新颖的治疗肥胖症、高血压和脂肪肝的脂肪类似物的制作方法

专利名称：：新颖的治疗肥胖症、高血压和脂肪肝的脂肪类似物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用于肥胖症、高血压和脂肪肝的治疗和/或预防的新颖的脂肪酸类似物。进一步地，本发明涉及一种包含该脂肪酸类似物的营养组合物，和一种减轻体重或者动物体内脂肪组织数量的方法。本发明也涉及一种提高产品质量，例如肉、奶和蛋类质量的方法。
背景技术：
：高脂血症和肥胖症折磨着西方社会越来越多比例的人口，它们与严重的病症，例如动脉硬化症、高血压、脂肪肝和胰岛素抵抗力的发展联系在一起。这些病症最终可导致冠心病(CD)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的临床表现。改性脂肪酸治疗代表了一种治疗这些疾病的新途径。EP345,038描述了用于治疗高脂血症和减少哺乳动物血液中胆固醇和甘油三酯浓度的非-β-氧化的脂肪酸类似物。PCT/NO95/00195描述了用于抑制低密度脂蛋白(1d1)的氧化改性的烷基-S-CH2COOR和烷基-Se-CH2COOR。上述出版物的现有技术中描述的类似物，即3位上被硫或硒取代的非-β-氧化的脂肪酸，已经被发现具有广阔的应用范围。进一步地，我们现已合成和表征了新脂肪酸类似物，它对肥胖症、高血压和脂肪肝有作用。按照本发明，在脂肪酸类似物的动物饲养实验中，结果显示这些化合物降低脂肪组织量和体重，并且因此是肥胖和超重治疗的有效药物。进一步地，我们已经发现该脂肪酸类似物是有效的抗糖尿病化合物，对葡萄糖和胰岛素水平有深远作用。进一步地，该化合物可提供对再狭窄有的有利效果，并且显示良好的抗氧化性能。肥胖症肥胖症是一种在现代社会高发的慢性疾病，它不仅与社会特征(socialstigma)有联系，而且还关系到寿命的减少和大量的医学问题，包括逆心理发展，再生性疾病，例如多囊卵巢病，皮肤病学的疾病，例如传染病、静脉曲张、棘皮症(Acanthosisnigricans)、湿疹、不耐运动(exerciseintolerance)、糖尿病、胰岛素抵抗力、高血压、血胆脂醇过多、胆石病、骨关节炎、整形外科损伤、血栓栓塞疾病、癌，以及冠心病。现有的肥胖症的治疗包含标准饮食和锻炼、较低卡路里的饮食、行为疗法、药物疗法，包括食欲抑制剂、发热药、食物吸收抑制剂，机械装置，例如，下颌布线、腰带和气球，以及外科手术。肥胖症治疗时卡路里的抑制导致体内蛋白存贮的分解代谢，并产生负氮平衡。考虑到在我们社会中肥胖症的高发性，并与上述讨论的严重后果并发，任何在减轻肥胖者体重中有效的治疗药物应该对他们的健康有深远的有益效果。这个领域需要一种药物，它能够减轻肥胖者的体重至他们理想的体重，而没有明显的相反副作用，该药也可帮助肥胖者保持减轻的重量水平。因此，本发明的一个目的是提供一种治疗方法，这种方法可用于恢复肥胖者的体重至正常、理想的体重。另一个目的是提供一种肥胖症的治疗方法，它能在长期的时间内保持较轻的体重。进一步地，另一目的是减轻或抑制由富含脂肪食物引起的重量正常增加。还有一个目的是抑制肥胖和，一旦治疗开始，阻止病变或抑制疾病的发作，这些都是肥胖症的后果或继发性后果，例如高血压和脂肪肝。这些和其它的目的对那些本领域普通技术人员是明显的。这里的肥胖症可以是任何原因引起的，不论是基因还是环境。可导致肥胖的紊乱或肥胖的起因的实例包括，过度饱食和食欲过盛、多囊性卵巢病、颅咽管瘤、Prader-Willi综合症、Frohlich’s综合症、Ⅱ型糖尿病、GH-缺乏症、通常变异的矮身材(normalvariantshortstature)、Turner’s综合症，和其它的显示减少代谢活性的病理疾病。高血压高血压是发达国家的常见病，在非常广泛的时期内，人们吃得太多但并不进行充分的锻炼。高血压具有多种不适和危险的副作用，它似乎是诱发冠心病的主要风险因素。高血压伴发特定的疾病，例如肾病或肾上腺瘤，但多数情况下并不是这样。肥胖被认为是诱发高血压的风险因素，对肥胖的高血压患者的首要策略是建议减轻体重。因此理所当然地预见对肥胖有作用的该化合物，例如TTA和TSA，可治疗高血压。可归因于高血压的特定的疾病包括心力衰竭，心肌梗死，心肌破裂或脑部血管血栓，和肾病。因此，本发明的一个目的是提供用于降低血压的治疗方法。脂肪肝脂肪肝的发病机理并不完全清楚，但显示与几个因素有关，例如，乙醇氧化对肝脏三酰基甘油利用的保护作用，部分由乙醇激发的激素释放引起的三酰基甘油从肥胖组织至肝脏过度的活化，和由于可得到氨基酸的选择性，无法为运输三酰基甘油合成充分的脂蛋白。脂肪性肝硬变的特征在于肝细胞浸润了脂肪(三酰基甘油)。浸润通常是由于乙醇的摄取。有关乙醇引起脂肪在肝沉积增加的说明，仍然不是很好理解的。然而，大多数研究者相信乙醇抑制肝脏脂肪酸的氧化，这其次能导致脂肪酸以三酰基甘油的形式贮存。高脂肪食物、乙醇或氯化烃的摄取伴发脂肪肝，这是公知的现象。乙醇的慢性摄取会引起甘油三酯蓄积所致的肝损伤，最终导致肝硬化。因此，本发明的另一目的是提供一种用于降低肝脏三酰基甘油浓度的治疗方法。可以预想到，这种疗法具有对脂肪肝病变的抑制作用，并且也可适于作为治疗该明显疾病的方法。本发明的化合物既可活化β-氧化作用，也可减少肝脏中甘油三酯的浓度。作用机理略微改性的天然脂肪酸，硫、硒或氧取代一个或多个脂肪酸主链上的碳原子。通式Ⅰ定义的化合物具有给予其独一无二的综合生物效应的性质。人们已彻底研究了十四烷基硫代乙酸(TTA)，在多种实验动物上已经显示出几种有益作用。研究表明TTA具有类似于天然脂肪酸的性能，主要区别是TTA并没有被线粒体β-氧化体系氧化。然而，本发明的化合物的存在显示可增加其它的β-氧化(未取代的脂肪酸)。以使肝脏和血浆的单不饱和脂肪酸(主要为油酸)的浓度12周倍增的速度，对大鼠给予TTA，同时多不饱和脂肪酸(主要为亚油酸和DHA)下降。因而本发明的化合物改变了各种组织中的脂质组合物。该化合物也改变了脂肪的含量，并可预计到，该化合物也会改善脂肪的分布。在治疗时间内，给予胆固醇和三酰基甘油血浆水平都已降低的动物，如大鼠、小鼠、兔子和狗适当剂量的TTA。我们也发现TSA显示同样的效应，在5或7位硫代的本发明的化合物显示能促进β-氧化，并且因此可预计这些脂肪酸类似物将降低血浆甘油三酯和胆固醇的浓度。TTA和TSA在这方面比多不饱和脂肪酸如EPA远远有效。如此所述，3-硫代脂肪酸的重要作用机理是提高线粒体脂肪酸氧化作用，减少脂肪酸酯化作用的可能性。三酰基甘油和胆固醇的合成减少，肝脏VLDL的分泌减少(10)。这就具有减少LDL制造的作用。这里的所有作用看起来至少部分由过氧物酶体增生活化受体(PPAR)、包含在脂质代谢调节中的到处存在的转录因子的调节。TTA显示是一种有效的PPARα配位体，一种调节脂肪酸和二十烷新陈代谢的转录因子，和一种略微有效的PPARγ配位体，它包含于脂肪细胞分化的调节中。肥胖症是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的通常特征，是其病情发展的风险因素。NIDDM通常与高血压、脂血障碍、升高的血浆游离脂肪酸水平和日益增加的心脏血管疾病风险有关。NIDDM患者特征是抑制胰岛素对外周组织摄取的葡萄糖的作用，异常调节胰岛素分泌。我们已经显示TTA可降低胰岛素功能亢进，显著促进胰岛素对葡萄糖利用的作用。TTA也可阻止食物诱导的胰岛素抵抗力。相对于现有公知的抗糖尿病药物glitazones,TTA不会重新增加体重。这些作用至少可部分通过肝脏日益增加的脂肪酸流入和增强的脂肪酸氧化作用来解释。该数据因而显示TTA在体内脂质和葡萄糖动态平衡中的作用。如本发明化合物的实验部分清楚显示的，它抑制或高脂肪、或者高蔗糖食物的动物体重和脂肪组织物的增长。这使得本发明的化合物非常适于作用于肥胖治疗的药剂和/或营养剂，即该化合物可用作减轻体重的药剂，或减少脂肪组织重量。进一步地，通过减少血液中葡萄糖的浓度，本发明的化合物可用作一种抗糖尿病药。我们也发现本发明的化合物可减少高胰岛素血症动物的血浆胰岛素的浓度。对于对胰岛素具有低灵敏度的动物，本发明的化合物已经显示出可加强内源性的胰岛素的作用。术语《代谢综合症》用于描述多代谢综合症，尤其是高胰岛素血症、胰岛素抵抗力、肥胖、葡萄糖不耐受性、2型糖尿病、脂血障碍或高血压。以上介绍的本发明化合物对上述所有的病症都显示积极的效果，即通过调节葡萄糖和脂质动态平衡，因此，本发明的化合物预计是用于调节上述代谢疾病(有时称之为综合症X)的适合的药剂。本发明的详细描述本发明公开了非细胞毒素浓度的改性脂肪酸类似物可被用于治疗和/或预防肥胖、高血压和脂肪肝。本发明涉及用于制备治疗和/或预防肥胖的药物组合物的具有通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐、前体药物和复合剂-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。特别地，本发明涉及到其中m≥13的通式Ⅰ的化合物的用途。它是一种在X基团的ω侧含有至少14个碳原子的化合物。本发明目前优选的实施方案是采用的通式Ⅰ化合物，其Xi=3是选自O、S、SO、SO2、和Se，并且Xi=5-25是CH2。十四烷基硫代乙酸(TTA)和十四烷基硒代乙酸(TSA)，即Xi=3是硫和硒，分别是目前优选的化合物。此外，本发明涉及到通式Ⅰ的化合物的在制备治疗和/或预防肥胖的药物组合物上的应用。本发明另一方面涉及到通式Ⅰ的化合物的在制备治疗和/或预防脂肪肝的药物组合物上的应用。本发明另一方面还涉及到通式Ⅰ的化合物在制备治疗和/或预防术语为《代谢综症》的多代谢综合症的药物组合物上的应用，尤其是高胰岛素血症、胰岛素抵抗力、肥胖、葡萄糖不耐受性、2型糖尿病、脂血障碍和/或高血压。我们已经合成和表征了新的脂肪酸类似物，因此，按照本发明提供了一种通式Ⅰ的新化合物CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。本发明的另一方面涉及到一种抑制肥胖或超重病的治疗方法，所述的方法包括给予动物需要的有效剂量的通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐，药物前体和复合剂-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。按照上述的方法，优选的实施实施方案如下-所述的动物是人。-所述的动物是农用动物，例如鹁鸡类的鸟、牛、绵羊、公山羊或猪哺乳动物。-所述动物是家畜或玩赏动物，例如狗或猫。-所述动物是鱼或贝，例如鲑鱼、鳕鱼、罗非鱼、蛤、牡蛎、龙虾或螃蟹。治疗方法包括给予需要治疗的患者有效治疗浓度的药物，它可以在给药期间充分连续地维持动物血药浓度。进一步，本发明涉及到一种预防和/或治疗肥胖、高血压或脂肪肝的药物组合物。优选的，该药物组合物包括脂肪酸类似物和药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。本发明也涉及到一种包含减轻或抑制人体或非人类动物的体重或体内脂肪物重量的有效量的通式(Ⅰ)的脂肪酸类似物，以及一种需要时会引起人或非人类动物体重减轻或脂肪物减少的方法，该方法包括给予它们含有有效量的通式(Ⅰ)的脂肪酸类似物的组合物。优选的实施方案涉及到已经患有肥胖病或是低能量适应的动物的病症。本发明的另一项实施方案涉及到动物脂肪分布、浓度和含量的改善，在视觉上、营养学，以及顾客的可接受性上提高肉类或产品的质量，例如奶和蛋。优选的实施方案包括农用动物，例如鹑鸡类的鸟、牛、绵羊、公山羊或猪哺乳动物，或者鱼或贝，例如鲑鱼、鳕鱼、罗非鱼、蛤、牡蛎、龙虾或螃蟹。附例图1表示TTA对给予高脂肪食物的大鼠的重量增加的影响。图2表示TTA对给予高蔗糖食物的大鼠的重量增加的影响。图3表示TTA治疗抑制高脂肪食物诱导的高胰岛素血症。图4表示TTA治疗抑制高脂肪食物诱导的胰岛素抵抗力。图5表示TTA治疗减少5周龄Zucker(fa/fa)大鼠的血液胰岛素和葡萄糖浓度。图6表示TTA治疗减少4月龄Zucker(fa/fa)大鼠的血液胰岛素和葡萄糖浓度(图5B。图7表示TTA治疗相对于葡萄糖的血浆胰岛素的降低。图8表示TTA疗法促进线粒体β-氧化。应用中使用的定义肥胖术语《肥胖》通常指体重指数(BMI)在25.9之上的动物病症。然而，在该说明书和相应的权利要求中，术语《肥胖》具有广义的解释，即表示BMI超出期望值(正常之上和低于BMI)。术语肥胖也包括医学上定义的《单纯性肥胖》，它是一种卡路里摄取超过能量消耗时引起的病症。低能量适应术语《低能量适应》指具有低能量消耗，即少于正常值的动物病症。动物上下文中术语《动物》包括哺乳动物例如人和家(农)畜，特别是经济意义重要的动物，例如鹑鸡类的鸟、牛、绵羊、公山羊和猪哺乳动物，特别是那些生产适于人消费的如肉、蛋和奶产品的动物。进一步，术语还包括鱼或贝，例如鲑鱼、鳕鱼、罗非鱼、蛤、牡蛎。术语也包括家畜，例如狗和猫。治疗对于肥胖，术语《治疗》指减轻疾病的严重程度，即通过减轻总体重或通过减少脂肪物。抑制对于肥胖，术语《抑制》指抑制肥胖产生，即本发明的化合物在肥胖病开始前服用。这表示本发明的化合物可用作抑制重量增长，或阻止体内脂肪增加的预防药物。本发明化合物的给药本发明的化合物的药剂可通过任何合适的技术，包括非肠道、鼻内、口服、或皮肤吸收，对动物直接给药。它们可以局疗和整体给药。每个剂型给药的特定路线取决于，例如，动物的病史。非肠道给药的例子包括皮下、肌肉、静脉、动脉，以及腹膜下给药。通常建议，每个化合物药学上总的有效的非肠道给药量是，每次剂量优选大约5mg/kg/天-1000mg/kg/天，虽然，如上所述，这些用量还是取决于大量治疗的判断。对于TTA,100-500mg/kg/天的剂量是优选的，对于TSA，优选10-100mg/kg/天的剂量。如果连续给予药，本发明的化合物通常每天1-4次注射或者通过皮下注射，例如，采用微型泵。也可采用静脉包(bag)溶液。选择合适剂量的关键因素是要获得的结果，如通过总的体重或者脂肪对瘦肉比率的减少来测量，或者通过其它的控制或抑制肥胖，或者抑制肥胖相关疾病的标准检测，它们也是专业人员正确认可的。对于非肠道的给药，在一个实施方案中，本发明的化合物通常由单位剂量的注射剂形式(溶液、悬浮液，或者乳状液)，和一种药学上可接受的载体，以预定程度的纯度混合配制，即，剂量和所采用的浓度对接受者是无毒的，并且与该制剂其它的组分是可配伍的。通常地，将本发明的化合物，与液体载体或者细微的分散的固体载体，或者二者，均匀地和密切地接触，制备成制剂。然后，如果需要，将该产品制成预期的制剂。优选的载体是非肠道载体，更优选是与受者血液等渗的溶液。这些载体赋形剂的例子包括水、盐水、林格(Ringer’s)溶液，和葡萄糖溶液。非水载体例如不挥发性油和油酸乙酯也可用于这里，以及脂质体。载体适当包含微量的添加剂，例如可增强等渗性和化学稳定性的物质。药剂中这些材料和采用的浓度对于接受者是无毒的，包括缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙酸，和其它的有机酸或其盐；抗氧剂，例如抗坏血酸；免疫球蛋白；疏水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸，或者精氨酸；单糖、二糖和其它的碳水化合物，包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖醇，例如甘露醇或山梨醇；平衡离子，例如钠；和/或非离子表面活性剂，例如聚山梨酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)或PEG。对于口服药物组合物，可以采用的载体材料是，例如，水、明胶、树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、油类、聚烯烃乙二醇、凡士林油和类似物。这些药物制剂可以是单一剂型，也可额外含有其它疗效的物质或者常规的药物助剂，例如防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂和类似物。这些药物剂型可以是常规的液态，例如片剂、胶囊、糖衣丸、安瓿和类似物，常规的剂型，例如干安瓿、栓剂和类似物。如个别患者所希望的，本化合物的治疗无需或者不强加饮食限制就可进行，例如对每天食物或卡路里摄取量的限制。此外，本发明的化合物适于与其它治疗和抑制肥胖的疗法联合给药。通过下面的例子，可对本发明进行更完整地理解。然而，它们并非用于限制本发明的范围。实验部分方法肥胖的Zucker(fa/fa)大鼠这里研究用的肥胖的Zucker(fa/fa)大鼠在U465INSERM动物实验室饲养，其最初的一对是由HarrietG.Bird实验室(Stow,MA,USA)提供。除非其它的声明，在连续的白昼-黑夜循环(早上7:00至晚上7:00光照)、21±1℃供养动物，并且食物和水可自由进食。每笼三只大鼠。每天记录增加的重量。Wistar大鼠重280-358雄的Wistar查尔斯河大鼠购自Anlab有限公司(布拉格，捷克共和国)，置于铁丝网笼中，控制房间的温度(21±1℃)和光照(早上7:00至晚上7:00光照)。它们都能自由进食和饮水。每笼三只大鼠。每天记录增加的重量和食物摄取量。动物饲养中采用的食物(按重量％给予)标准食物以购自Velaz，布拉格，捷克共和国的标准实验室大鼠食物ST1饲养大鼠。高蔗糖食物(HS)50.3％蔗糖、4.8％明胶、3.2％干草、2.3％维生素和矿物、8.7％酵母、8.7％奶粉、12.3％酪蛋白、9％牛脂、1％葵花油。HS+TTA即溶解在牛脂中的HS+0.3％TTA。HS+鱼油(FO)以10％Triomar代替牛脂和葵花油，Triomar购自PronovaBiocare，挪威，其含有33.4％EPA,3.1％DPA和20.2％DHA。高脂肪(HF)1.9％明胶、5.7％麦麸、7.7％维生素和矿物、25.4％玉米淀粉、25.7％酪蛋白、26.8％牛脂和7.1％葵花油。HF+TTA即溶解在牛脂中的+0.4％TTA。HF+FO以10％Triomar代替10％牛脂。静脉葡萄糖耐受试验5小时禁食后，通过腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉雄性Zucker(fa/fa)大鼠(5周龄)。隐静脉注射葡萄糖(0.55g/kg)，葡萄糖注入后0、5、10、15、20和30分钟时从尾部血管收集血样至有肝素的试管中。将样本保持在冰中，离心并且将血浆贮存在-20C直到分析。高胰岛素正常血糖控制(clamp)给予它们各自食物21天后(参见上述)，通过注射盐酸甲苯噻嗪(RometarSPOFA，布拉格，捷克共和国；10mg/ml)和盐酸氯胺酮(NarkamonSPOFA，布拉格，捷克共和国；75mg/ml)麻醉大鼠，并且如Koopmans等人描述的(Koopmans,S.J.,等，BiochimBiophysActa,1115,2130-21381992.)以长的颈动脉和和颈静脉导管注入。按照Kraegen等人的方案实施(Kraegen,E.W.等人，AmJPhysiol,248,E353-E3621983)，手术后控制研究以前，插入导管的大鼠允许恢复2天。如此，手术后第三天，给意识未受限制的大鼠连续灌输剂量为6.4mU/kg/分钟的猪胰岛素(Actrapid,NovoNordisk，丹麦)，以达到血浆胰岛素浓度在生理学范围之上。通过30％w/v葡萄糖溶液(Leciva，布拉格，捷克共和国)的可调灌输，动脉的血糖浓度控制在禁食水平。每隔15分钟从葡萄糖灌输的起始部位收集确定血浆葡萄糖和胰岛素浓度的血液样本。90分钟后，断开对大鼠的灌输，立即处死，收集血液并分离血浆，解剖肝脏和附睾脂肪组织托并称重。血浆参数的测量采用酶法测量葡萄糖(GLU,BoehringerMannheim，德国)、游离脂肪酸(NEFA,CACS-ACOD药箱；WakoChemicals,Dalton,USA)和b-羟基丁酸盐(310-A药箱；SigmaDiagnosticsInc.,St.Louis,USA)浓度。通过Zucker大鼠标准的大鼠胰岛素的放射性免疫测定确定胰岛素浓度。对于Wistar查尔斯河大鼠，借助于Beckman葡萄糖分析仪(Fullerton,CA,USA)测定血浆葡萄糖浓度。采用Linco研究有限公司(St.Charles,MO,USA)的放射免疫分析(RIA)药箱测定血浆胰岛素浓度。通过bioMérieux,Marcy-l’Etoile，法国的酶法检测磷脂。通过美国no.SA4-0324L90Technicon法，检测三酰基甘油，通过美国no.SA4-0305L90Technicon法检测胆固醇。核后和线粒体片段的制备和酶活性的检测从单个的老龄Zucker大鼠新鲜分离的肝脏以冰冷的蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，10mMHEPES(pH7.4)和2mMEDTA)均质化。采用按照DeDuve等人的初步的差速离心法(DeDuve,C.，等人，Biochem.J.,60,604-6171955.)制备核后和线粒体片段。改变、纯度和收率如早期描述的(Garras,A.，等人，Biochim.Biophs.Acta.1255,154-1601995)。如早期描述的(willumsen,N.，等人，J.LipidRes.,34,13-221993)，采用[1-14C]-十六酰-辅酶A和[1-14C]-十六酰-L-肉毒碱(放射化学中心，Amersham，英国)作为底物，检测核后和富含线粒体片段的酸溶物。如Bremer描述的(Bremer,J.,Biochim.Biophys.Acta,665,628-631,1981.)，检测核后和线粒体片段中肉毒碱十六酰转移酶-Ⅰ和-Ⅱ活性，按照Clinkenbeard等人的方法(Clinkenbeard,K.D.，等人，J.Bio1.Chem,250,3108-31161975.)，检测线粒体片段中的3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A合酶。RNA分析如前所述的(Vaagenes,H.，等人，Biochem.Pharmacol.,56,1571-15821998.)，进行RNA提取(Chomczynski,P.，等人，Anal.Biochem.,162,156-159,1987.)，尼龙过滤器上RNA的Northern印迹法分析和狭线印迹分析，以及固定RNA的杂化作用。接着的cDNA片段用作探针CPT-Ⅰ，(Esser,V.等人，J.Biol.Chem.,268,5817-5822,1993),CPT-Ⅱ(Woeltje,K.F.，等人，J.Biol.Chem.,265,10720-107251990.)，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A合酶(Ayte,J.,等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,87,3874—3878,1990.)，和激素灵敏脂酶(Holm,C.，等人，Biochim.Biophys.Acta,1006,193-197，1989.)。预计RNA表示的相关水平，如杂交28SrRNA相应水平的放射活性探针的数量。结果实施例1．该化合物的制备和表征a)新化合物的合成按照下列改变的3-取代类似物(如下)的通常描述，合成具有不定位位置上的杂原子的脂肪酸以Alcanoic-Hal取代烷基-Hal，烷基-SH取代HS-CHCOOR。制备和表征下列脂肪酸类似物纯化下述产物，纯度＞95％。通过质谱测定法检测结构。b)3-取代的脂肪酸类似物的合成按照本发明的化合物，其中取代基Xi=3是硫原子或硒原子，可按照下列通常步骤制备X是硫原子按照本发明采用的硫代化合物可通过下面指出的常规的步聚制备该硫化物，即，十四烷基硫代乙酸(TTA),(CH3-(CH2)13-S-CH2-COOH，如EP-345,038所示制备。X是硒原子按照本发明采用的硒代化合物可通过下列的常规的步聚制备1．烷基-卤+KSeCN_烷基-SeCN…2．烷基-SeCN+BH4-_烷基-Se-3．烷基-Se-+O2_烷基-Se-Se-烷基该化合物通过由乙醇或甲醇中精细地重结晶纯化。5．烷基-Se-+卤-CH2-COOH_烷基-SeCH2-COOH最终的化合物，例如，当烷基是十四烷基时，通过从乙醚和己烷中重结晶，纯化(CH3-(CH2)13-Se-CH2-COOH(十四烷基硒代乙酸(TSA))。通过NMR、IR和分子量检测可完全测出该产物的特征。欧洲专利No.345,038和国际专利申请No.WO97/03663描述了这些硫和硒化合物，以及通式Ⅰ的X是氧(O)、硫-Ⅰ-氧(SO)和二氧化硫(SO2)的化合物的合成和分离的方法。实施例2TTA的毒性研究按照GLP指南由英格兰CorningHzleton(欧洲)进行狗的28天毒性研究。接近500mg/kg/天的TTA口服给药剂量水平通常能良好耐受。给予高剂量时，动物内某些与参数有关的脂质会下降。这与TTA的药理活性一致。500mg/kg/天的剂量水平也引起体重下降。在50或500mg/天/kg的剂量水平时，不具有毒性。英国Covance实验室有限公司完成了致突变活性实验。有结论表明，TTA和TSA并不能诱导鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌菌株的突变。此外，在小鼠淋巴瘤细胞和L5718Y实验中，TTA不能引起突变。在鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌实验中化合物的浓度是3-1000mg/板(TTA)、2-5000mg/板(TSA)。在鼠淋巴瘤细胞，L5178Y中，浓度是2.5-50mg/ml。在这实验中，发现TSA和TTA不会致突变。在培育的中国仓鼠卵巢细胞进行TSA和TTA染色体畸变实验，(12-140mg/ml)的实验剂量内，没有引起畸变。因此本发明的化合物在这方面可有效用作药物化合物。实施例3在肥胖动物中TTA产生的降低脂质作用将实验开始时重100g的雄性肥胖Zuckerfa/fa大鼠，成对地置于金属丝笼中，室内保持12小时白昼-黑夜循环和20±3℃恒温。在实验之前，动物在这些条件下至少要适应一周。按照先前描述的步骤制备的TTA(十四烷基硫代醋酸)，和棕榈酸(对比)，混悬在0.5％(w/v)羧甲基纤维素(CMC)中。两组都采用六只动物。TTA(十四烷基硫代醋酸)和棕榈酸给药量为300mg/天/kg，胃插管(管饲法)给药10天，每天1次。在实验结束之前大鼠禁食2小时。收集血液和器官。如方法部分所述的，采用分析仪测定血浆脂质浓度。表1报告了所得的结果。表1TTA对肥胖Zuckerfa／fa大鼠的脂质水平的作用结果清楚地显示TTA降低了血浆中甘油三脂、胆固醇和磷酯的水平。实施例4正常动物(Wistar大鼠)中TTA和TSA产生的降低脂质作用雄性wistar大鼠，实验开始时重180-200g，分别置于金属丝笼中，室内保持12小时的白昼一黑夜循环和20±3℃恒温。在实验之前，动物在这些条件下至少要适应一周。TTA、TSA和二十碳五烯酸(EPA)混悬在0．5％(w／v)羧甲基纤维素(CMC)中。治疗中采用六只动物，同时给予大鼠O．5％CMC溶液作为对比。在给予试验化合物后，大鼠禁食12小时并以卤乙烷麻醉。EPA和脂肪酸衍生物经胃插管(管饲法)给药7天，一天一次。通过心脏穿刺收集血样，如方法部分总结的，确定血浆中的脂质浓度。结果如表2所示表2TTA，TSA和EPA对大鼠血浆脂质水平的作用表2显示TTA表现出对大鼠血液内脂质良好的降低作用。要达到与TSA获得的血浆脂质浓度下降相同的效果，需要100倍剂量的EPA。此外，本发明取代的脂肪酸化合物比纯的EPA和鱼油在降低的血浆脂质上更有效。因此，它们可有效用做医药化合物。实施例5TTA对高脂肪食物饲养的Wistar查尔斯河大鼠的影响以随意三种不同的食物(参见方法)饲养雄性Wistar查尔斯河大鼠(280-360g)3周。之后，斩首处死，解剖肝脏和附睾脂肪组织托(pads)并称重。给Wistar大鼠食用高脂肪食物，从而提高了附睾和腹膜后的脂肪托重量。TTA治疗抑制了脂肪组织物的增长，并且该作用与食物的消耗无关，这很明显(高脂肪15.1±1.1对比，高脂肪+TTA14.8±1.3g/鼠/天)。表3三周期间，含有和不含有TTA添加剂的高脂肪食物对高脂肪食物饲养的Wistar查尔斯河大鼠的体重增长、肝脏重量和脂肪组织重量的影响<tablesid="table4"num="004"><table>参数标准食物高脂肪食物-TTA高脂肪食物+TTA附睾脂肪组织(g)附睾脂肪组织/体重(％)腹膜后脂肪组织(g)腹膜后脂肪组织/体重(％)3.0±0.10.8±0.032.2±0.20.6±0.15.3±0.31.3±0.15.5±0.31.4±0.13.1±0.21.0±0.12.7±0.20.8±0.05</table></tables>数值如平均值±SEM所示实施例6TTA降低正常大鼠总体重随机选择2组6只雄性Wistar大鼠，研究它们在12周期间重量的增长。实验开始时测量每只Wistar大鼠的体重。在12周的实验期间，两组一切动物分别食用同样数量的食物(营养物)。两组其中的一组动物口服给予含有TTA的药物，其它一组是对照组(CMC)。12周后再测量大鼠增加的体重。表4给出的结果显示TTA口服给药导致的显著重量损失。表4TTA对12周治疗后雄性Wistar大鼠体重的影响实施例7TTA对高脂肪食物饲养的Wistar查尔斯河大鼠的影响图1表示3周后体重增长(g)/食用食物总量(g)的蓄积值。该数值是通过每天平均增长的体重食物除以当天食用的食物平均数量来计算的。图中的缩写和说明参见方法部分。方法部分给出了食物组合物。实施例8TTA对高蔗糖食物饲养的Wistar查尔斯河大鼠的影响图2表示3周后体重增长(g)/食用食物总量(g)的蓄积值。该数值是通过每天平均增长的体重食物除以每天食用的食物平均数量来计算的。图中的缩写和说明参见方法部分。方法部分给出了食物组合物。实施例9TTA对肥胖动物的体重增长、肝脏和肥胖组织重量的影响同样测试了TTA对肝脏和肥胖组织重量的影响。结果如表5所示。按300/kg/天给5周龄的雄性肥胖Zucker(fa/fa)大鼠食用悬浮于0.5％CMC中的TTA。对照组动物仅给予CMC。治疗11天后，脱颈椎处死大鼠，解剖肝脏和附睾脂肪组织托并称重。数值是对照组六只动物和实验组6只动物的平均值±SD。表5TTA对年轻肥胖Zucker(fa/fa)大鼠的体重增长、肝脏和脂肪组织重量的影响实施例10.TTA引起狗的体重减轻实验期间单独饲养3只雄性狗(4-6月龄)。每天早上定量给药后，提供每个动物400g的SQC食物A，在下午清除任何残留食物。该药物以胶囊形式口服给药28天，一天一次。表6以500mgTTA/kg/天治疗4周的雄狗的平均体重实施例11．TTA治疗抑制HF食物引起的正常大鼠的高胰岛素血症重280-360g的大鼠分成3组(n=6)，并且以三种不同的食物饲养标准鼠食，高脂肪食物(HF)和含TTA的HF补充剂。分别给予食物21天，在头天晚上禁食后从尾静脉收集血液。数值如平均值±SEM所示。通过ANOVA分析结果，不同的文字表示统计学上的显著性(p＜0.05)。图3显示TTA疗法抑制高脂肪食物引起的Wistar查尔斯河大鼠的高胰岛素血症。实施例12TTA治疗抑制HF食物引起的正常大鼠的胰岛素抵抗力重330±20g的大鼠分成3组(n=9)，并且食用三种不同的食物标准鼠食，高脂肪食物(HF)和含TTA的HF补充剂。分别给予食物21天，如材料和方法部分所述的，在意识清醒的动物中进行90分钟的血糖正常的高胰岛素血症控制。从血糖变得稳定的控制期间，即，控制后45-90分钟检测葡萄糖灌输速度(GIR)，数值如平均值±SEM所示。制定一项血糖正常的高胰岛素血症控制方案，以试验是否饮食TTA摄取会提高喂养高脂肪引起的大鼠胰岛素作用机能障碍。90分钟的血糖正常的高胰岛素血症控制产生稳定水平的血浆葡萄糖和血浆胰岛素，其中研究的三组均无区别。相对于标准食物喂养的Wistar大鼠，在HF组中(图4)用于维持血糖正常的外源性葡萄糖注入速率(GIR)有显著的下降。有趣地，如完全正常的GIR证明的，HF食物TTA补充剂抑制这些大鼠的胰岛素抵抗力的发展。这显示了TTA对体内胰岛素功能的有益作用。图4显示TTA治疗抑制高脂肪食物引起的Wistar查尔斯河大鼠的胰岛素抵抗力。实施例13TTA对肥胖动物胰岛素和葡萄糖血浆水平的作用5周龄Zucker(fa/fa)大鼠如图5所示，TTA治疗减少了血浆胰岛素浓度的几乎40％，同时血糖浓度大约降低15％。由口服管饲法给予大鼠(n=6)剂量为300mg/kg/天的悬浮在0.5％CMC中的TTA。治疗11天，脱颈椎处死大鼠。如方法部分所示收集血液，测量胰岛素和葡萄糖水平。数值是平均值±S.D。按照Zucker,L.M.等人(Sparks,J.D.等人，Metabolism,47,1315-13241998.)，这些幼龄动物并没有发生高血糖症。4月龄肥胖Zucker(fa/fa)大鼠图6表示TTA对4月龄Zucker(fa/fa)大鼠，即发生高血糖症的大鼠的血液胰岛素和葡萄糖水平的作用(Sparks,J.D.等人，Metabolism,47,1315-1324,1998.)。给大鼠食用含(n=5)或不含(n=6)0.15％TTA的标准食物。治疗21天后，收集血液，测量胰岛素和葡萄糖水平。数值是平均值±S.D。实施例15相对于葡萄糖，TTA治疗降低血浆胰岛素为了研究TTA治疗是否引起胰岛素对葡萄糖利用作用的增强，进行静脉葡萄糖耐受试验(IVGTT)。在5周龄Zucker(fa/fa)大鼠中，相对于葡萄糖，TTA治疗导致显著的更低血浆胰岛素(图7A)。在TTA治疗和对照大鼠之间，IVGTT葡萄糖曲线是正常和相似的(图7B)。实施例16TTA对线粒体β-氧化作用的影响给肥胖大鼠食用含(n=5)或不含(n=6)0.15％TTA的标准食物。治疗21天后，脱颈椎处死大鼠并回收肝脏。从个体肝脏中分离线粒体。采用[1-14C]-棕榈酰-辅酶A或[1-14C]-棕榈酰-L-肉毒碱测量脂肪酸氧化速率，测量线粒体片段中的底物(A)CPT-Ⅰ(B)和CPT-Ⅱ(C)。进行RNA纯化和杂化实验。通过放射自显影图光密度扫描确定有关的mRNA水平，不同的mRNA水平恢复正常至相应的28srRNA，对照组的平均值设置为1。采用棕榈酰-辅酶A和棕榈酰-L-肉毒碱作为各自底物，对照组肥胖动物的酸溶性产品制剂是1.3±0.7和5.3±2.2nmol/g肝脏/分钟。对照组大鼠的CPT-Ⅰ活性是22±4.9nmol/g肝脏/分钟，并且对照组大鼠CPT-Ⅱ活性是270±115nmol/g肝脏/分钟。数值表示为平均值±S.D。TTA给药提高酮体的血浆浓度，引起FFA/酮体比率显著下降(表7)。这些数据显示4月龄肥胖Zucker(fa/fa)大鼠的TTA治疗，促进了肝线粒体β-氧化作用和酮生成。的确，以棕榈酰-辅酶A和棕榈酰-L-肉毒碱作为底物(图8A)测量时，肥胖Zucker(fa/fa)大鼠的TTA治疗增强超过7倍的肝脏脂肪酸氧化作用。β-氧化作用的诱导伴随着CPT-Ⅰ(图8B)和CPT-Ⅱ(图8C)两者的mRNA水平的活性的提高。此外，酮生成的酶的速率限制的活性也提高了(表7)。表7TTA对老年肥胖Zucker大鼠血浆游离脂肪酸(FFA)和酮体(4-羟基丁酸盐)浓度的影响。<tablesid="table8"num="008"><table>FFA(mEq/L)4-羟基丁酸盐(mmol/L)FFA/酮比率HMG-辅酶A合酶(nmol/min/mg蛋白)对照组TTA0.76±0.130.53±0.211.97±0.333.44±1.370.40±0.100.17±0.0913±427±6</table></tables>对照和实验组的数据均是六只动物的平均值±SD。测量血浆中游离脂肪酸(FFA)和酮体(4-羟基丁酸盐)，并且测量由21周龄雄性肥胖Zucker(fa/fa)大鼠肝脏制备的线粒体片段中3-羟基-3-甲基戊二酰基(HMG)-辅酶A合酶活性，这些大鼠食用15天的标准食物(对照)，或者含有0.15％TTA的标准食物。实施例17TTA对的肝脏三酰基甘油水平的作用由TTA引起的显著增加的线粒体脂肪酸氧化作用将减少脂肪酸的酯化作用。因而，减少了三酰基甘油和胆固醇的合成，减少了肝脏的VLDL分泌。这反应在肝脏中的三酰基甘油水平降低，血浆中的三酰基甘油减少，以及脂肪组织物的减少。基本的和总的lypolysis并没有变化(数据未显示)，血浆游离脂肪酸和酮体的比率下降(数据未显示)。这表明，来自外周组织至肝脏用于氧化的脂肪酸的流量的增加。甚至增长的肝脏三酰基甘油水平可以通过TTA减少。食用具有脂肪酸氧化作用抑制剂的大鼠会提高在脂肪肝中引起的肝脏三酰基甘油水平。十四烷基-4-硫代丙酸(TTP)是一种4位上具有硫原子的脂肪酸类似物。由于线粒体抑制因子形成，这类似物质抑制脂肪酸的β-氧化作用。以这种类似物饲养的大鼠引起肥胖的形成。然而，如果给大鼠喂食TTA和TTP，可以避免脂肪肝的形成(表8)。经验证明TTA可用于增长的肝脏三酰基甘油水平的病症的治疗。雄的Wistar大鼠可自由获取水和鼠食。给它们食用悬浮在0.5％CMC中的棕榈酸或脂肪酸类似物6天。在一些实验里，TTA或TTP在大鼠一起食用6天之前单用3天。实验末，头天晚上大鼠禁食，处死，回收肝脏并均质化。在组织匀浆中测量三酰基甘油。表8以棕榈酸和脂肪酸类似物治疗6天的大鼠的肝脏三酰基甘油水平(TTA:150mg/kg/天-TTP:300mg/kg/天)实施例18合成脂肪酸类似物，在此硫原子自脂肪酸的羧酸基团进一步移动至预定位置。当硫原子取代于碳链的奇数位(5,7,9等)时，它们均将被部分β-氧化。β-氧化每次从脂肪酸的羧基端去掉两个C原子，这些类似物从而可被β-氧化直到硫原子转至3-位。因而可以相信这些类似物具有类似于TTA的生物效应。实验已经显示，有关碳链奇数位为硫原子的脂肪酸类似物会提高线粒体的β-氧化作用(表9)如实施例16，采用[1-14C]-棕榈酰-L-肉毒碱作为底物，测量线粒体的β-氧化。表9各种脂肪酸类似物对大鼠肝脏内线粒体β-氧化作用的效应实施例19实验开始时重100g的雄性肥胖Zuckerfa/fa大鼠，成对地被置于金属丝笼中，室内保持12小时白昼-黑夜循环和20±3℃恒温。在实验开始之前，动物在这些条件下至少要适应一周。TTA和棕榈酸(对照)，混悬在0.5％(w/v)羧甲基纤维素(CMC)中，给药量为300mg/天/kg体重，胃插管(管饲法)给药10天，每天1次。在实验结束之前大鼠禁食2小时。收集血液和器官。从肝脏和血浆中提取总的脂质。先于采用CarloErba2900气相色谱之前，蒸发、皂化和酯化该脂质。表10化合物Ⅰ(十四烷基硫代乙酸)对肥胖Zuckerfa/fa大鼠的脂肪酸组合物的效应表10表示TTA口服给药能提高肝脏和血浆中油酸的水平。同样TTA的δ-9-不饱和产物蓄积在血浆和肝脏中。权利要求1.具有通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂，在制备治疗和/或预防肥胖的药物组合物中的应用-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。2.按照权利要求1的应用，其中m≥13。3.按照权利要求1的应用，其中Xi=3选自O、S、SO、SO2和Se，并且Xi=5-25是CH2。4.按照权利要求3的应用，其中Xi=3是硫。5.按照权利要求3的应用，其中Xi=3是硒。6.具有通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂，在治疗和/或预防高血压的药物组合物中的应用-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。7.按照权利要求6的应用，其中m≥13。8.按照权利要求6的应用，其中Xi=3选自O、S、SO、SO2和Se，并且Xi=5-25是CH2。9.按照权利要求8的应用，其中Xi=3是硫。10.按照权利要求8的应用，其中Xi=3是硒。11.具有通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂，在制备治疗和/或预防脂肪肝的药物组合物中的应用-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。12.按照权利要求11的应用，其中m≥13。13.按照权利要求11的应用，其中Xi=3选自O、S、SO、SO2和Se，并且Xi=5-25是CH2。14.按照权利要求13的应用，其中Xi=3是硫。15.按照权利要求13的应用，其中Xi=3是硒。16.具有通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂，在制备治疗和/或预防多代谢综合症的药物组合物中的应用，术语《代谢综合症》尤其是指高胰岛素血症、胰岛素抵抗力、肥胖、葡萄糖不耐性、2型糖尿病、脂血障碍和/或高血压-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。17.按照权利要求16的应用，其中m≥13。18.按照权利要求16的应用，其中Xi=3选自O、S、SO、SO2和Se，并且Xi=5-25是CH2。19.按照权利要求18的应用，其中Xi=3是硫。20.按照权利要求18的应用，其中Xi=3是硒。21.具有通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的一种新颖的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。22.一种治疗或预防肥胖或超重病的方法，所述的方法包括给予动物需要的有效剂量的通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的一种新颖的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。23.按照权利要求17的方法，其中所述的动物是人。24.按照权利要求22的方法，其中所述的动物是农用动物，例如鹑鸡类的鸟、牛、绵羊、公山羊或猪哺乳动物。25.按照权利要求22的方法，其中所述的动物是家畜或观赏动物，例如狗或猫。26.按照权利要求22的方法，其中所述的动物是鱼或贝，例如鲑鱼、鳕鱼、罗非鱼、蛤、牡蛎、龙虾或螃蟹。27.按照权利要求22的方法，其中m≥13。28.按照上述权利要求之一的方法，其中Xi=3选自O、S、SO、SO4和Se，并且Xi=5-25是CH2。29.按照权利要求28的方法，其中Xi=3是硫。30.按照权利要求28的方法，其中Xi=3是硒。31.按照前述权利要求之一的方法，其中给药治疗期间，脂肪酸类似物的给药剂量可保持血液中充分持续的治疗有效浓度。32.按照前述权利要求之一的方法，其中所述的脂肪酸类似物组合物是单元剂型。33.一种抑制和/或治疗动物肥胖的药物组合物，所述的药物组合物包括通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的一种新颖的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。34.按照权利要求33的药物组合物，其中所述的药物组合物包括含有脂肪酸类似物和一种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。35.按照权利要求33的药物组合物，其中m≥13。36.按照权利要求33的药物组合物，其中Xi=3选自O、S、SO、SO2和Se的基团，并且Xi=5-25是CH2。37.按照权利要求36的药物组合物，其中Xi=3是硫。38.按照权利要求36的药物组合物，其中Xi=3是硒。39.一种营养组合物，其包含一定剂量通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂，其能有效减少或抑制人类或非人类动物的总体重或总脂肪物量-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。40.一种引起人类或非人类动物的重量减轻或脂肪量减少的方法，包括给予其有效剂量的组合物，该组合物含有通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。41.按照权利要求35或36的方法，其中的动物患有肥胖病。42.按照权利要求40或41的方法，其中的动物是低能量适应的。43.按照上述权利要求之一的方法，其中m≥13。44.按照权利要求42的方法，其中Xi=3选自O、S、SO、SO2和Se，并且Xi=5-25是CH2。45.按照权利要求44的方法，其中Xi=3是硫。46.按照权利要求44的方法，其中Xi=3是硒。47.按照权利要求41或42的方法，其中所述的动物是人。48.一种改变动物脂肪分布和含量以提高肉、或例如奶或蛋类产品质量的方法，所述的方法包括喂给动物一种食物，它含有通式(Ⅰ)CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂-其中n是1至12的整数，-其中m是0至23的整数，-其中i是奇数，其表示与COOR相关的位置，和-其中Xi彼此无关，其选自O、S、SO、SO2、Se和CH2，-其中R表示氢或C1-C4烷基，-限制条件是Xi至少有一个不是CH2。49.按照权利要求48的方法，其中所述的动物是农用动物，例如鹑鸡类的鸟、牛、绵羊、公山羊或猪哺乳动物。50.按照权利要求48的方法，其中所述的动物是鱼或贝，例如鲑鱼、鳕鱼、罗非鱼、蛤、牡蛎、龙虾或螃蟹。全文摘要本发明涉及新颖的通式Ⅰ的脂肪酸类似物:CH文档编号A61KGK1300212SQ99805968公开日2001年6月20日申请日期1999年4月23日优先权日1998年5月8日发明者罗尔夫·贝格申请人:西尔医疗有限公司