抗病毒嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：抗病毒嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明领域是新颖的取代嘧啶化合物，及它们作为能抑制病毒(如疱疹病毒)的药理活性药中的应用。主题化合物和组合物特别能用于治疗和抑制人体巨细胞病毒。
发明领域巨细胞病毒(CMV)是疱疹病毒家族的一员。其它已知的疱疹病毒家族成员包括，例如，单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型，EB病毒和水痘带状疱疹病毒。这些病毒在分类学上是相关的，但各自的临床表现截然不同。对于CMV，起因于天生感染CMV的医学疾病包括黄疸、呼吸窘迫和痉挛性发作，它们会导致精神发育迟缓、神经病学上的伤残或死亡。成人感染通常是无症状的，但可表现为，特别是在免疫受危及的病人，如AIDS患者、化疗病人和经受组织排异治疗的器官移植病人中表现为，单核细胞增多症、肝炎、肺炎或视网膜炎。
已开发出各种药物，包括天然形成的蛋白质和合成的核苷类似物，治疗疱疹病毒感染。例如，已用天然的抗病毒干扰素治疗疱疹病毒感染，如核苷类似物胞嘧啶-阿拉伯糖苷、腺嘌呤-阿拉伯糖苷、碘羟尿苷(iodoxyuridine)和阿昔洛韦是目前治疗单纯疱疹Ⅱ型感染的选择药物。
不幸的是，已被证明能有效治疗某些疱疹病毒的药物，如阿昔洛韦不足以有效地治疗CMV。另外，目前用于治疗CMV感染的药物，如9-((1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基)胍(更昔洛韦，DHPG)和膦酰基甲酸(磷甲酸)缺少可接受的副作用和认可的治疗其它疱疹病毒的药物安全曲线。此外，这类药物对于已获得耐药性的某些CMV的治疗是无效的。因此，尽管已开发得到了抗疱疹病毒药，仍然需要安全极限增加的、能有效治疗CMV感染的治疗剂。本发明提供了令人惊奇地有效的这类治疗剂，取代的嘧啶化合物。
发明概述本发明提供了新颖的取代嘧啶化合物。该类化合物具有通式Ⅰ 其中X代表-NR3R4、-OR3、-SR3、芳基、烷基或芳烷基。字母Y代表共价键、-N(R6)-、-O-、-S-、-C(=O)-或亚烷基。R1和R2独立地选自氢、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NO2、-NR7R8、-C(O)R9、-CO2R10、-C(O)NR7R8-N(R7)C(O)R9、-N(R7)CO2R11、-N(R9)C(O)NR7R8、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、卤素和-N(R7)S(O)mR11。基团R3和R4独立地选自氢、烷基、芳基或芳基烷基，或者，当X是-NR3R4时，R3和R4和与之连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元芳环或非芳族环，环中含有1-3个杂原子。R5和R6各自为氢、烷基、芳基或芳基烷基。R7和R8各自独立地是氢、烷基、芳基或芳基烷基，或者当与相同的氮原子连接时可结合氮原子形成4-、5-、6-、7-或8-元环，环中含1-3个杂原子。R9和R10独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。R11选自烷基、芳基和芳基烷基。下标m是1-2的整数，下标n是1-3的整数。
除了上述的R1到R11的定义外，上式还表示许多化合物，其中第二环与嘧啶环稠合。例如，R1可与R2连接，R1可与R3连接，R3可与N3(在嘧啶环的3-位的氮原子)连接，R5可与N3连接，R5可与N1(在嘧啶环1-位上的氮原子)连接，或R2可与N1(嘧啶环1-位上的氮原子)连接，或R2可与N1连接形成稠合的5-、6-或7-元环。
最后，本发明化合物的分子量典型的是约150-750。上式提供的化合物意味着也包括所有其药学上可接受的盐。
本发明化合物可用于治疗和预防以及诊断。进一步的是，本发明化合物可用于开发另外的治疗剂作为各种分析模式中的标准物。因此，本发明提供了含有上述化合物和药学上可接受的赋形剂或诊断学上可接受的赋形剂的组合物。本发明进一步提供了抑制某些病毒的方法，和治疗被这类病毒，特别是CMV感染的个体的方法。除了对现存疾病的治疗外，本发明也提供了预防性治疗以预防进行器官移植的病人被病毒侵染的方法。
本技术领域人员从下列阐述和权利要求书中可明显看出本发明的其它目的、特征和优点。
附图简述

图1提供了式Ⅱa例举性化合物的结构。
图2提供了式Ⅱb例举性化合物的结构。
图3提供了式Ⅱc例举性化合物的结构。
图4提供了式Ⅱd例举性化合物的结构。
图5提供了式Ⅱe例举性化合物的结构。
图6-14提供了式Ⅱa-e例举性化合物的合成流程，也提供了化合物上官能团的选择性转化。
发明详述缩写和定义术语“烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另作说明，表示直链或支链或环状的烃基团，或它们的组合，它们可为全饱和、单-不饱和或多-不饱和的，包括二元和多元基团，其碳原子数被指定(即C1-C1O表示1-10个碳原子)。饱和烃基团的例子包括直链或支链基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同类物或异构体等等。其它饱和的烃基包括环丙基甲基、环己基甲基等。不饱和烷基是有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高的同类物和异构体。术语“烷基”，除非另作说明，也包括下面杂烷基、亚烷基、杂亚烷基、环烷基和杂环烷基的烷基的衍生物。典型的是，烷基有1-24个碳原子，优选的是这些基团有10个或更少的碳原子。术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的部分表示衍生自烷类的二价基团，如-CH2CH2CH2CH2-。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常有8个或更少的碳原子。除非另作说明，烷基可为未取代的，或被下列取代基取代。
术语“杂烷基”本身或与另一个术语的组合，除非另作说明，表示由所述碳原子数和1-3个选自O、N、Si和S的杂原子构成的稳定的直链或支链基团，其中氮原子和硫原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可在杂烷基的任何插入位置。杂原子Si可放在杂烷基的任何位置，包括在烷基与分子的剩余部分连接处的位置。例子包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N=OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。最多可有两个连贯的杂原子，如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的部分表示衍生自杂烷基的二价基团，如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合，除非另作说明，各自表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基的例子包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
术语“卤”或“卤素”本身或作为另一个取代基的部分，除非另作说明，表示氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“氟烷基”的术语包括单氟代烷基和多氟代烷基。更具体的是，术语“氟代烷基”也包括全氟代烷基，其中烷基中的每个氢都被氟取代。
术语“芳基”单独使用或与其它术语(如芳氧基、硫代芳基(arylthioxy)芳烷基)，除非另作说明，表示可为单环或共价稠合在一起或连接在一起的多环(最多为三环)的芳族取代基。该环可含有0-4个选自N、O和S的杂原子，其中氮原子和硫原子可被任选地氧化，氮原子可被任选地季铵化。芳基的非限定性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、1-比咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-比啶基、4-比啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每个芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基。
本文使用的术语“双环稠合芳基-环烷基”指芳环与环烷基(包括环杂烷基)稠合的基团。该基团可通过在基团的芳基部分上可得的键，或通过在基团的环烷基部分上可得的键与分子的剩余部分连接。这类双环稠合的芳族-环烷基基团的例子是2，3-二氢化茚基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢吡喃基和1，2，3，4-四氢萘基。
上述术语(如“烷基”和“芳基”和“双环稠合的芳基-环烷基”)每个都典型地包括该基团的取代和未取代形式。各类基团的优选的取代基如下。若基团含有芳基(包括杂芳基)和烷基(包括，如杂烷基、环烷基和环杂烷基)两部分，每个部分可被取代。
烷基(包括通常称为烯基、杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可为各种基团，选自-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”-C(O)-OR’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NR’-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-CN和-NO2，取代基数范围为0-(2N+1)，其中N是这类基团里的碳原子总数。R’、R”和R”’各自独立地指氢或C1-C10烷基。优选的是，取代的烷基可有1-6个独立选定的基团。更优选的是，取代烷基有1-4个独立选定的基团。无论如何，特定的取代烷基(如全氟代烷基)有2N+1个全取代(其中N是饱和烷基里的碳原子数)。取代烷基的例子包括-C(O)-CH3、-C(O)CH2OH、-CH2-CH(CO2H)-NH2和Si(CH3)2-CH2-C(O)-NH2。
相似的是，芳基的取代基是不同的，可选自-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”-C(O)-OR’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其取代基数范围从O到芳环系统上空价(打开价键)的总数；其中R’和R”独立地选自氢、(C1-C8)烷基、芳基、芳基-(C1-C4)烷基和芳氧基-(C1-C4)烷基。
芳环相邻原子上的两个取代基可任选地被式-TC(O)-(CH2)s-U-取代基所代替，其中T和U各自是-NH-、-O-、-CH2-或单键，下标s是整数0-2。或者，芳环相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)p-B-的取代基所取代，其中A和B各自是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、S(O)-、-S(O)2、-S(O)2NR’-或单键，p是整数1-3。这样形成的新环上的一个或多个单键可任选地被双键替代。或者，芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CH2)q-Z-(CH2)r-所代替，其中q和r各自是整数1-3，Z是-O-、NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。NR’-和-S(O)2NR’-里的取代基R’选自氢或(C1-C6)烷基。
本文使用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”包括根据本文所定义的化合物上特定的取代基，通过与相应的无毒性酸或碱反应制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含相对酸性的官能团时，在纯净态或在合适的惰性溶剂里，使这类化合物的中性形式与足量所需碱接触得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基或镁盐，或相似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，在纯净态或在合适的惰性溶剂里使这类化合物的中性形式与足量所需酸接触得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或膦酸等的无机酸的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括的是氨基酸的盐，如精氨酸盐等，和像葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸盐(例如，参见Berge，S.M.等，“药用盐”，药学科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)，1977，66，1-19)。本发明特定的化合物含有碱性和酸性官能团，可将这些化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。
通过使盐与碱或酸接触，并用常规的方法分离母体化合物，可再生出化合物的中性形式。母体形式的化合物的某些物理性质，如极性溶剂里的溶解度，会不同于各种盐形式，但其它方面盐与本发明化合物的母体形式在用于本发明目的时是等价的。
除了盐形式外，本发明提供了可为前体药物形式的化合物。本文揭示的化合物的前体药物是在生理条件下很容易地发生化学改变，得到式Ⅰ化合物的那些化合物。
本发明某些化合物可以未溶剂化形式和溶剂化形式，包括水化形式存在。一般来说，溶剂化形式与未溶剂化形式是相当的，都包含于本发明的范围。
本发明的某些化合物具有手性碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和单个异构体(individual isomers)都在本发明的范围里。
本发明化合物在构成这类化合物的一个或多个原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射活性同位素，如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物所有的同位素变体，不论是否有放射活性都包含在本发明的范围里。
发明的实施方案化合物本发明一个方面提供通式Ⅰ化合物 其中X代表-NR3R4、-OR3、-SR3、芳基、烷基或芳烷基。字母Y代表共价键、-N(R6)-、-O-、-S-、-C(=O)-或亚烷基。y优选的是Y是-N(R6)-或-O-，其中R6的定义同上。更优选的是，Y是-N(R6)-。对于Y是亚烷基的实施方案，亚烷基的链中典型地有1-8个碳原子，优选的是有1-3个碳原子的亚烷基。
R1和R2独立地选自氢、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NO2、-NR7R8、-C(O)R9、-CO2R10、-C(O)NR7R8-N(R7)C(O)R9、-N(R7)CO2R11、-N(R9)C(O)NR7R8、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、卤素或-N(R7)S(O)mR11，其中R7、R8、R9、R10和R11的定义如下。
在一组优选的实施方案中，R1是吸电子基团，R2是供电子基团。在该组实施方案中，R1优选的是-NO2、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、卤素、氟代烷基、-C(O)R9、-CO2R10或-C(O)NR7R8；更优选的是，R1是-CF3、-NO2、-CN、-S(O)mNR7R8或-CO2R10，最好是-NO2。R2优选所是氢、低级烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基或-S-芳基。更好的是，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基或丙硫基。
在另一组优选的实施方案中，R1是供电子基团，R2是吸电子基团。在该组实施方案中，R1优选的是氢、低级烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基或-S-芳基。更好的是，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基或丙硫基。R2优选的是-NO2、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、卤素、氟代烷基、-C(O)R9、-CO2R10或-C(O)NR7R8；更优选的是，R2是-CF3、-NO2、-CN、-S(O)8NR7R8或-CO2R10，最好是-NO2。
R3和R4独立地是氢、烷基、芳基或芳基烷基，或者，R3和R4和与之连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元环中含1-3个杂原子的环。在一组优选的实施方案里，R3和R4和与之连接的氮原子一起形成5-或6-元环。被R3、R4和氮原子围成的环可为饱和、不饱和或芳族的，可含有另外的杂原子。合适的环的例子包括吡咯烷、吡咯、吡唑、咪唑、咪唑啉、噻唑啉、哌啶、吗啉等。在特别优选的实施方案里，R3和R4和与之连接的氮原子一起形成含两个氮原子的5-元环，优选的是咪唑环，最好是2-烷基咪唑环或5-烷基咪唑环。特别优选的X基团是2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-丙基咪唑-1-基、2-异丙基咪唑-1-基和5-甲基咪唑-1-基。
R5基团是烷基、芳基、芳基烷基或双环稠合的芳基-环烷基。优选的烷基有1-8个碳原子，被取代或未取代的。优选的芳基包括取代或未取代的苯基、吡啶基或萘基。优选的芳基烷基包括取代和未取代的苄基、苯乙基、吡啶基甲基和吡啶基乙基。特别优选的R5是苯基、4-卤代苯基、苄基、正丁基、丙酰基、乙酰基和甲基。其它优选的R5基团是R5、R6和与之连接的氮原子一起形成环。其它优选的R5基团(包括一些优选的稠合双环芳基-环烷基)选自 在上述基团和本文揭示的其它基团中，波纹线用来表示与分子剩余物的连接点。
在特别优选的一组实施方案中，R5选自下列基团 在特别优选的另一组实施方案中，R5选自下列基团 上述基团表示包括有立体化学异构体的混合物以及纯异构体和对映异构体(那些有低于5％的另一种非对映异构体或对映异构体，更优选的是低于约2％的另一种异构体，最好是低于约1％的另一种异构体)。
R6基团典型的是氢、烷基、芳基或芳基烷基。优选的是R6是氢、有1-3个碳原子的低级烷基、苯环或苯基烷基，如苄基或苯乙基。R7和R8各自独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基，或与各自相连的氮原子结合在一起，形成4-、5-、6-、7-或8-元环，环中含1-3个杂原子。优选的是，R7和R8各自独立地是(C1-C8)烷基，或结合在一起，形成5-、6-或7-元环。R9和R10独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基。在优选的实施方案中，R9和R10独立地选自氢、(C1-C8)烷基、苯基和苯基(C1-C4)烷基。R11是烷基、芳基或芳烷基，优选的是(C1-C8)烷基、苯基和苯基(C1-C4)烷基。
除了以上对R1到R11的叙述外，上式还代表了许多化合物，其中第二环稠合到嘧啶环上，包括其中嘧啶环氮原子之一是环连接点的结构。对于下面讨论的和权利要求书，氮各指N1是在环1-位的氮原子(它在带有-R2的碳原子和带有-y-R5的碳原子之间)。N3是在嘧啶环3-位处的氮原子(它在带有-Y-R5的碳原子和带有-X的碳原子之间)。稠合环的例子是其中R1与R2连接，R1与R3连接，R3与N3连接，R5与N3连接，R5与N1连接，或R2与N1连接，形成稠合的5-、6-或7-元环。通过这些结合形成的环含有1-3个杂原子(如，O、N或S)，可为芳族或非芳族。优选的是所形成的另外的环是5-或6-元环。
当R1和R2结合在一起形成环时，该结合可被式-T-C(O)-(CH2)s-U-的取代基所代替，其中T和U独立地选自-NH-、-O-、-CH2-或单键，下标s是0-2整数。或者，R1和R2基团可被式-A-(CH2)p-B-的取代基所代替，其中A和B独立地选自-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，p是整数1-3。这样形成的新环的一个或多个单键可任选地被双键代替。或者，R1和R2可被式-(CH2)q-Z-(CH2)r-的取代基所代替，其中q和r是独立的1-3的整数，Z是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或(C1-C6)烷基。
上述基团里的下标m是1-2整数，优选的是2。下标n是整数1-3，优选的是2。
最后，本发明化合物典型的分子量为约150-750。上式化合物也包括其所有的药学上可接受的盐。
在嘧啶环上的许多取代基的组合尤为优选。例如，优选的实施方案中的一组具有下式 在通式Ⅱa化合物中，R1优选的是-NO2、-CF3、-C(O)NR7R8、-CO2R10、-S(O)2NR7R8、-S(O)2R9、-SO2NH2或-CN，R2优选的是有1-8个碳原子的烷基。在最佳实施方案里，R3和R4基团结合在一起，形成任选地与芳基稠合的5-元环。合适的5-元环基团(和任选地与芳基稠合的5-元环基团)的例子包括吡咯烷、吡咯、咪唑、吡唑、苯并咪唑、咪唑啉、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、咪唑烷-2-酮等。更优选的是，R3和R4结合在一起形成咪唑环，它被取代或任选地与芳基稠合。优选的取代(和稠合)的咪唑环包括，例如，2-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-异丙基咪唑、2-氨基咪唑、5-甲基咪唑、5-乙基咪唑、5-异丙基咪唑、2，5-二甲基咪唑、苯并咪唑和2-甲基苯并咪唑。R5和R6基团独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或可与之连接的氮原子结合，形成任选地与芳基稠合的环。图1提供了在该组优选的实施方案里化合物的例举性结构。
另一组优选的实施方案由下式代表 在该式中，含R1和R2的稠合环典型的是杂环，其中-R1-R2-选自，如，-S(O)2NR’C(O)-、-S(O)2NR’C(O)NR”-、-NR’S(O)2NR”C(O)-、-C(O)NR’C(O)-、-NR’C(O)NR”C(O)-、-NR’C(S)NR”C(O)-、-NR’C(S)NR”C(S)-，其中R’和R”独立地是氢或(C1-C8)烷基。R3和R4基团优选地结合，形成任选地与芳基稠合的5-元环。更优选的是R3和R4结合，形成任选地与芳基稠合的咪唑环。R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或可结合形成任选地与芳基稠合的环。图2提供了该组优选实施方案中例举性化合物的结构。
另一组优选的实施方案由下式代表 在该式中，二价基团-R1-R3-典型的是亚烷基、-C(O)NR’C(O)-、-C(O)NR’S(O)2-或-S(O)2NR’C(O)-，其中R’是氢或低级烷基。优选的是，R2和R4各自独立地是烷基，更优选的是低级烷基。R5和R6基团独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或可结合在-起形成任选地与芳基稠合的环。图3提供了该实施方案优选组中的例举性化合物结构。
优选的实施方案的另一组由下式代表 在该式中，被-R2-限定的稠合环部分典型的是(C3-C5)亚烷基、亚烷胺基团(如，-NHCH2CH2CH2-、-NHCH2CH2-)或-NR’C(O)CH2-基团，其中R’是氢或低级烷基。R1典型的是-NO2、-S(O)2NR7N8、-S(O)2R9、-CN、-CF3、-C(O)R9、-CO2R10或-C(O)NR7R8。更优选的是，R1是-NO2、-CN、-CF3或-CO2R10，最好的是-NO2。R3和R4优选地结合形成任选地与芳基稠合的5-元环。更优选的是，R3和R4结合在一起形成任选地与芳基稠合的咪唑环。R5和R6基团独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基，或可结合形成任选地与芳基稠合的环。符号X-代表季氮合适的相反离子。优选的相反离子是形成药学上可接受盐的相反离子。图4提供了该优选组中例举性化合物结构。
另一组优选实施方案由下式代表 该式中，R1优选的是-NO2、-S(O)2NR7R8、-S(O)2R9、-CN、-CF3、-C(O)R9、-CO2R10或-C(O)NR7R8。更优选的是，R1是-NO2、-CN、-CF3或-CO2R10，最好的是-NO2。R2优选的是有1-8个碳原子的烷基。R3和R4基团优选地结合，形成任选地与芳基稠合的5-元环。更优选的是，R3和R4结合形成任选地与芳基稠合的咪唑环。R5优选的是氢、(C1-C8)烷基、苯基或苯基烷基。由-R6-限定的稠合环部分典型的是(C3-C5)亚烷基或取代的亚烷基(如-C(O)CH2CH2CH2-、-C(O)CH2CH2-)，或-NR’C(O)CH2-基团，其中R’是氢或低级烷基。符号X-代表季氮合适的相反离子。优选的相反离子是形成药学上可接受盐的相反离子。图5提供了式Ⅱe例举性化合物的结构。
组合物本发明的另一方面提供了适合药用或诊断用的组合物。组合物包含上式Ⅰ化合物与诊断学或药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了与药学上可接受的赋形剂，如灭菌盐水或其它介质、水、明胶、油等，组合的主题化合物，形成药学上可接受的组合物。组合物和/或化合物可单独给予或与任何常规的载体、稀释剂等组合给予，这类给药可为单剂或多剂。有用的载体包括固体、半固体或液体介质，包括水和无毒的有机溶剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了前体药物形式的主题化合物，它可通过接受者进行代谢或化学转化成为主题化合物。各种前体药物衍生物是本技术领域人员已知的，例如它们依赖于药物的水解裂解或氧化活化。
组合物可为任何常规形式，包括片剂、胶囊剂、糖锭、锭剂、硬糖、散剂、喷雾剂、霜剂、拴剂等。结果，以药学上可接受剂型单位的组合物或散装的组合物可放入各种容器。例如，单位剂量可放入各种容器，包括胶囊、丸剂等。
组合物可有利地与其它不同于本发明主题化合物的治疗或预防用的抗病毒剂混合或结合使用。组合物也可有利地和治疗或减轻对本发明化合物敏感的病毒感染疾病的药物，如抗-HIV药物或免疫抑制剂，组合和/或合用。在许多场合，结合本发明组合物给药能增强这类药物的效力。抗病毒药的例子包括更昔洛韦、磷甲酸和cidofovir。抗-HIV药物的例子包括indinavir、ritonavir、AZT、lamivudine和saquinavir。免疫抑制剂的例子包括环孢素和FK-506。组合物也可有利地与免疫抑制方案结合，如(通过辐射或化疗)破坏骨髓，用作抗病毒预防治疗。
使用方法在另一方面，本发明提供了前述化合物和组合物的新颖的使用方法。特别是，本发明提供了用于治疗或预防疱疹家族病毒感染，特别是细胞巨化病毒感染。该方法典型地涉及对病人给予有效剂型的一种或多种主题组合物。
本发明对免疫系统受到损害或预期会患有免疫抑制疾病的个体，如经受与器官移植或抗癌化疗前有关的免疫抑制疗法的病人提供了将主题化合物和组合物用于治疗疾病或进行预防的使用方法。这些方法一般涉及对宿主给予有效量的主题化合物或药学上可接受的组合物。
本发明组合物和化合物及其药学上可接受的盐可以任何有效途径，如口服、非胃肠道给药或局部外用途径给药。一般来说，本化合物的给药剂量范围是约2-2000毫克/天，但根据被治疗的疾病、病人和给药途径，给药剂量会发生改变。优选的口服剂量范围是每天每千克体重约0.05mg/kg到约20mg/kg，更好的是约0.05mg/kg到约2mg/kg，最好是约0.05到约0.2mg/kg。
化合物的制备本发明化合物可用一般的合成流程，如图6-14列出的流程，进行制备。本技术领域人员可以明白，可用不同的起始物质和其它的试剂来改变下列合成以得到所需的转化。因此，如下所述，附图和试剂是非限定性的实施方案。
简单来说，Y是-N(R6)-的式Ⅰ化合物可从各种已知的嘧啶二酮类中制得。如图6所示，用诸如POCl3的试剂处理可将嘧啶二酮(ⅰ)转化为相应的二氯化物(ⅱ)。用所需的胺(包括杂环胺)处理ⅱ得到了目标化合物，典型的是异构体(ⅲ)混合物。用传统的方法，如柱层析或HPLC可分离出异构体。或者，(例如，用乙酸钠、乙酸、水和乙醇)水解ⅱ为单氯代化合物，得到(ⅳ)，用合适的胺、烷醇化物或硫醇盐离子对其进行处理，得到(ⅴ)。使4-羟基转化为4-氯取代基，并用合适的亲核胺取代得到目标物(ⅵ)。
许多嘧啶二酮是市售的，可用作上述转化的起始物质，例如5-氰基-6-甲基-2，4-嘧啶二酮(ⅶ)、6-甲基-2，4-嘧啶二酮-5-甲酰胺(ⅹ)、6-甲基-2，4-嘧啶二酮-5-磺酸(ⅹⅴ)和6-甲基-5-硝基-2，4-嘧啶二酮。这些化合物的每个可如图7所示转化为式(Ⅱa)的目标化合物。例如，5-氰基-6-甲基-2，4-嘧啶二酮(ⅶ)可用诸如POCl3的试剂转化为二氯化物(ⅷ)，然后再用胺R3-NH-R4(如2-甲基咪唑)和R5-NH-R6(N-甲基苄基胺)处理转化为目标化合物(如ⅸ)。
6-甲基-2，4-嘧啶二酮-5-甲酰胺(ⅹ)的甲酰胺基团可用含水碱水解成羧酸(ⅹⅰ)，然后用POCl3转化为酰氯(ⅹⅱ)(形成三氯化物)。逐步加入胺或其它合适的亲核试剂，得到目标化合物(如ⅹⅳ)。相似的是，通过用氯化试剂，如POCl3处理6-甲基-2，4-嘧啶二酮-5-磺酸(ⅹⅴ)，形成三氯化物(ⅹⅵ)。再者，逐步加入胺或其它合适的亲核试剂可产生所需的目标类(ⅹⅷ)。
图8显示了制备式Ⅱa化合物的另一个方法。用碱(如烷醇钠)和亲电试剂(如烷化剂、酰化剂、磺化剂等)处理β-酮酯(ⅹⅸ)或α-亚甲酯(ⅹⅹⅰ)，得到适当衍生的β-酮酯(ⅹⅹ)，它可用取代的胍(ⅹⅹⅱ)，典型的是在酸(乙酸)里，加热下处理，转化为嘧啶二酮(ⅹⅹⅲ)。通过存在在衍生化的β-酮酯上的基团决定5-位和6-位(分别为R1和R2)上的取代基。使嘧啶二酮氯化，得到(ⅹⅹⅳ)，接着用亲核氮杂环(如咪唑、2-烷基咪唑、吡咯烷、哌啶等)以及其它胺处理，得到式Ⅱa的目标化合物。用于该制备方法的取代胍可市售购得或用氨腈处理仲胺制得。用于制备取代的胍的另外的文献方法是本技术领域已知的。
对嘧啶环上的未取代位置处可作出许多转化以连接各种基团，或可对现存的基团进行改变(参见图9)。例如，4-氯取代基(例如ⅹⅹⅴ中存在的)可用氨取代，得到4-氨基嘧啶(如ⅹⅹⅵ)。用琥珀酸酐处理伯胺，得到(ⅹⅹⅶ)，再用乙酸酐处理，产生琥珀酰亚胺化合物ⅹⅹⅷ(图9A)。如图9B所示，用标准的酰化剂也可酰化环外氨基。在嘧啶的未取代的6-位上可进行金属化反应(图9C)。例如，5-硝基嘧啶衍生物(ⅹⅹⅹⅰ)可被催化还原(H2)或化学还原(如Fe/HCl)为5-氨基嘧啶衍生物(ⅹⅹⅹⅱ)，它然后被保护为氨基甲酸叔丁基酯(ⅹⅹⅹⅲ)。用金属化试剂，如仲丁基锂，处理保护的5-氨基嘧啶衍生物，可得到金属化中间体(ⅹⅹⅹⅳ)，它可如图所示被酰化(ⅹⅹⅹⅴ)、磺化(ⅹⅹⅹⅵ)或烷基化(ⅹⅹⅹⅶ)。相似的是(参见图9D)，嘧啶衍生物(ⅹⅹⅹⅷ)可被金属化，产生中间体(ⅹⅹⅹⅸ)，然后酰化(ⅹ1)、磺化(ⅹ1ⅰ)或烷基化(ⅹ1ⅱ)。在嘧啶衍生物(ⅹ1ⅲ)上用相似的金属化学，能在5-位上引入官能团，产生中间体(ⅹ1ⅳ)，它可被酰化(ⅹ1ⅴ)、磺化(ⅹ1ⅵ)和烷基化(ⅹ1ⅶ)。
图10A-10D提供了一些化合物的合成流程，它遵从了图6-8显示的一般方法。例如，图10A显示了从仲胺(ⅹ1ⅷ)和氯亚氨酸酯(chloroimidate)(ⅹ1ⅸ)可制备取代的胍(1)，氰基乙酸乙酯(1ⅰ)转化为酮酯(1ⅱ)。1和1ⅱ的缩合得到了嘧啶二酮(1ⅲ)，它可被氯化，产生1ⅳ，然后用胺亲核试剂(如，2-甲基咪唑)处理，得到目标物1ⅴ。图10B显示了相似的途径，其中乙酰乙酸乙酯(1ⅵ)被酰化，得到三羰基化合物(1ⅶ)。使1ⅶ与取代的胍(1ⅷ)缩合，得到嘧啶二酮(1ⅸ)，用标准方法将它转化为目标物(1ⅹ)。图10C显示了一般的方法，其中起始物质(1ⅹⅰ)中存在磺酰胺基团，取代的胍(1ⅹⅲ)含有氮杂环。因此，使1ⅹⅱ和1ⅹⅲ缩合得到了嘧啶二酮(1ⅹⅳ)，用POCl3(或其它氯化剂)，然后与胺亲核剂(如1，2，4-三唑)反应而转化为目标物(1ⅹⅴ)。另外，一般的方法可制得嘧啶环2-位上具有-O-Ar、-S-Ar、-O-烷基和-S-烷基的化合物(图10D)。例如，用取代胍(1ⅹⅵ)处理酮酯(ⅹⅹ)，得到了嘧啶二酮(1ⅹⅶ)，它可被氯化并与R3-NH-R4缩合，得到1ⅹⅸ。除去保护基团，得到2-氨基嘧啶化合物(1ⅹⅹ)。可用标准方法进行重氮化反应和接着的氯化反应，得到1ⅹⅹⅰ。用含氧的亲核剂或含硫的亲核剂二取代氯化物，各自得到目标化合物1ⅹⅹⅱ或1ⅹⅹⅲ。
图11显示了式Ⅱb化合物的制备。在一组实施方案中，皂化5-位上有磺酰胺、6-位上有酯基团的取代嘧啶，得到1ⅹⅹⅴ，然后用脱水剂(如硫酸或乙酸酐)环化成稠合杂环1ⅹⅹⅵ(参见图11A)。在另一些实施方案中，二酯被皂化成二酸(1ⅹⅹⅷ)，并转化为酰胺混合物(1ⅹⅹⅸ，通过用乙酸酐和甲胺连续处理)，然后通过用脱水剂(如乙酸酐)处理环化，得到双环系统(1ⅹⅹⅹ，参见图11B)。用将β-酮酯转化为取代嘧啶的上述方法，从2-氧代环戊烷羧酸乙酯开始可制备另一个稠合双环系统(1ⅹⅹⅹⅰ)(参见图11C)。通过操作腈和酯取代基可制备另一组实施方案(参见图11D)。简单来说，氰基乙酸乙酯首先与乙基草酰氯缩合，所得的产物用取代胍(在此以N，N-二乙基胍为例)处理，得到取代的嘧啶二酮(1ⅹⅹⅹⅱ)。用POCl3(或其它氯化剂)处理，然后用合适的胺(如，咪唑、2-烷基咪唑、异丙基乙胺、吡咯烷)处理，得到取代的嘧啶(1ⅹⅹⅹⅲ)。酯水解并经Curtius重排(例如，用二苯基磷酰氮化物)，得到氨基腈(1ⅹⅹⅹⅳ)。通过酸水解将腈基团转化为酰胺，接着用光气(或光气等价物，如双光气或碳酸二甲酯)处理，得到稠合双环系统，1ⅹⅹⅹⅴ，用强碱(如NaH)和烷化剂(如MeI)处理可进一步转化为1ⅹⅹⅹⅵ。这些合成途径中的某些中间体可被转化为其它有用的衍生物(图11E)。例如1ⅹⅹⅹⅶ可用Lawesson试剂处理，得到硫代酰胺1ⅹⅹⅹⅷ，用光气(或光气等价物)处理，得到稠合双环系统1ⅹⅹⅹⅸ。或者，在叔胺碱的存在下用硫酰氯处理1ⅹⅹⅹⅶ，得到稠合双环系统xc。图11F和11G显示了在式Ⅱb范围里制备化合物的其它方法。在图11F中，用类似于上述的方法可制备5-位有磺酰胺，6-位有羧酸的取代的嘧啶(xci)。xci中的羧酸基经Curtius重排为氨基得到xcⅱ，然后用光气或光气等价物环化为xcⅲ。图11G显示嘧啶二酯(xcⅳ)的制备及其转化为稠合双环系统xcⅶ的方法。简单来说，xcⅳ中存在的甲硅烷酯基被水解成酸，它进行Curtius重排，得到xcⅴ。用标准的方法可将剩余的酯基团转化为酰胺，得到xcⅵ。用光气或光气等价物使xcⅵ环化为xcⅶ。
通过图12的方法可制备式Ⅱc化合物。在一组实施方案(图12A)中，用胺(如烯丙基胺)处理4-氯嘧啶衍生物(xcⅷ，用上述方法制备)，得到xcⅸ。用醇溶剂里的甲胺处理使酯基团然后转化为N-甲基酰胺(c)。用光气或其等价物处理使c环化为cⅰ。相似的是，如图12B所示可制备6-位有多个电负性基团的化合物。例如，用上述方法可制备氯代嘧啶cⅱ，然后用对于xcⅸ的方法可转化为双环化合物cⅲ。如图12C所示可制备另一个式Ⅱc的稠合系统。在此，用伯胺(如烯丙基胺)处理氯代嘧啶衍生物(cⅳ)，得到嘧啶环的4-位上的氨基部分。用光气或其等价物可使氨基部分环化到磺酰胺(5-位上)上，得到目标物(cⅴ)。
在一个实施方案中，如图13所示，可制备式Ⅱd化合物。简单来说，硝基乙酸乙酯可用混合酸酐(cⅵ)缩合，得到硝基酮酯(cⅶ)，它用适当取代的胍处理，转化为嘧啶(cⅷ)。除去保护基团，然后用POCl3处理对嘧啶环进行氯代并环化，形成嘧啶鎓(pyrimidinium)盐(cⅸ)。用胺亲核剂处理cⅸ得到目标化合物(cⅹ)。以3，3，3-三氟丙酸乙酯或氰基乙酸乙酯为起始物，改变所用的取代的胍和氨基亲剂可制备该组中的其它化合物。
用图14列出的方法可制备式Ⅱe的化合物。根据图14所示的流程，适当取代的胍(cⅹⅰ，从被保护的羟丙基胺制备)与2-硝基乙酰乙酸乙酯(或相似的2-三氟甲基乙酰基乙酸乙酯)缩合，得到嘧啶二酮(cⅹⅱ)。除去保护基团，用图13显示的相似方法进行氯代和环化，得到盐(cⅹⅲ)。接着用亲核的胺处理cⅹⅲ，得到目标物(cⅹⅳ)。
用作本发明起始物的化合物可市售购得，或用本技术领域公知的标准方法容易地合成得到。
本发明的一些化合物存在着立体异构体，本发明包括这些化合物的所有的这些活性立体异构形式。对于光学活性异构体来说，这类化合物可用上述方法从相应的光学活性前体中得到，或通过拆分消旋混合物得到。可用本技术领域公知的各种技术，如带有手性固体载体或手性溶剂的色谱层析，衍生的不对称盐的重复重结晶，或衍生化，来进行拆分。
本发明化合物可以各种方式标记。例如，化合物可含放射性同位素，如3H(氚)、125I(碘-125)和14C(碳-14)。相似的是，化合物可有利地与其它各种化合物共价或非共价、直接或通过连接基分子进行连接，所述的各种化合物能提供前体药物，或有作为载体、标记物、辅剂、助活化剂、稳定剂等的功能。这类标记的和连接的化合物也在本发明范围里。
化合物分析主题化合物和组合物在体外和体内分析中显示出药理活性，如它们能特异性地调节细胞生理学，降低相关的致病性，或提供或增强了预防性。
某些优选的化合物和组合物能特异性地抑制巨细胞病毒感染。为了评价对人CMV的活性，用与Kohler等在J.Virol.686589-6597(1994)揭示的相似方法进行评价。简单来说，在对后28kDa病毒结构的磷蛋白pp28促进子的控制下制备含标记基因(荧光素酶)的重组人巨细胞病毒(HCMV)。人体包皮成纤维(Human foreskin fibroblast，HFF)细胞用该重组HCMV病毒(MOI 5)感染，置于96-孔板内，在标准细胞培养条件下培养。1小时后，将待评估其抗HCMV活性的化合物加到感染的细胞中。用试验化合物处理后24小时测量荧光素酶的表达水平。试验化合物的生物活性由它们的IC50值相对于对照(赋形剂处理)的感染细胞，使重组HCMV后期基因表达(由HFF培养里的荧光素酶表达代表)减少50％的试验化合物浓度，表示。作为另外的对照，在培养的细胞生长实验里也评估试验化合物对未处理HFF细胞的细胞毒性。
表1提供了从下列实施例选出的化合物的生物数据。
表 1

下列实施例仅供阐述，并非用于限定。
实施例1H-NMR光谱在Varian Gemini 400MHz NMR光谱仪上记录。明显的峰被依次列表质子数，峰数(s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽的单峰)，偶合常数(单位为Hz)。电子离子化(EI)质谱在Hewlett Packard5989A质谱仪上记录。质谱结果被记录为质量与电荷之比，然后是每个离子的相对丰度(在括号里)。用于实施例里的所有的试剂、起始物质和中间体都是市售可得，或可通过本技术领域公知的方法制得。
实施例1该实施例揭示了2-(N-甲基苯胺基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(a)和异构体4-(N-甲基苯胺基)-2-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(b)的合成。 向搅拌着的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(2.25g，10.8毫摩尔，1.0当量)在THF(15毫升)中的冷溶液(-78℃)中滴加入2-甲基咪唑(977毫克，11.9毫摩尔，1.1当量)在THF(15毫升)中的溶液。1小时后，干冰浴用冰水浴代替，再搅拌2小时15分钟。此时加入N-甲基苯胺(4.6ml，43.2毫摩尔，4.0当量)。使反应溶液在-78℃下搅拌1小时15分钟，在室温下搅拌过夜。此时除去溶剂，残留物用二氯甲烷稀释，用0.1M HCl洗涤三次，用饱和NaCl水溶液洗涤三次。蒸发有机相，残留物经硅胶层析纯化(1∶1己烷/乙醚，1％AcOH作为洗脱液)，得到209毫克目标化合物a(6％)及其异构体(400毫克)，和b(104.8毫克)。(a)1H NMR (400MHz)(CD3OD)δ2.26(3H，br s)；2.58(3H，br s)；3.61(3H，s)；6.88(1H，s)；7.02(2H，d)；7.31-7.34(3H，m)；7.43-7.48(2H，m).计算值C16H16N6O2C，59.25；H，4.97；N，25.91.测定值C，59.16；H，4.95；N，25.86.(b)1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ2.40(3H，s)；2.80(3H，s)；3.55(3H，s)；6.95(1H，s)；7.13(2H，m)；7.30-7.39(3H，m)；7.86(2H，s).
实施例2该实施例显示了2-(N-甲基苯胺基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-乙基-5-硝基嘧啶(c)的合成。 向搅拌着的a(54.4毫克，0.168毫摩尔，1.0当量)在THF(1.0毫升)中的冰冷溶液(-78℃)中滴加入LiN(SiMe3)2，(0.20毫摩尔，0.20毫升，1.0M/THF溶液)。搅拌10分钟后，滴加入MeI(0.105ml，1.68毫摩尔，10当量)。使反应在-78℃下保持40分钟，在0℃下再搅拌4小时。将少量乙酸(0.25ml)倒入烧瓶，将褐色残留物蒸发至干。残留物然后溶于二氯甲烷，用饱和NaCl水溶液洗涤三次，蒸发有机相至干，得到粗制的黄色油。
通过硅胶柱层析纯化，用1∶1己烷/乙醚、1％AcOH、3％MeOH作为洗脱液，得到21.4mg所需的产物(37％)。
(c)1H NHR (400MHz)(CD3OD)δ1.29(3H，br s)；2.28(3H，br s)；2.86(2H，br s)；3.63(3H，s)；6.89(1H，s)；7.02(1H，s)；7.30-7.39(3H，m)；7.42-7.49(2H，m) 。
MS ESI m/z(相对强度)M+H，339.2(100)；M=Na，361.1(15)。
实施例3该实施例显示了2-(N-苄基-N-甲基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(d)、2，4-双-(N-苄基-N-甲基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(e)和4-(N-苄基-N-甲基氨基)-2-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(f)的合成。 向搅拌着的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(187.7mg，0.9毫摩尔，1.0当量)在THF(2.25毫升)和EtOH(2.25ml)中的冷溶液(-78℃)中滴加入2-甲基咪唑(148毫克，1.8毫摩尔，2.0当量)在EtOH(2.25毫升)中的溶液。45分钟后，干冰浴用冰水浴代替，混合物再搅拌2.2小时。此时加入N-甲基苄基胺(0.465ml，3.6毫摩尔，4.0当量)。搅拌2.7小时后，通过蒸发除去溶剂，残留物用二氯甲烷稀释，用0.1MHCl洗涤三次，用饱和NaCl水溶液洗涤三次。从有机相里除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化(1∶1己烷/乙醚，1％AcOH作为洗脱液)，得到d(32mg)，e(116.3mg)和f(104.8mg)。
(d)1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ2.30(1.5H，s)；2.53(1.5H，s)；2.57(1.5H，s)；2.59(1.5H，s)；3.15(1.5H，s)；3.27(1.5H，s)；4.88(1H，s)；4.97(1H，s)；6.87(0.5H，s)；6.90(0.5H，s)；6.96(0.5H，s)；6.99(0.5H，s)；7.16(1H，d)；7.24-7.37(4H，m).
MS ESI m/z(相对强度)M+H，339.2(100)；M+Na，361.1(8)(e)1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ2.49(3H，s)；2.79(3H，s)；2.90-3.20(3H，brm)；4.70-4.88(4H，br m)；7.12-7.35(10H，brm).MS ESI m/z(相对强度)M+H，378.2(100)；M+Na，400.1(15)(f)1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ2.52(3H，s)；2.67(3H，s)；2.90(3H，s)；4.92(2H，s)；6.89(1H，s)；7.20(2H，d)；7.28-7.35(3H，m)；7.74(1H，s).MS ESI m/z(相对强度)M+H，339.2(100).
实施例4该实施例显示了2-(N-甲基-4-氯苯胺基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(g)的合成。 向搅拌着的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(207.5mg，1.0毫摩尔，1.0当量)在THF(2.25毫升)和EtOH(2.25ml)中的冷溶液(-78℃)中滴加入2-甲基咪唑(164毫克，2.0毫摩尔，2.0当量)在EtOH(2.25毫升)中的溶液。45分钟后，干冰浴用冰水浴代替，混合物再搅拌2.25小时。然后加入4-氯-N-甲基苯胺(0.485ml，4.0毫摩尔，4.0当量)，使反应溶液搅拌2.7小时。通过蒸发除去溶剂，残留物用二氯甲烷稀释，用0.1MHCl洗涤三次，用饱和NaCl水溶液洗涤三次，用MgSO4干燥。从有机相里除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化(1∶1己烷/乙醚，1％AcOH作为洗脱液)，得到g(55.9mg，15.6％)。
(g)1H NMR (400MHz)(CD3OD)δ2.30(3H，br s)；2.57(3H，br s)；3.59(3H，s)；6.91(1H，s)；7.02(1H，s)；7.36(2H，d)；7.44(2H，d).
MS ESI m/z(相对强度)M+H，359.1(100)。
实施例5该实施例显示了2-(N-甲基苯胺基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-异丙基-5-硝基嘧啶(h)的合成。 向a(38.6mg，0.12毫摩尔，1.0当量)在THF(0.5ml)中的搅拌的冰冷(-78℃)溶液里加入NaH(9.5mg，60％在油中，0.24毫摩尔，2.0当量)。搅拌15分钟后，加入MeI(0.074ml，1.19毫摩尔，10当量)。使反应在-78℃下保持2小时，然后在0℃下再搅拌2.5小时。将少量乙酸(0.25毫升)倒入烧瓶，将褐色残留物蒸发至干。残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤三次，用饱和NaCl水溶液洗涤三次。从有机相除去溶剂，产物经硅胶层析(1∶1己烷/乙醚，1％AcOH作为洗脱液)，得到目标化合物(13.3mg，33％)。
(h)1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ1.20-1.35(6H，m)；2.29(3H，br s)；3.24(1H，m)；3.62(3H，s)；4.92(2H，s)；6.89(1H，br s)；7.03(1H，br s)；7.30-7.40(3H，m)；7.71-7.48(2H，m).MS ESI m/z (相对强度)M+H，353.1(100).
实施例6该实施例显示了2-(N-苄基-N-甲基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-乙基-5-硝基嘧啶(j)的合成。 向搅拌着d(57.7mg，0.170毫摩尔)在THF(0.5毫升)里的冰冷溶液(-78℃)里滴加入LiN(SiMe3)2(0.17ml，0.17毫摩尔，1.0当量，1.0M/THF)。搅拌10分钟后，滴加入MeI(0.106ml，1.70毫摩尔，10当量)。让反应在在-78℃下搅拌2小时，然后在0℃下再搅拌3小时。将小部分乙酸(0.25ml)倒入烧瓶，褐色混合物蒸发至干。残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤三次，用饱和NaCl水溶液洗涤三次，有机相蒸发至干。经硅胶层析纯化后(1∶1己烷/乙醚，1％AcOH，3％MeOH作为洗脱液)，得到目标化合物。得率30.3mg(50.4％)。
(j)1H NMR (400MHz)(CD3OD)δ1.26-1.41(3H，m)；2.21(1.5H，s)；2.45(1.5H，s)；2.86-2.94(2H，m)；3.22(1.5H，s)；3.35(1.5H，s)；4.93(1H，s)；5.05(1H，s)；6.91(0.5H，s)；6.94(0.5H，s)；7.07(0.5H，s)；7.12(0.5H，s)；7.23-7.38(5H，m).MS ESI m/z(相对强度)M+H，353.1(100).
实施例7该实施例显示了2-(N，N-二乙基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(k)的合成。 向搅拌着的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(208mg，1.0毫摩尔，1.0当量，在2毫升EtOH和2毫升THF中)的冷溶液(-78℃)中滴加入2-甲基咪唑(164毫克，2.0毫摩尔，2.0当量)在2毫升EtOH中的溶液。所得的溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌2小时。滴加入二乙胺，使反应搅拌过夜。所得的混合物用二氯甲烷稀释，用0.1MHCl、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，得到35毫克目标化合物K的油状物。
(k)1H NMR (400MHz，CDCl3)δ1.15-1.23(3H，m)；2.48(3H，s)；2.53(3H，s)；3.59-3.60(2H，q)；3.68-3.70(2H，q)；6.86(1H，s)；6.95(1H，s).MS ESI m/z(相对强度)M+H，291.2(100).
按照相似的方法，用指定的胺代替二乙胺，得到下列每个黄色油状物。 2-(N-苄基丁基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶化合物m(N-丁基苄基胺)…40毫克。1H NHR(400MHz)(CDCl3)δ0.86-0. 95(3H，m)；1.23-1.38(2H，m)；1.51-1.68(2H，m)；2.52(3H，m)；3.52(2H，t)；4.83(1H，s)；6.80(1H，s)；6.92(1H，s)；7.13(2H，d)；7.26-7.31(3H，m)。MS ESI m/z (相对强度)M+H，381.2(100)。
2-(N-甲基丁基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶化合物n(N-甲基丁基胺)…68毫克。1H NHR(400MHz)(CDCl3)δ0.95(3H，t)；1.32(2H，m)；2.51(3H，br s)；2.55(3H，s)；3.15-3.24(3H，d)；3.58-3.72(2H，t)；6.85(1H.s)；6.95(1H，s)。MS ESI m/z(相对强度)M+H，305.4(100)。
2-(N，N-二苄基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶化合物o(二苄基胺)…20毫克。1H NHR (400MHz) (CDCl3)δ2.53(3H，br s)；2.55(3H，brs)；4.81(2H，s)；4.96(2H，s)；6.85(1H，s)；6.95(1H，s)。MS ESI m/z(相对强度)M+H，415.6(100) 。 化合物p(4-甲基哌啶)…45毫克。1H NHR(400MHz)(CDCl3)δ1.12-1.16(3H，m)；2.46(3H，s)；2.51(3H，s)；3.40-3.47(8H，m)；6.84(1H，s)；6.99(1H，s)。MS ESI m/z(相对强度)M+H，317.1(100)。
化合物q(N-(环丙基甲基)丁胺)…41毫克。1H NHR(400MHz)(CDCl3)δ0.23-0.64(4H，m)；0.89-0.93(3H，m)，1.18(1H，t)；1.59-1.73(2H，m)；2.49-2.51(3H，d)；2.54-2.55(3H，d)；3.46-3.58(2H，m)。MS ESI m/z(相对强度)M+H，331.2(100)。
实施例8该实施例揭示了2-(N-甲基苯胺基)-4-吡咯烷基-6-甲基-5-硝基嘧啶(r)的合成。 向搅拌着的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(208mg，1.0毫摩尔，1.0当量，在2毫升EtOH和2毫升THF中)的冷溶液(-78C)中加入吡咯烷(78毫克，1.1当量)在1.0毫升EtOH中的溶液。所得的溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌2小时。滴加入N-甲基苯胺(0.432毫升，4.0当量)，使反应搅拌过夜。所得的混合物用二氯甲烷稀释，用0.1MHCl、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，得到目标化合物(r)。
实施例9该实施例显示了2-(N-甲基-N-苄基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-5-硝基嘧啶(s)的合成。 在80℃下，向2，4-二氯-5-硝基嘧啶(200毫克，1.0毫摩尔)在二噁烷(5毫升)里的溶液中加入2-甲基咪唑(85毫克，1.0毫摩尔)和N-甲基-N-苄基胺(133微升，1毫摩尔)。使溶液在80℃下搅拌过夜，冷却，直接进行层析(1/1己烷/乙醚)，得到标题化合物(s)。
(s)1H NMR (400MHz) (CD3OD)δ3.09(s，1.5H)，3.17(s，1.5H)，3.18(s，1.5H)，4.5-4.8(m，2H)，7.2-7.5(m，8H).
实施例10该实施例显示了2-(N-甲基苯胺基)-4-(4-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(t)的合成。 在80℃下，向2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(150毫克，0.72毫摩尔)在二噁烷(5毫升)里的溶液中加入4-甲基咪唑(60毫克，0.72毫摩尔)和N-甲基-N-甲基苯胺(77毫克，0.72毫摩尔)。使溶液在80℃下搅拌过夜，冷却，直接进行层析(1/1己烷/乙醚)，得到标题化合物(t)。
(t)1H NMR (400MHz) (CD3OD)δ2.37(s，3H)，2.74(s，3H)，3.30(s，3H)，7.25-7.55(m，5H)，7.75(s，1H)，9.31(s，1H).
实施例11该实施例显示了2-(4-苄基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(u)的合成。 在80℃下，向2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(175毫克，0.84毫摩尔)在二噁烷(5毫升)里的溶液中加入4-甲基咪唑(60毫克，0.72毫摩尔)和1-苄基哌嗪(148微升，0.84毫摩尔)。使溶液在80℃下搅拌过夜，冷却，直接进行层析(1/1己烷/乙醚)，得到标题化合物(u)。
(u)1H NMR (400MHz) (CD3OD)δ2.42(s，3H)，2.60(s，3H)，3.38(brs，4H)，3.80(br s，4H)，4.38(s，2H)，7.30-7.55(m，7H).MS ESI 347 m/e (相对强度)M+H， 348.0(100).
实施例12该实施例显示了2-(4-三氟甲基苄基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(v)的合成。 向2-氯-4-羟基-6-甲基-5-硝基嘧啶(300毫克，1.58毫摩尔，1.0当量)在无水乙醇(20毫升)中的搅拌的混合物里加入4-(三氟甲基)-苄基胺(540毫克，3.1毫摩尔，2.0当量)和乙酸钠(130毫克，1.58毫摩尔，1.0当量)。慢慢加热混合物，所得的溶液回流22小时。然后冷却混合物，真空除去乙醇。油状残留物溶于乙酸乙酯，用1M HCl洗涤三次，饱和NaCl溶液洗涤三次，然后用MgSO4干燥。除去溶剂得到粗制的黄色固体中间体，真空干燥，然后溶于4毫升POCl3。加热(95-100℃)0.5小时。通过旋转蒸发除去POCl3，粗制的褐色产物用层析纯化(1∶1己烷/二氯甲烷)，得到氯代嘧啶中间体(313毫克)，它可用直接于下一步而无需另外的纯化。
向上述氯化嘧啶(150毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)在乙腈(2.5毫升)中的搅拌溶液里加入2-甲基咪唑(142毫克，1.7毫摩尔，4.0当量)。所得的混合物回流加热5小时，冷却，通过旋转蒸发除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，用0.1MHCl、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，除去溶剂后得到粗制的黄色固体。固体经层析纯化，用2.5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到黄色油。通过用二氯甲烷和己烷沉淀，得到标题化合物。得率152.3mg，从起始的2-氯-4-羟基-6-甲基-5-硝基嘧啶的得率为51％。
(v)1H NMR (400MHz) CDCl3δ2.28(1.5H，s)；2.42(1.5H，s)；2.55(1.5H，s)；2.58(1.5H，s)；4.71(1H，d)；4.80(1H，d)；6.67(0.5H，br s)；6.80(0.5H，br s)；6.88(1H，d)；6.96(1H，s)；7.41(1H，d)；7.49(1H，d)；7.62(2H，d).MS ESI m/z(相对强度)M+H 392.9(100).
实施例13
该实施例揭示了用另外的方法将咪唑基团加到嘧啶核上，制备2-((1-苯基-1-丙基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(w)。 向2-((1-苯基丙基)氨基)-4-羟基-6-甲基-5-硝基嘧啶(78毫克，0.27毫摩尔，1.0当量，用与上述实施例12相似的方法制备)在吡啶(1毫升)中的搅拌着的溶液里加入三氟乙酸酐(115微升，0.81毫摩尔，3.0当量)。使混合物搅拌15分钟，然后加入咪唑(184毫克，2.7毫摩尔，10当量)，让混合物搅拌过夜。通过旋转蒸发除去吡啶，将褐色残留物溶于乙酸乙酯，用0.M HCl洗涤，然后用盐水洗涤。除去溶剂后得到的粗制固体经硅胶层析纯化(2.5％MeOH/CH2Cl2)，得到36.1毫克(42％)标题化合物。
(w)1H NMR (400MHz) CDCl3δ0.99(3H，m)；1.73-2.02(2H，m)；2.48(3H，s)；4.81(0.66H，dd)；5.07(0.33H，dd)；6.16(0.66H，d)；7.02(0.33H，d)；7.08-7.12(2H，m)；7.25-7.38(5H，m)；7.89(0.66H，s)；8.18(0.33H，s).MS ESI m/z(相对强度)M+H339.2(100).
实施例14该实施例显示了在2-位上有烷氧基的嘧啶衍生物，如2-(1-丙氧基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(x)，的合成。 向加有正丙醇(5毫升)的烧瓶中加入NaH(128mg，60％在油中，3.19毫摩尔，2.0当量)，让混合物在氮气下搅拌10分钟。所得的溶液通过套管转移到含有2-氯-4-羟基-6-甲基-5-硝基嘧啶(302毫克，1.6毫摩尔，1.0当量)的正丙醇(5毫升)溶液的烧瓶里。所得的混合物在100℃油浴中加热1小时，倒入含有稀HCl的分液漏斗，用二氯甲烷萃取。分离有机相，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，除去溶剂后得到粗制的固体(得率297毫克)。粗制的固体在纯净的POCl3(3ml)中在85-90℃下加热6分钟，在冰上冷却，真空除去POCl3。氯嘧啶中间体经色谱层析纯化，得到117毫克中间体，用实施例12所述的方法将它转化为标题化合物。所得的产物是黄色油(191毫克，从2-氯-4-羟基-6-甲基-5-硝基嘧啶计算，得率为43％)。
(x)1H NMR (400MHz) CDCl3δ1.04(3H，t)；1.86(2H，dq)；2.52(3H，s)；2.61(3H，s)；4.38(2H，t)；6.90(1H，d)；6.98(1H，d).MS ESI m/z (相对强度)M+H278.1(100).
实施例15用实施例12-13列出的方法制备表2列出的化合物。使化合物经上述的CMV分析法测试，并显示出下列水平的活性+IC50＞500nM；++，100nM＜IC50≤500nM；+++，IC50≤100nM。
表 2
表 2(续)
表 2(续)
表 2(续)
表 2(续) 实施例16用实施例12-14相似的方法制备列于表3的化合物。对化合物进行上述CMV试验，它们显示出+，IC50＞500 nM的活性水平。
表 3 实施例17该实施例显示了2-(2-二氢化茚氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶的合成。

将根据实施例12的方法，但用2-二氢化茚胺作为亲核剂，制备的2-(2-二氢化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(56毫克，0.18毫摩尔)，溶于2.0毫升EtOH，然后加入2-甲基咪唑(38毫克，0.46毫摩尔，2.5当量)。所得的黄色溶液放在80℃的水浴里，搅拌24小时。然后减压浓缩溶液。经快速层析纯化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到34毫克标题化合物(52％)的无定形黄色固体熔点203-204℃。
1H NMR (CDCl3，400 MHz，旋转异构体的混合物)δ7.28-7.13(m，5H)，6.99(s，0.5H)，6.96(s，0.5H)，6.17(d，J=7.9Hz，0.5H)，6.06(d，J=7.3Hz，0.5H)，4.93(m，0.5H)，4.73(m，0.5H)，3.45-3.34(m，2H)，2.94(dd，J=4.8，16.2Hz，1H)，2.89(dd，J=4.3，16.0Hz，1H)，2.71(s，1.5H)，2.65(s，1.5H，2.63，s，1.5H)，2.53(s，1.5H)；MS ESI m/z(相对强度)351.2(M+H，100).计算值C18H18N6O2C，61.70；H，5.18；N，23.99.测定值C，61.08；H，5.22；N，23.57.
实施例18该实施例显示了2-(2-二氢化茚氨基)-4-咪唑-1-基-6-甲基-5-硝基嘧啶的合成。 将2-(2-二氢化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(66.8mg，0.22毫摩尔)溶于2.0ml EtOH，然后加入咪唑(37毫克，0.54毫摩尔，2.5当量)。将黄色溶液加热到80℃达18小时。然后真空减压浓缩溶液，经快速色谱层析纯化(SiO2，2％MeOH/CH2C12)，得到52.1mg(71％)的无定形黄色固体产物(0.155毫摩尔)熔点177-178℃。
1H NMR (CDCl3，400MHz，旋转异构体混合物)δ8.23 (s，0.5H)，8.16(s，0.5H)，7.28-7.11(m，6H)，6.09(宽s，0.5H)，5.91(d，J=7.2Hz，0.5H)，4.93(m，0.5H)，4.79(m，0.5H)，3.40(dd，J=7.0，15.9Hz，2H)，2.91(dd，J=4.1，15.8Hz，2H)，2.56(s，1.5H)，2.46(s，1.5H)；MS ESI(相对丰度)337.1(M+H，100)。C17H16N6O2的计算值C，60.71；H，4.79；N，24.99。测定值C，60.29；H，4.89；N，24.69。
实施例19该实施例揭示了2-(4，6-二氟-1-二氢化茚氨基)-4-(咪唑-1-基)-6甲基-5-硝基嘧啶的合成。 将根据实施例12的方法，用4，6-二氟-1-二氢茚胺作为亲核剂制备的2-(4，6-二氟-1-二氢化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(56mg，0.16毫摩尔)溶于2.0mlEtOH，然后加入咪唑(28毫克，0.411毫摩尔，2.5当量)。将溶液加热到80℃达23小时。然后真空减压浓缩溶液，经快速层析纯化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到35.5mg(58％得率)的无定形黄色固体产物熔点175-176℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，旋转异构体混合物)δ8.09(s，0.5H)，8.06(s，0.5H0，7.26-7.10(m，2H)，6.82(dd，J-7.6，11.6Hz，1H0，6.72(dd，J=8.8，8.8Hz，1H0，5.95(宽s，0.5H)，5.82(d，J=8.4Hz，0.5H)，5.72(m，0.5H)，5.56(m，0.5H)，3.05(m，1H)，2.87(m，1H)，2.73(m，1H)，2.55(s，1.5H)，2.49(s，1.5H)，1.98(m，1H)；MS ESI(相对丰度)373.1(M+H，100)。C17H14F2N6O2的计算值C，54.84；H，3.79；N，22.57。测定值C，54.95；H，3.76；N，22.32。
实施例20该实施例显示了2-(4，6-二氟-1-二氢化茚氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶的合成。

将2-(4，6-二氟-1-二氢化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(56mg，0.16毫摩尔)溶于2.0mlEtOH，然后加入2-甲基咪唑(34毫克，0.41毫摩尔，2.5当量)。将溶液加热到80℃，搅拌下加热达26小时。然后真空减压浓缩溶液，经快速层析纯化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到42.6mg(67％得率)的无定形黄色固体产物熔点164-165℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，旋转异构体混合物)δ6.98(s，1H)，6.90(s，1H)，6.81(m，1H)，6.71(m，1H)，5.87-5.81(m，1H)，5.73(m，0.5H)，5.54(m，0.5H)，3.05(m，1H)，2.82(m，1H)，2.70(m，1H)，2.60(s，1.5H)，2.53(s，1.5H)，2.51(s，1.5H)，2.46(s，1.5H)，1.98(m，1H)；MS ESI(相对丰度)387.1(M+H，100)。C18H16F2N6O2的计算值C，55.96；H，4.17；N，21.75。测定值C，56.15；H，4.59；N，20.71。
实施例21该实施例显示了2-(4，6-二氟-1-二氢化茚氨基)-4-(2-乙基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶的合成。 将2-(4，6-二氟-1-二氢化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(56mg，0.16毫摩尔)溶于2.0mlEtOH，然后加入2-乙基咪唑(39毫克，0.41毫摩尔，2.5当量)。将溶液加热到80℃达23.5小时，然后真空减压浓缩溶液，经快速色谱层析纯化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到39.6mg(60％得率)的无定形黄色固体产物，熔点88-89℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，旋转异构体混合物)δ7.02(s，1H0，6.88(s，1H)，6.81(m，1H)，6.72(m，1H)，5.85(d，J=9.0Hz，0.5H)，5.81-5.70(m，1H)，1.29(t，J=7.5Hz，3H)；MS ESI(相对丰度)401.1(M+H，100)。C19H18F2N6O2的计算值C，57.00；H，4.53；N，20.99。测定值C，56.93；H，4.50；N，20.71。
实施例22该实施例揭示了2-(2-二氢化茚氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶，单盐酸盐的合成。 将根据实施例17的方法制备的2-(2-二氢化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(310毫克，1.02毫摩尔)溶于7mlEtOH，然后加入2-甲基咪唑(600毫克，7.3毫摩尔，7.2当量)。将所得的黄色溶液然后加热到80℃，同时进行磁搅拌。24小时后，真空减压浓缩溶液，经快速层析纯化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到303.6mg无定形黄色固体的游离碱(0.876毫摩尔)。黄色固体然后溶于3毫升无水THF后，加入2毫升(8.0毫摩尔，9.2当量)4.0MHCl在1，4-二噁烷中的溶液。马上形成沉淀。让所得的浆状物搅拌10分钟。然后减压浓缩浆状物，溶于3毫升THF，再浓缩。所得的黄色固体经热的EtOAc重结晶，得到179毫克(45％得率)淡黄色针晶的盐酸盐熔点184-185℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，旋转异构体混合物)δ7.76(d，J=2.2Hz，0.5Hz)，7.71(d，J=2.2Hz，0.5H)，7.64(d，J=2.2Hz，0.5H)，7.61(d，J=2.2Hz，0.5H)，7.22(m，2H)，7.15(m，2H0，4.92(m，0.5H)，4.72(m，0.5H)，3.41-3.31(m，1H)，2.97(m，1H0，2.73(s，1.5H)，2.72(s，1.5H)，2.68(s，1.5H)，2.65(s，1.5H)。C18H18N6O2·HCl的计算值C，55.89；H，4.95；N，21.73；Cl，9.16。测定值C，55.89；H，5.00；N，21.56；Cl，9.14。
实施例23该实施例显示了2-(顺-2-乙基环己基氨基)-4-咪唑-1-基-6-甲基-5-硝基嘧啶的合成。 将2-(顺-2-乙基环己基氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(58.6mg，0.196毫摩尔)溶于2.0mlEtOH，然后加入咪唑(53毫克，0.78毫摩尔，4.0当量)。将所得的黄色溶液加热到80℃，进行磁搅拌。20小时后真空减压浓缩溶液，经快速层析纯化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到39.5mg(61％得率)的无定形黄色固体的标题化合物熔点123-124℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，旋转异构体混合物)δ8.22(s，0.5H)，8.17(s，0.5H)，7.39-7.27(m，2H0，5.92(d，J=7.8Hz，1H)，4.57(m，0.5H)，4.42(m，0.5H)，2.65(s，1.5H)，2.61(m，1.5H)，2.02(m，1H)，1.87-1.34(m，10H)，1.02(t，J=7.0Hz，3H)；MS ESI(相对丰度)331.2(M+H，100)。C16H22N6O2的计算值C，58.17；H，6.71；N，25.44。测定值C，58.01；H，6.79；N，25.30。
实施例24用实施例17-23列出的方法制备表4列出的化合物。化合物进行上述CMV试验，显示出下列活性水平+，IC50＞500 nM；++，100nM＜IC50≤500nM；+++，IC50≤100nM。
表 4
表 4(续)
表 4(续)
表 4(续)
表4(续) 实施例24用上述方法制备此实施例中的化合物。起始物如上可得或由市售购得。
24.1 2-(N-(反-2-甲基环己基)氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.92(1.5H，d，J=7.2Hz)；0.94(1.5H，d，J=7.2Hz)；1.00-1.30(5H，m)；1.31-1.41(1H，m)；1.74-1.82(2H，m)；1.94-1.96(1H，m)；2.39(1.5H，s)；2.47(1.5H，s)；2.48(1.5H，s)；2.53(1.5H，s)；3.52(0.5H，dq，J=.4.0，9.8Hz)；3.69(0.5H，dq，J=4.0，9.8Hz)；5.86(0.5H，d，J=9.2Hz)，5.98(0.5H，d，J=9.2Hz)；6.86(1H，s)；6.93(0.5H，s)；6.95(0.5H，s).MS ESIm/z (相对强度)M+H，331.2(100).
24.2 2-(N-(顺-2-甲基环己基)氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.93(3H，d，J=7.2Hz)；1.22-1.41(3H，m)；1.48-1.68(4H，m)；1.71-1.78(1H，m)；1.95(1H，m)；2.44(1.5H，s)；2.51(3H，s)；2.57(1.5H，s)；4.13(0.5H，m)；4.28(0.5H，m)；5.68(0.5H，d，J=9.0Hz)，5.59(0.5H，d，J=9.0Hz)；6.87(1H，s)；6.94(0.5H，s)；6.96(0.5H，s).MS ESIm/z(相对强度)M+H，331.2(100)24.3 2-(N-(反-2-甲基环己基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.96(3H，d，J=6.5Hz)；1.11-1.29(3H，m)；1.33-1.39(2H，m)；1.70(1H，m)；1.75-1.83(2H，m)2.05(1H，dd，J=2.8，13.4Hz)；2.45(1.5H，s)；2.50(1.5H，s)；3.54(0.5H，dq，J=4.0，9.8Hz)；3.70(0.5H，dq，J=4.0，9.8Hz)；5.43(0.5H，s)，5.46(0.5H，s)；7.12(0.5H，s)；7.15(0.5H，s)；7.17(0.5H，s)；7.18(0.5H，s)；8.04(0.5H，s)；8.08(0.5H，s).MS ESIm/z(相对强度)M+H，317.2(100).24.4 2-(N-(顺-2-甲基环己基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.93(3H，d，J=7.2Hz)；1.22-1.41(3H，m)；1.48-1.68(4H，m)；1.76-1.82(1H，m)；1.94-1.99(1H，m)；2.48(1.5H，s)；2.52(1.5H，s)；4.15(0.5H，m)；4.29(0.5H，m)；5.65(0.5H，d，J=7.6Hz)，5.73(0.5H，d，J=7.6Hz)；7.16(1H，s)；7.21(1H，s)；8.04(0.5H，s)；8.10(0.5H，s).MS SEI m/z(相对强度)M+H，317.2(100)24.5 2-(N-(反-2-甲基-4-环己烯基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 0.93(1.5H，d，J=6.8Hz)；1.00(1.5H，d，J=6.8Hz)；1.22(1H，m)；1.83-1.88(1H，m)；1.93-2.00(1H，m)；2.12(1H，m)2.27(1H，m)；2.44(1.5H，s)；2.49(1.5H，s)；3.93(0.5H，dq，J=1.2，7.2Hz)；4.08(0.5H，dq J=1.2，7.2Hz)；5.51(0.5H，d，J=7.0Hz)，5.60(1.5H，m)；5.68(0.5H，m)；7.13(1H，s)；7.16(1H，s)；8.00(0.5H，s)；8.07(0.5H，s).MS ESIm/z(相对强度)M+H，315.2(100).
24.6 2-(N-(顺-2-甲基-4-环己烯基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.96(3H，d，J=6.8Hz)；1.26(1H，m)；1.84-1.92(1H，m)；2.10-2.18(1H，m)；2.27(1H，m)2.42(1H，m)；2.47(1.5H，s)2.51(1.5H，s)；4.32(0.5H，m)；4.47(0.5H，m)；5.63(1H，s)，5.72(1H，s)；5.79(0.5H，d，J=9.0Hz)；5.88(0.5H，d，J=9.0Hz)；7.13(0.5H，s)；7.15(0.5H，s)；7.17(0.5H，s)；7.21(0.5H，s)；8.03(0.5H，s)；8.08(0.5H，s).M ESIm/z(相对强度)M+H，315.2(100).
24.7 2-(N-(反-3-甲基环己基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.93(1.5H，d，J=6.5Hz)；0.96(0.5H，d，J=6.5Hz)；1.01-1.12(1H，m)；1.33-1.41(1H，m)；1.45-1.54(1H，m)；1.60-1.83(5H，m)；2.40(1.5H，s)；2.49(1.5H，s)；2.50(1.5H，s)；2.56(1.5H，s)；4.19(0.5H，m)；4.32(0.5H，m)；5.98(0.5H，d，J=6.0Hz)，6.03(0.5H，d，J=6.0Hz)；6.88(1H，s)；6.96(1H，s).MS ESIm/z(相对强度)M+H，331.2(100).
24.8 2-(N-顺-3-甲基环己基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，d，J=6.5Hz)；1.08(1H，m)；1.29-1.38(1H，m)；1.42-1.52(1H，m)；1.60-1.70(1H，m)；1.76(1H，m)；1.92-2.03(4H，m)；2.36(1.5H，s)；2.46(1.5H，s)；2.49(1.5H，s)；2.54(1.5H，s)；3.73(0.5H，m)；3.91(0.5H，m)；6.06(0.5H，bs)，6.22(0.5H，bs)；6.85(1H，s)；6.93(1H，s).MS ESIm/z(相对强度)M+H，331.2(100).24.9 2-环己基氨基-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ1.39(2H，m)；1.53(2H，m)；1.74(2H，m)；1.90(2H，m)；2.15(2H，m)；2.58(1.5H，s)；2.65(1.5H，s)；2.67(1.5H，s)；2.72(1.5H，s)；3.95(0.5H，m)；4.10(0.5H，m)；5.68(0.5H，d，J=4.0Hz)，5.79(0.5H，d，J=4.0Hz)；7.03(1H，s)；7.12(1H，s).MS ESIm/z(相对强度)M+H，317.2(100).24.10 2-环己基甲基氨基-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.93-1.03(2H，m)；1.12-1.28(3H，m)；1.50-1.61(1H，m)；1.53-1.80(5H，m)；2.44(1.5H，s)；2.50(1.5H，s)；3.31(2H，dt，J=6.5，24Hz)；5.88(0.5H，bs)；6.40(0.5H，bs)；7.10(0.5H，s)；7.13(1.5H，s)，7.19(0.5H，s)；8.07(1H，s).MS ESI m/z(相对强度)M+H，317.2(100)24.11 2-环己基甲基氨基-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.96(2H，m)；1.14-1.30(4H，m)；1.55(1H，m)；1.67(1H，m)；1.67-1.80(5H，m)；2.39(1.5H，s)；2.47(1.5H，s)；2.49(1.5H，s)；2.54(1.5H，s)；3.25(0.5H，t，J=6.3Hz)；3.35(0.5H，t，J=6.3Hz)；6.02(1H，bs)，6.86(1H，s)；6.95(1H，s).MSESIm/z(相对强度)M+H，331.2(100).24.12 2-环戊基氨基-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ1.21(1H，m)；1.49(1H，m)；1.60-1.78(4H，m)；2.38(1.5H，s)；2.47(1.5H，s)；2.55(1.5H，s)；4.21(0.5H，m)；437(0.5H，m)；5.86(0.5H，d，J=4.2Hz)；5.98(0.5H，d，J=4.2Hz)；6.86(1H，s)；6.95(1H，s).MS ESIm/z(相对强度)M+H，303.2(100).24.13 2-(N-(4-甲基环己基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ1.03(1.5H，d，J=6.2Hz)；1.06(1.5H，d，J=6.2Hz)；1.08(1H，m)；1.15-1.28(1H，m)；1.30-1.42(2H，m)；1.43-1.55(1H，m)；1.70-1.84(4H，m)；1.85-1.96(2H，m)；2.18(1H，m)；2.54(1.5H，s)；2.64(3H，s)；2.69(1.5H，s)；3.84(0.5H，m)；4.02(0.5H，m)；5.97(0.5H，bs)，6.11(0.5H，bs)；7.01(1H，s)；7.10(1H，s).MS ESIm/z(相对强度)M+H，331.1(100).
在说明书中引用的所有公开物和专利申请在此并入本文供参考，恰如每个独立的公开物或专利申请特定地和单个地并入本文供参考。虽然本发明已以详细的方式进行了阐述，但它是为了便于理解而作出的阐述和例举，本技术领域人员应当明白可对其作出某些改变和修饰而不背离本发明的权利要求书的精神或范围。
权利要求
1．一种化合物，它具有下式结构 其中X选自-NR3R4、-OR3、-SR3、芳基、烷基和芳烷基；Y选自共价键、-N(R6)-、-O-、-S-、-C(=O)-和亚烷基；R1和R2独立地选自氢、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NO2、-NR7R8、-C(O)R9、-CO2R10、-C(O)NR7R8-N(R7)C(O)R9、-N(R7)CO2R11、-N(R9)C(O)NR7R8、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、卤素和-N(R7)S(O)mR11；R3和R4独立地选自氢、烷基、芳基或芳基烷基，或者，R3和R4和与之连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元环内含1-3个杂原子的芳环或非芳族环；R5选自烷基、芳基、芳烷基和双环稠合的芳基-环烷基；R6选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；或与R5并和与R5和R6连接的氮原子结合，形成5-、6-、7-或8-元环；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳基烷基，或者R7和R8和与它们相连的氮原子连接在一起形成4-、5-、6-、7-或8-元环，环中含1-3个杂原子；R9和R10独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；R11选自烷基、芳基和芳基烷基；m是1-2的整数；n是1-3的整数；任选的是，R1与R2连接、R1与R3连接、R3与N3连接、R5与N3连接、R5与N1连接或R2与N1连接形成了5-、6-、7-或8-元环，所述的化合物的分子量为约150-750，条件是当Y是键时，R5不是咪唑环。
2．根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自-NO2、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、氟代烷基、-C(O)R9、-CO2R10和-C(O)NR7R8；R2选自氢、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基和-S-芳基。
3．根据权利要求2所述的化合物，其中X是-NR3R4，Y选自-N(R6)-、-O-和-S；R2选自氢、烷基、-S-烷基、-O-烷基和卤素。
4．根据权利要求3所述的化合物，其中R1选自-CF3、-S(O)mNR7R8、-CO2R10、-CN和-NO2，R2选自氢、(低级)烷基、-O-(低级)烷基和-S-(低级)烷基。
5．根据权利要求4所述的化合物，其中Y是-N(R6)-或-O-，R1是-NO2，R2是氢或(C1-C4)烷基。
6．根据权利要求5所述的化合物，其中R3与R4以及与之相连的氮原子连接在一起，形成5-元环。
7．根据权利要求6所述的化合物，其中所述的5-元环含两个氮原子。
8．根据权利要求7所述的化合物，其中所述的5-元环是取代或未取代的咪唑环。
9．根据权利要求8所述的化合物，其中Y是-N(R6)-，其中R6是氢或低级烷基，R5选自烷基、芳基、芳基烷基和双环稠合的芳基-环烷基。
10．根据权利要求9所述的化合物，其中R5选自环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基和双环稠合的芳基-环烷基，R6选自氢、甲基、乙基和丙基，-NR3R4选自咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-(1-丙基)咪唑-1-基、2-乙基-4-甲基咪唑-1-基和2-(2-丙基)咪唑-1-基。
11．根据权利要求10所述的化合物，其中R6选自氢、甲基和乙基，-NR3R4选自咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基和2-乙基咪唑-1-基，R5为选自下列的任选地取代的基团
12．根据权利要求11所述的化合物，其中R5选自
13．根据权利要求12所述的化合物，其中所述的化合物选自
14．根据权利要求12所述的化合物，其中所述的化合物选自
15．根据权利要求12所述的化合物，其中所述的化合物选自
16．根据权利要求12所述的化合物，所述的化合物选自
17．根据权利要求1所述的化合物，所述的化合物具有下式 其中R12选自氢、甲基和乙基；R5选自
18．根据权利要求17所述的化合物，其中R12是甲基。
19．根据权利要求18所述的化合物，其中R5选自
20．根据权利要求18所述的化合物，其中R5选自
21．根据权利要求18所述的化合物，其中R5选自
22．根据权利要求18所述的化合物，其中R5选自
23．根据权利要求18所述的化合物，其中R5选自
24．一种药物组合物，包括药学上或诊断学上可接受的赋形剂和下式化合物 其中X选自-NR3R4、-OR3、-SR3、芳基、烷基和芳烷基；Y选自共价键、-N(R6)-、-O-、-S-、-C(=O)-和亚烷基；R1和R2独立地选自氢、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NO2、-NR7R8、-C(O)R9、-CO2R10、-C(O)NR7R8-N(R7)C(O)R9、-N(R7)CO2R11、-N(R9)C(O)NR7R8、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、卤素和-N(R7)S(O)mR11；R3和R4独立地选自氢、烷基、芳基或芳基烷基，或者，R3和R4和与之连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元含1-3个环内杂原子的芳环或非芳族环；R5选自烷基、芳基、芳烷基和双环稠合的芳基-环烷基；R6选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；或与R5和与R5并和R6连接的氮原子结合，形成5-、6-、7-或8-元环；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳基烷基，或者R7和R8和与它们相连的氮原子连接在一起形成4-、5-、6-、7-或8-元环，环中含1-3个杂原子；R9和R10独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；R11选自烷基、芳基和芳基烷基；m是1-2的整数；n是1-3的整数；任选的是，R1与R2连接、R1与R3连接、R3与N3连接、R5与N3连接、R5与N1连接或R2与N1连接形成了5-、6-、7-或8-元环，所述的化合物的分子量为约150-750，条件是当Y是键时，R5不是咪唑环。
25．根据权利要求24所述的组合物，其中R1选自-NO2、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、氟代烷基、-C(O)R9、-CO2R10和-C(O)NR7R8；R2选自氢、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基和-S-芳基。
26．根据权利要求25所述的组合物，其中X是-NR3R4，Y选自-N(R6)-、-O-和-S-；和-NO2，R2选自氢、烷基、-O-烷基-S-烷基、和卤素。
27．根据权利要求26所述的化合物，其中R1选自-CF3、-S(O)mNR7R8、-CO2R10、-CN和-NO2，R2选自氢、(低级)烷基、-O-(低级)烷基和-S-(低级)烷基。
28．根据权利要求27所述的组合物，其中Y是-N(R6)-或-O-，R1是-NO2，R2是氢或(C1-C4)烷基。
29．根据权利要求28所述的组合物，其中R3与R4以及与之相连的氮原子连接在一起，形成5-元环。
30．根据权利要求29所述的组合物，其中所述的5-元环含两个氮原子。
31．根据权利要求30所述的组合物，其中所述的5-元环是取代或未取代的咪唑环。
32．根据权利要求31所述的组合物，其中Y是-N(R6)-，其中R6是氢或低级烷基，R5选自烷基、芳基、芳基烷基和双环稠合的芳基-环烷基。
33．根据权利要求32所述的组合物，其中R5选自环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基和双环稠合的芳基-环烷基，R6选自氢、甲基、乙基和丙基，-NR3R4选自咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-(1-丙基)咪唑-1-基、2-乙基-4-甲基咪唑-1-基和2-(2-丙基)咪唑-1-基。
34．根据权利要求33所述的组合物，其中R6选自氢、甲基和乙基，-NR3R4选自咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基和2-乙基咪唑-1-基，R5是选自下列的任选地取代的基团
35．根据权利要求34所述的组合物，其中R5选自
36．根据权利要求35所述的组合物，其中R5选自
37．根据权利要求35所述的组合物，其中R5选自
38．根据权利要求35所述的组合物，其中R5选自
39．根据权利要求35所述的组合物，其中R5选自
40．根据权利要求1所述的组合物合物，所述的化合物具有下式 其中R12选自氢、甲基和乙基；R5选自
41．根据权利要求40所述的组合物，其中R12是甲基。
42．根据权利要求41所述的组合物，其中R5选自
43．根据权利要求41所述的组合物，其中R5选自
44．根据权利要求41所述的组合物，其中R5选自
45．根据权利要求41所述的组合物，其中R5选自
46．根据权利要求41所述的组合物，其中R5选自
47．一种预防或抑制哺乳动物病毒感染的方法，包括对所述的哺乳动物给予病毒感染抑制量的下式化合物 其中X选自-NR3R4、-OR3、-SR3、芳基、烷基和芳烷基；Y选自共价键、-N(R6)-、-O-、-S-、-C(=O)-和亚烷基；R1和R2独立地选自氢、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NO2、-NR7R8、-C(O)R9、-CO2R10、-C(O)NR7R8-N(R7)C(O)R9、-N(R7)CO2R11、-N(R9)C(O)NR7R8、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、卤素和-N(R7)S(O)mR11；R3和R4独立地选自氢、烷基、芳基或芳基烷基，或者，R3和R4和与之连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元含1-3个环内杂原子的芳环或非芳族环；R5选自烷基、芳基、芳烷基和双环稠合的芳基-环烷基；R6选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；或与R5并和与R5和R6连接的氮原子结合，形成5-、6-、7-或8-元环；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳基烷基，或者R7和R8和与它们相连的氮原子连接在一起形成4-、5-、6-、7-或8-元环，环中含1-3个杂原子；R9和R10独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基；R11选自烷基、芳基和芳基烷基；m是1-2的整数；n是1-3的整数；任选的是，R1与R2连接、R1与R3连接、R3与N3连接、R5与N3连接、R5与N1连接或R2与N1连接形成了5-、6-、7-或8-元环，所述的化合物的分子量为约150-750。
48．根据权利要求47所述的方法，其中所述的化合物与选自更昔洛韦、磷甲酸和cidofovir的辅助抗病毒化合物联合给药。
49．根据权利要求47所述的方法，其中所述的化合物与抗-HIV化合物联合给药。
50．根据权利要求47所述的方法，其中所述的哺乳动物是处于受到免疫危险的状态。
51．根据权利要求47所述的方法，其中所述的给药是口服给药。
52．根据权利要求47所述的方法，其中所述的给药是局部外用给药。
53．根据权利要求47所述的方法，其中所述的给药是预防性的，用来防止经器官移植的病人受到病毒感染。
54．根据权利要求47所述的方法，其中所述的病毒感染产生了选自CMV-视网膜炎、CMV-单核细胞增多症、CMV-肺炎和CMV-肝炎的疾病。
55．根据权利要求47所述的方法，其中所述的给药是非胃肠道给药。
56．根据权利要求1所述的方法，其中R1选自-NO2、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、氟代烷基、-C(O)R9、-CO2R10和-C(O)NR7R8；R2选自氢、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基和-S-芳基。
57．根据权利要求56所述的方法，其中X是-NR3R4，Y选自-N(R6)-、-O-和-S；R2选自氢、烷基、-O-烷基、-S-烷基和卤素。
58．根据权利要求57所述的方法，其中R1选自-CF3、-S(O)mNR7R8、-CO2R10、-CN和-NO2，R2选自氢、(低级)烷基、-O-(低级)烷基和-S-(低级)烷基。
59．根据权利要求58所述的方法，其中Y是-N(R6)-或-O-，R1是-NO2，R2是氢或(C1-C4)烷基。
60．根据权利要求59所述的方法，其中R3与R4以及与之相连的氮原子连接在一起，形成5-元环。
61．根据权利要求60所述的方法，其中所述的5-元环含两个氮原子。
62．根据权利要求61所述的方法，其中所述的5-元环是取代或未取代的咪唑环。
63．根据权利要求62所述的方法，其中Y是-N(R6)-，其中R6是氢或低级烷基，R5选自烷基、芳基、芳基烷基和双环稠合的芳基-环烷基。
64．根据权利要求63所述的方法，其中R5选自环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基和双环稠合的芳基-环烷基，R6选自氢、甲基、乙基和丙基，-NR3R4选自咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-(1-丙基)咪唑-1-基、2-乙基-4-甲基咪唑-1-基和2-(2-丙基)咪唑-1-基。
65．根据权利要求64所述的方法，其中R6选自氢、甲基和乙基，-NR3R4选自咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基和2-乙基咪唑-1-基，R5是选自下列的任选地取代的基团
66．根据权利要求65所述的方法，其中R5选自
67．根据权利要求66所述的方法，其中R5选自
68．根据权利要求66所述的方法，其中R5选自
69．根据权利要求66所述的方法，其中R5选自
70．根据权利要求66所述的方法，其中R5选自
71．根据权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有下式 其中R12选自氢、甲基和乙基；R5选自
72．根据权利要求71所述的方法，其中R12是甲基。
73．根据权利要求72所述的方法，其中R5选自
74．根据权利要求72所述的方法，其中R5选自
75．根据权利要求72所述的方法，其中R5选自
76．根据权利要求72所述的方法，其中R5选自
77．根据权利要求72所述的方法，其中R5选自
78．根据权利要求47所述的方法，所述的病毒感染是巨细胞病毒感染。
全文摘要
本发明揭示了用于治疗病毒感染,特别是巨细胞病毒感染的化合物和组合物。化合物包括新颖的基于嘧啶的衍生物,它具有式(Ⅰ)结构,其中X选自－NR
文档编号A61K31/5377GK1297447SQ9980508
公开日2001年5月30日 申请日期1999年2月12日 优先权日1998年2月17日
发明者T·D·库欣, H·L·梅隆, J·C·耶内, J·A·弗利加雷, 苗世昌, 陈晓颀, J·P·鲍尔斯 申请人:图拉列克股份有限公司