血管生成抑制的制作方法

专利名称：血管生成抑制的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于抑制(预防和治疗)新血管化(血管生成)的化合物、组合物以及方法。
大量的新血管化(血管生成)，特别是与斑退化有关的眼部新血管化、糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病以及牛皮癣、风湿性关节炎和固体肿瘤等均是非常严重的疾病。
在美国超过55岁的人群中最常见的失明是与年龄有关的斑退化(AMD)；对于那些40岁以下的人群来说，糖尿病是最重要的失明原因。新血管化则是上述两种情况中导致失明最根本的起因。新血管化是供应视网膜的血管层的一种折衷结果，其可被视为组织局部缺血(或缺氧)的一种反应。临床医生们很久以前就认识到由于糖尿病而丧失了部分毛细层的人群或着那些曾经经历过视网膜支静脉闭合的人群具有很高的新血管化可能性。
最早时兴的新血管化治疗是破坏性的。采用光凝固法来降低糖尿病性视网膜中缺氧组织的体积或破坏AMD中的脉管。采用冷冻疗法来破坏婴儿缺氧的视网膜。因此在这些疾病进程中迫切需要治疗干预。尚无已知的治疗方法能预防糖尿病中毛细层丧失后的新血管化、降低湿AMD中进一步新血管化的风险或对处于遗传、糖尿病及年龄等危险因素下的患者提供保证。
任何有关治疗管理和预防新血管化方面的进展都将极大地降低糖尿病和AMD的社会和经济负担。
发展中(特别是那些含有生长因素的)新血管化的新治疗方法的限制之一是该方法可以抑制伤口的修复或在冠状动脉温和的闭合中抑制其附属脉管的发展。
现已发现，当将某些简单的化学试剂(在这里是指与硝酮有关的治疗剂或“NRTs”)给予容易发生新血管化(血管生成)的患者时，它们可以干扰或抑制疾病的进程。
本发明的一个方面是为容易发生血管生成的患者提供了抑制血管生成的方法，其包括给予所述患者有效血管生成抑制剂量的一或多种NRTs。
本发明的第二个方面，其提供了用于这种治疗方法的药物组合物。这些组合物中包括一或多种存在于药用载体中的NRTs。
本发明的第三个方面提供了用于这些组合物和治疗方法中的NRTs。
图表的简单描述本发明将通过附加的图表作进一步的说明，其中

图1描述了本发明中使用的十种优选的NRTs的化学结构；图2给出了一系列说明NRTs在预防小牛视网膜组织匀浆脂质过氧化方面效果的直方图；图3给出了一系列说明NRTs在预防分离的牛视网膜色素上皮细胞脂质过氧化方面效果的直方图；图4说明了在本发明化合物存在及不存在的情况下，在脂质氢过氧化物诱导的血管生长实验中所观察到的角膜新血管化程度；图5显示了加入和不加NRT时，在脂质氢过氧化物存在下角膜中VEGF的浓度；以及图6显示了加入和不加NRT时，在脂质氢过氧化物存在下视网膜中VEGF的浓度。以及图7显示了加入和不加NRT时，在脂质氢过氧化物存在下角膜中肿瘤坏死因子α的浓度；以及图8显示了加入和不加NRT时，在脂质氢过氧化物存在下视网膜中肿瘤坏死因子α的浓度。
优选实施方案的描述分成以下几部分NRTs药物制剂，给药方式和剂量制备NRTs的方法实验的描述NRTs本发明实施中采用的NRTs通常被归类为旋转捕获试剂。它们包括芳香硝酮，其中有最知名的硝酮，α-苯基-N-叔丁基硝酮(“PBN”)及其衍生物；吡咯啉N-氧化物，例如5,5-二甲基吡咯啉N-氧化物(“DMPO”)及其衍生物；吡啶基N-氧化物硝酮，例如α-(4-吡啶基-1-氧化物)-N-丁基硝酮(“POBN”)及其衍生物。在美国专利申请5,622,994和公开的PCT申请WO 92/22290中描述了有用物质的实例，上述两者在此均被引入作为参考文献。
在NRT物质中，芳香硝酮是优选的。芳香硝酮通常由下式来表示X-C(R)=N(O)-Y其中X为芳香基团，特别是苯基或带有至少1个和最多至约3个选自下列取代基的苯基含有1-4个碳原子的低级烷基，其可以是直链或支链的，特别是甲基；低级链烯基；卤素；卤代烷基；羟基；伯、仲、叔胺；NO；酰胺；含有1-4个碳原予的低级烷氧基，特别是甲氧基；以游离酸-COOH基团或合适的盐或酯(例如含有1-4个碳原子的低级烷基酯，特别是甲酯)形式存在的羧酸官能团；含硫的酸性官能团，例如硫酸酯(盐)，亚硫酸酯(盐)以及磺酸酯(盐)，其中硫酸酯(盐)和亚硫酸酯(盐)以游离酸或盐的形式存在。
在此通式中，R最典型的是为氢，但也可为低级烷基，低级烷氧基等，其中“低级”的含义是含有如上所述的1-4个碳原子。
在此通式中，Y最常见的是含有1-12个碳的烷基基团，其可以是直链或支链的，其可为未被取代的烃基或可含有一至多个杂原子取代基，例如氧、硫、氮等。这些杂原子可以取代基的形式存在于Y基团的主要结构链中，例如醚氧原子。另外，杂原子还可以挂在Y基团主链上的基团形式存在。最常见的Y含有约2-8个碳原子，其上不带或含有一个羟基或烷氧取代基。代表Y的基团包括甲基；乙基；丙基，包括正-和异-丙基；丁基，尤其是叔丁基，杂原子取代的(例如羟基取代的)叔丁基和正-丁基；戊基，例如1,1-二甲基丙基以及正-戊基；己基，庚基和辛基。
这些化合物中的一些包括硫酸酯(盐)，砜，亚砜，砜酰胺或羧酸酯(盐)。这类硫酸酯(盐)基团可以以至少部分质子化酸的固体形式存在，并可以存在于低pH的溶液中。弱酸基团(例如羧酸盐(酯))在稍高的pH下以酸的形式存在。这些可离子化的酸基团在较高的pH下也可以与药用阳离子形成的离子盐形式存在。最常见的，这些阳离子为单价物质，例如钠，钾或铵，但也可以是与药用单价阴离子结合的多价阳离子。例如钙与氯、溴、碘、羟基、硝基、磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐等阴离子的结合；镁与这些阴离子的结合；锌与这些阴离子的结合等。当参考文献涉及这些硫酸酯(盐)或羧酸基团或其同类物时，应该明白，除非特别指明，它们既包括这些酸形式又包括这些盐形式。通常盐类形式比相应的游离酸更为稳定。
在这些酸化合物组中，简单的钠、钾和铵盐是最优选的，钙和镁盐也较为优选，但稍差一点。
在其它一般类型的NRTs中(例如那些基于POBN或DMPO的NRTs)，同类型取代基可参见那些关于PBN类型硝酮的参考文献中描述。
因此，总的来说，本发明中优选的NRTs可以选自具式X-C(R)=N(O)-Y的芳香硝酮类化合物，其中X,R和Y的定义同上；具式X-C(R)=N(O)-Y的PBN衍生物，其中X为苯基或带有取代基的苯基，且R和Y的定义同上；具下式的DMPO及其衍生物 其中A和B各自为甲基或各自为通式芳香硝酮上所列的取代基；以及具有下式的POBN及其衍生物 其中Y的定义同上，n为0-4，且R2为通式芳香硝酮中所列的任何取代基。
图1中描述了最优选的一组NRT化合物。这些物质包括下列化合物，它们通过注释的化合物编号及时地被描述(化合物1)3,5-二甲基，4-羟基苯基-N-正己基硝酮；(化合物2)3,5-二甲基，4-羟基苯基-N-叔丁基硝酮；(化合物3)2,4-二磺基(sulfo)苯基-N-乙基硝酮，二钠盐；(化合物4)2,4-二磺基(sulfo)苯基-N-异丙基硝酮，二钠盐；(化合物5)2,4-二羟基苯基-N-叔丁基硝酮；(化合物6)2,4-二磺基(sulfo)苯基-N-正丁基硝酮，二钠盐；(化合物7)2,4-二磺基(sulfo)苯基-N-1,1-二甲基，2-羟基乙基硝酮，二钠盐；以及(化合物18)2,4-二磺基(sulfo)苯基-N-叔戊基硝酮，二钠盐。
其中，3,5-二甲基，4-羟基苯基-N-正己基硝酮是最优选的。
药物制剂，给药方式和剂量以NRTs为基础的药物组合物包括一或多种与药用载体相结合的NRT。所选用的具体载体依给药方式而定。我们的研究结果也证实，当进行全身给药(例如非肠道或口服)时，NRTs可以有效地治疗血管生成。我们还证实局部给予NRTs(例如眼部玻璃体内注射或于眼部表面使用软膏剂、颗粒或脂质体的溶液或悬浮液滴眼剂或使用药物释放眼部嵌入物)可以有效地抵抗血管生成。
用于口服的组合物可以采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而常见的组合物是以单位剂量形式提供的，以便可以确定精确的剂量。典型的单位剂量包括预填充的并预测量的液体组合物的安瓿或注射器，或为固体组合物的药丸、片剂、胶囊等形式。在这些组合物中，NRT通常只占较小比例(0.1-50％重量比，或优选的是约为1-40％重量比)，其余的为各种载体，加工有助形成所需的剂型。液体剂型可以包含带有缓冲液、悬浮剂以及分散剂、着色剂、调味剂等物质的合适的水性或非水性载体。
固体剂型可以包含任意下列成分或具有相似性质的化合物粘合剂，例如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖，崩解剂，例如藻酸，Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；glidant，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或芳香剂，例如薄荷，水杨酸甲酯或橙色调味剂。
在注射组合物情况下，有效成分通常处于可注射的无菌生理盐水或磷酸缓冲的生理盐水或其它本领域内已知的可注射载体(水性或非水性)中。典型地，活性成分NRT仍旧占较小比例，通常为0.05-10％(重量比)，其余的是各种可注射的载体及类似物。
这些用于口服或注射给药的组合物仅仅是作为代表。其它物质以及加工技术等问题可见Remington’s Pharmaceutical Sciences一书的第8部分，17th版，Mack出版公司，Easton，宾西法尼亚，其被引入作为参考文献。
在治疗眼部新血管生成时，可以在患者眼部局部施用眼睛可接受的以颗粒或脂质体滴眼剂或悬浮液、软膏剂形式存在的或来自合适的缓释剂型中的本发明化合物。滴眼剂包括液体载体，它们一般是等渗并无菌的，滴眼剂还可以含有防腐剂和摇溶物质。眼部药理学，第二章“药物动力学给药途径”，pp 18-43，第五版，WilliamHavener,C.V.Mosby公司，St.Louis,1983中描述了具有代表性的局部眼用制剂，其也被引入作为参考文献。正如其中所指出的，滴眼剂可以基于简单的水性载体，也可以应用粘性较大的载体，例如粘稠的水性载体或非水性物质，例如蔬菜油等，这些载体均带有各种缓冲物质和盐类，用来调节pH值和张力以达到非刺激水平。在这些滴眼剂中，NRT可以溶质或悬浮液的形式存在，也可以基于磷脂的脂质体等形式存在。
眼部软膏剂包括如Havener’s在眼部药理学中所述的凝胶或软膏剂基质。在这些局部应用的组合物中，NRT的量约为0.05-10％(重量比)，其余的是载体及类似物。滴眼剂的典型浓度为0.25-2％(重量比)。
当需要向眼部直接输送NRT时，可以通过使用缓释剂型或缓释药物输送系统来完成。在Havener’s的眼部药理学的有关材料中，可以找到对具有代表性的缓释材料的描述，例如软接触镜片，可溶性药物嵌入物以及膜控扩散系统。
用含有NRT的药物组合物治疗的疾病状况通常被归类为恶性新血管化(血管生成)。作为与斑退化、糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病有关的眼部新血管化，其发生的后果是很严重的。在牛皮癣、风湿性关节炎和固体肿瘤中也观察到血管生成。这些疾病中的每一种都以功能丧失为特征，例如视力、活动范围或皮肤的完整性。当口服或注射(例如静脉内注射)给予NRT化合物时，其可以减慢和延迟甚至在某种程度上逆转上述的功能丧失。
用于治疗这些疾病状况的注射剂量水平(例如静脉注射)约为0.01mg/kg/hr至约10mg/kg/hr。这种静脉注射治疗可以持续不到1小时至8小时或更多。可以采用约0.01mg/kg至约10mg/kg或更多量的预装小瓶进行给药以取得足够稳定的水平。对于40-80kg的成年患者来说最大的总剂量不应超过2g/天。
许多治疗疾病从性质上来说属于慢性疾病。对于这些慢性疾病而言，治疗方案通常需要持续几个月或数年，因此从患者方便和耐受的角度出发，口服剂型是优选的。就口服给药而言，每天1-5次，尤其是2-4次，典型的3次服药是具代表性的方案。采用这些给药方式，每次服药通常可以提供约1-20mg/kg NRT，优选地，每次服药可以提供NRT的量约1-10mg/kg，尤其是约1-5mg/kg。
在治疗与固体肿瘤有关的血管生成时，当然可以使用刚才描述过的全身给药，但也可以使用在肿瘤部位局部给药的方法。通过近动脉内给药(其中所选择的动脉是一条向有血管生成发生的肿瘤部位输送血液的动脉)可以完成上述治疗。在近动脉内给药中，典型的服药剂量上至约10mls，例如从约0.25-10mls，其中含有约0.1-10优选的是从0.5-5mg/ml的活性NRT。在治疗与固体肿瘤有关的血管生成时，在治疗期间可以每日摄入NRT，也可更频繁一些。另外还可以通过持续的动脉输送途径将活性NRT泵入体内摄入药物或从肿瘤内或靠近肿瘤的存储处或其它部位摄入药物。
当然，可以将NRT作为唯一的活性成分摄入，也可将其与其它制剂(包括其它活性NRT)一起联合摄入。
制备NRTs的方法这里所应用的许多NRT是已知的，它们可在市场上购得，也可以用文献描述的方法来制备。另外，当NRTs是简单的硝酮时(例如上述最优选的PBN同类物)，这些物质可用两步法合成。
第一步中，采用合适的试剂，如活性锌/乙酸，活性锌/氯化铵或铝/汞齐，将市售硝基烷(其中的烷基要相应于最终硝酮氮原子上的R基团)(例如2-硝基丙烷或2-硝基丁烷)转化为相应的羟胺。该反应可在约0-100℃，于液体反应介质中(例如在锌试剂时，用醇/水混合物，在铝齐试剂时，用醚/水混合物)进行0.5-12小时，优选的是约2-6小时。
第二步，将摩尔量稍过量的新制得羟胺与甲酰取代的芳香化合物(相应与所需NRT的芳香部分)进行反应。如果芳香部分带有酸性取代基，例如磺酸或羧酸功能基团，则须将基团转化为盐形式。甲酰基团的位置相应于最终产品中硝酮的位置，例如2,4-二羟基苯甲醛。
芳香环上取代基的数目(0,1,2或3)和位置(2,3,4,5或6)相应于最终产品中的数目和位置。该反应可在与第一步反应类似的条件下进行。反应通常在1-48小时，优选的是10-24小时内完成。
如果如此形成的产品中含有硫酸盐(酯)、羧酸盐(酯)等，典型情况下这些基团须以盐类形式存在。通过适当的酸化，这些盐可转化为游离酸。在水性介质中，将游离酸与合适的碱混合，可以很容易地形成其它盐类，例如用KOH可以形成钾盐等。
实施例的描述下列实施例进一步描述了本发明。这些实施例仅仅是为了说明本发明的优选方面，并不限制其范围。
实施例1和2中进行了两个体外实验，用以证实NRTs是否对新血管化显示出保证的活性作用。
表1体外NRTs活性分析抑制脂质过氧化的能力测试小牛视网膜组织匀浆分离的牛视网膜色素上皮细胞化合物 浓度抑制 化合物 浓度 抑制1 10μg/ml 49％ 110μg/ml 82％100μg/ml100％ 100μg/ml31％2 10μg/ml 33％ 210μg/ml 31％100μg/ml 67％ 100μg/ml69％6 10μg/ml 11％ 510μg/ml 19％100μg/ml 53％ 100μg/ml44％7 10μg/ml 18％ 610μg/ml 5％100μg/ml 35％ 100μg/ml30％5 10μg/ml 19％ 310μg/ml 0％100μg/ml 28％ 100μg/ml18％4 10μg/ml 10％ 710μg/ml 0％100μg/ml 19％ 100μg/ml0％8 10μg/ml 10％ 810μg/ml 0％100μg/ml 17％ 100μg/ml0％3 10μg/ml 0％ 410μg/ml 0％100μg/ml 27％ 100μg/ml0％
在一项研究中，测试了角膜的新血管化。用经过LHP刺激的超过四分之一圆周的血管作为阳性对照。它们的平均长度增加了2.4mm。大约有20根彼此分离的血管从母体边缘血管上产生出来。在此四分之一圆周尤其是其末端上观察到多个分支。中心的血管总是比边缘的长，这是由于新血管化是刺激与边缘之间距离作用的缘故。因此在四分之一圆周的内部或中间从未观察到有血管。在用非过氧化亚油酸(18∶1)的对照上没有血管产生。
为了定量血管生成的反应，将摄自每组动物的柯达铬(Kodachrome)幻灯片投射到银幕上，全部的血管层用视力计进行追踪。这个实验提供了各种时间间隔下的总血管增殖累计指数。结果列于图4。
研究结果显示，化合物1是最有效的角膜新血管化抑制剂(暴露3天后，达到38％，暴露7天后，达到61％，暴露10天后，达到67％，暴露14天后，达到75-85％)。化合物6也有效；暴露4天后，达到42％，暴露7天后，达到37％，暴露11天后，达到46％，暴露14天后，达到58％。化合物2显示出抗血管生成活性，但在受试药物中是活性最小的(暴露4天后，达到17％，暴露7天后，达到27％，暴露11天后，达到33％，暴露14天后，达到37％)。
从对生长曲线的斜率和发展的分析来看，可以确定，直到实验结束后的第3天，血管增殖被化合物1完全终止。第14天时，开始有血管收缩的迹象(从7.5mm-6mm)。相反，用化合物6和化合物2处理的动物其血管的长度和数量继续增加，直到暴露后的10-11天。化合物1及化合物6显示出较大量的血管收缩(相应为20％和23％)。
当对视网膜进行实验时，得到了类似的结果。在没有药物干预且LHP-处理过的动物中存在广泛的血管生长。邻近处可以观察到许多小分支，有些显著地膨胀。在血管末端，有广泛的膨胀和出血。相反，对照组中注射过18∶1的动物未显示出水肿、新血管化或出血。
用化合物1处理过的动物显示出新血管化程度降低，但该化合物对膨胀和水肿仅有很微小的作用。用化合物2处理过的动物中血管膨胀水肿和出血现象显著，然而，没有明显的新血管化迹象。在用化合物6处理过的视网膜中仅观察到膨胀现象。
如表2中所示，化合物1,2和6均可在很大程度上抑制新血管化过程。抑制程度的范围从化合物2的87.5％至化合物6的75％，再至化合物1的62.5％。
表2视网膜数据兔子CD或CS 治疗 膨胀出血新血管化RD水肿993 CDLHP-14d + +++ +CSLHP-14d + ++- -994 CDLHP-14d - --+ +CSLHP-14d + +++ +75％ 75％ 75％ 75％ 75％996 CD18∶1-14d - --- -CS18∶1-14d - --- -997 CD18∶1-14d - --- -CS18∶1-14d - --- -977 CD1-7d+ +-+ +CS1-7d+ +++ -978 CD1-7d+ --- +CS1-7d+ --- -979 CD1-14d - --+ -CS1-14d - --- -980 CD1-14d + ++- +CS1-14d + ++- -75％50％37.5％37.5％ 37.5％983 CD2-7d- +-+ -CS2-7d+ +-+ -984 CD2-7d+ ++- +CS2-7d+ --- +985 CD2-14d + +-- +CS2-14d + +-- -986 CD2-14d - --- -CS2-14d - +-- +62.5％ 75％12.5％ 25％50％989 CD6-7d+ +-- +CS6-7d+ -+- -992 CD6-7d+ +-+ -CS6-7d+ -+- -990 CD6-14d - --- -CS6-14d - --- -991 CD6-14d + --- -CS6-14d + +-+ -75％37.5％ 25％ 25％ 12.5％化合物1,2和6对视网膜中与新血管有关的现象显示出不同的作用。在注射LHP的眼睛中，观察到有75％出现血管膨胀、出血、视网膜脱落以及水肿。相反，在对照组中(18∶1亚油酸)，无论是右眼(OD)还是左眼(OS)均没有出现这些反应。尽管化合物2可以降低膨胀或出血的发生率至37.5％，但化合物1,2和6对于控制膨胀或出血效果甚微。化合物2和6还可使视网膜脱落的水平下降至25％，化合物1可使该水平下降至37.5％。化合物6可使视网膜水肿水平下降至12.5％，化合物1和化合物2分别可使该水平下降至37.5％和50％。
a．角膜由于在处理动物中两个部位(注射部位和多于四分之一圆周)的值均下降，将它们相加并进行平均。LHP注射12小时后，由NRT化合物引起的下降程度范围从化合物6的55％至化合物1的48％，再至化合物2的40％。VEGF的浓度在第7天和第14天时分别下降至50％-75％的水平。这些结果列于图5中。
b．视网膜由NRT化合物引起的VEGF的下降程度要比在角膜中观察到的大。在12小时、7或14天时，视网膜中观察到的差异大于30％。注射后14天，化合物1对VEGF产量的抑制达到92％，化合物2的抑制达到86％，化合物6的抑制达到76％。这一结果使3个药物均落入对照样品的范围内。这些结果列于图6。
c．肿瘤坏死因子α(TNFα)的加入在实验方案中增加肿瘤坏死因子α(TNFα)的测定，从而获得对发生在血管生成细胞因子串级反应开始的变化有更全面的了解。用专一针对TNFα的WEH1细胞的生物分析对组织水平进行量化。
我们实验室中先前的研究证明，在LHP暴露的第1天，TNFα有戏剧性的升高，如果在体内加入抑制剂(抗TNFα或己酮可可碱)，新血管化作用将得到显著抑制。在角膜中，12小时后，化合物2对TNFα水平的抑制达到了36％，7天时仍比LHP对照水平低25％。这些结果列于图7。12小时的时候，来自化合物1和6的角膜样品被污染。用化合物1-和化合物6-处理过的兔子的TNFα水平在注射后7和14天时升高至基线水平之上。
在视网膜中，化合物1,2和6均抑制TNFα的合成，注射后12小时时，化合物6显示出较大的作用。在暴露后7天时，化合物2和化合物1似乎可以刺激新的合成，然后下降至较低的水平。而在14天的实验周期内，化合物6保持在基线附近(这些结果列于图8)。
当TNFα的早期反应为其它细胞因子的合成提供了局部信号以维持生成并可以被看作为是一次病理事件时，其在视网膜中第7天和角膜中第14天的增加则代表二级修复过程。例如TNFα在一种情况下可具细胞毒性但在另一种情况下则可以恢复。因此，比起从母体血管引起新血管化的初始氧化stress而言，修复刺激的调节有所不同。
总而言之，在这些研究中，所有受试的三种NRT化合物在角膜和视网膜中均显示出对LHP诱导的新血管化具有抑制作用。
作为研究糖尿病性视网膜病的模型，NRTs在防止由LHP引起的诱导以及与其有关的病生理变化方面是很重要的。已观察到NRT化合物可以影响TNFα和VEGF的合成，后两者对于新血管的起始和繁殖都是必需的生长因子。可以预期的是这些细胞因子的同时降低将减少新血管的反应。化合物2对视网膜新血管增生的降低效果最好(88％)，其它两个药物的降低范围在63-75％。化合物6在控制水肿、出血和视网膜脱落方面似乎更有效。这些结果建议了在对付增生性糖尿病性视网膜病方面使用NRT化合物的效力。
使用更容易看见的角膜模型可以观察到更显著的抑制作用。其也与细胞因子生长因子TNFα和VEGF的统计学显著下降呈现相关关系。
权利要求
1．抑制易感患者血管生成的方法，其包括给予所述患者有效血管生成抑制剂量的含有与硝酮有关的治疗剂作为活性成分的药物组合物。
2．权利要求1中所述的方法，其中给药是全身给药。
3．权利要求2中所述的方法，其中全身给药为口服全身给药。
4．权利要求2中所述的方法，其中全身给药为非肠道全身给药。
5．权利要求1中所述的方法，其中给药为局部给药。
6．权利要求5中所述的方法，其中局部给药为眼内给药。
7．权利要求5中所述的方法，其中药物组合物为滴眼溶液或悬浮液组合物，其被局部滴注至患者的眼中。
8．权利要求5中所述的方法，其中药物组合物为眼用软膏组合物，其被局部施用于患者的眼中。
9．权利要求1中所述的方法，其中血管生成是与固体肿瘤有关的血管生成。
10．权利要求9中所述的方法，其中给药是全身给药。
11．权利要求9中所述的方法，其中给药为局部给药。
12．权利要求11中所述的方法，其中局部给药是在与血管生成有关的部位附近进行动脉内给药。
13．权利要求1中所述的方法，其中血管生成是与牛皮癣有关的血管生成。
14．权利要求1中所述的方法，其中血管生成是与风湿性关节炎有关的血管生成。
15．权利要求1中所述的方法，其中与硝酮有关的治疗剂为芳香硝酮。
16．权利要求15中所述的方法，其中芳香硝酮为PBN或PBN同类物。
17．权利要求1中所述的方法，其中芳香硝酮为DMPO或DMPO同类物。
18．权利要求1中所述的方法，其中芳香硝酮为POBN或POBN同类物。
19．权利要求1中所述的方法，其中芳香硝酮选自下列化合物3,5-二甲基-4-羟基苯基-N-正己基硝酮；3,5-二甲氧基-4-羟基苯基-N-叔丁基硝酮；2,4-二磺基苯基-N-乙基硝酮，二钠盐；2,4-二磺基苯基-N-异丙基硝酮，二钠盐；2,4-二羟基苯基-N-叔丁基硝酮；2,4-二磺基苯基-N-正丁基硝酮，二钠盐；2,4-二磺基苯基-N-1,1-二甲基-2-羟基乙基硝酮，二钠盐；以及2,4-二磺基苯基-N-叔戊基硝酮，二钠盐。
20．权利要求1-19任意一个中所述的方法，其中芳香硝酮为3,5-二甲基-4-羟基苯基-N-正己基硝酮。
21．权利要求1-19任意一个中所述的方法，其中芳香硝酮为3,5-二甲氧基-4-羟基苯基-N-叔丁基硝酮。
22．权利要求1-19任意一个中所述的方法，其中芳香硝酮为2,4-二羟基苯基-N-叔丁基硝酮。
23．权利要求1中所述的方法，其中给药为治疗给药。
24．权利要求1中所述的方法，其中给药为预防给药。
25．用于治疗血管生成的药物组合物，其包含血管生成有效治疗浓度的与硝酮有关的治疗剂及药用载体。
26．权利要求25中所述的药物组合物，其中与硝酮有关的治疗剂为芳香硝酮。
27．权利要求26中所述的药物组合物，其中芳香硝酮为PBN或PBN同类物。
28．权利要求27中所述的药物组合物，其中芳香硝酮选自下列化合物3,5-二甲基-4-羟基苯基-N-正己基硝酮；3,5-二甲氧基-4-羟基苯基-N-叔丁基硝酮；2,4-二硫代苯基-N-乙基硝酮，二钠盐；2,4-二磺基苯基-N-异丙基硝酮，二钠盐；2,4-二羟基苯基-N-叔丁基硝酮；2,4-二磺基苯基-N-正丁基硝酮，二钠盐；2,4-二磺基苯基-N-1,1-二甲基-2-羟基乙基硝酮，二钠盐；以及2,4-二磺基苯基-N-t-戊基硝酮，二钠盐。
29．权利要求25中所述的药物组合物，其中与硝酮有关的治疗剂为DMPO或DMPO同类物。
30．权利要求25中所述的药物组合物，其中与硝酮有关的治疗剂为POBN或POBN同类物。
31．与硝酮有关的治疗剂选自下列化合物3,5-二甲基-4-羟基苯基-N-正己基硝酮；3,5-二甲氧基-4-羟基苯基-N-叔丁基硝酮；2,4-二磺基苯基-N-乙基硝酮，钠盐；2,4-二磺基苯基-N-异丙基硝酮，钠盐；2,4-二羟基苯基-N-叔丁基硝酮；2,4-二磺基苯基-N-正丁基硝酮，钠盐；2,4-二磺基苯基-N-1,1-二甲基-2-羟基乙基硝酮，钠盐；以及2,4-二磺基苯基-N-t-戊基硝酮，钠盐。
32．3,5-二甲基-4-羟基苯基-N-正己基硝酮；
33．3,5-二甲氧基-4-羟基苯基-N-叔丁基硝酮；
34．2,4-二磺基苯基-N-乙基硝酮，钠盐；
35．2,4-二磺基苯基-N-异丙基硝酮，钠盐；
36．2,4-二羟基苯基-N-叔丁基硝酮；
37．2,4-二磺基苯基-N-正丁基硝酮，钠盐；
38．2,4-二磺基苯基-N-1,1-二甲基-2-羟基乙基硝酮，钠盐；以及
39．2,4-二磺基苯基-N-叔戊基硝酮，钠盐。
全文摘要
当将某些简单的化学试剂(在这里是指与硝酮有关的治疗剂或“NRTs”)给予容易发生新血管化(血管生成)的患者时,它们可以干扰或抑制疾病的进程。公开了通过给予一或多种NRTs来实施治疗性和预防性抑制血管生成的方法,并公开了用于这种治疗方法的药物组合物,还公开了用于这些组合物和治疗方法的NRTs。
文档编号A61K31/00GK1299278SQ99805734
公开日2001年6月13日 申请日期1999年3月12日 优先权日1998年3月13日
发明者K·W·纳杜西, L·D·沃特伯瑞, A·L·威尔考克斯 申请人:桑道药品有限公司