，该组合物是用于预防或治疗高血压。
24．按照权利要求21所述的组合物，该组合物是用于预防或治疗心肥大、心脏机能不全、心肌梗死、大脑卒中、局部缺血性外周循环障碍、心肌缺血、静脉机能不全、心肌梗死后的进行性心机能不全、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化、血管肥大、干预后的血管肥大或梗塞、分流术后血管再梗塞、醛固酮过多症、肾小球硬化症、肾机能不全、青光眼、眼内高压、高脂血、心绞痛、动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化、血栓形成、中枢神经系统的疾病、阿耳茨海默氏病、记忆缺损、抑郁、健忘症、老年性痴呆、感觉失调、多发性系统器官衰竭、内皮机能障碍或硬皮病所引起的疾病；或用于预防或缓解焦虑症、紧张症、不适或消化不良症状。
全文摘要
本发明提供一种缓释制剂,该缓释制剂含有具有血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物、其前药或其盐,和生物可降解聚合物,以及根据需要采用的多价金属,该缓释制剂高度稳定和活性的,并且表现出具有长时间维持血压二十四小时节律的血管紧张素Ⅱ拮抗活性。
文档编号A61K31/4184GK1291888SQ99803444
公开日2001年4月18日 申请日期1999年3月3日 优先权日1998年3月4日
发明者猪狩康孝, 犀川彰, 稻田义行, 亀井茂 申请人:武田药品工业株式会社