专利名称：具有酸性基团的非甾体抗风湿药物的局部贴片的制作方法
大部份非甾体抗风湿药物的活性物质皆可视为乙酸与丙酸的衍生物。
这些乙酸衍生物多得不胜枚举，常见的有吲哚美辛、阿西美辛、托美丁、双氯酚酸及氯那唑酸等；而丙酸衍生物(又称profens)的例子则如有布洛芬、氟比洛芬、苯氧苯丙酸(fenoprofene)、酮洛芬、萘普生及噻洛芬等。
游离羧基对于此类物质的药效在某种程度上有一定的重要性，因其可导致活性物质在pH值较低的发炎组织中累积。
但是对于口服性用药而言，这类药物并非以游离酸的形式存在，而是以盐类的形式存在，这是因为这些药物的盐类比较易溶于水。然而对于局部性用药而言，这些不带电荷的游离酸则比带电荷的盐类更容易穿透人类皮肤的角质层。
至于在副作用方面，上述物质所引起的胃不适及肠胃道出血的案例都曾经被报告过。因此，针对局部不适的治疗，局部性的用药要比全身性用药好得多。
这些局部不适的例子如关节与脊柱的风湿性发炎、关节邻近柔软组织的肿胀与发炎、肩膀僵硬、下背痛、腰痛以及运动及意外伤害等。
对于局部性用药，凝胶、软膏或自粘性贴片系统均可使用，相较于凝胶和软膏等用药方法，贴片系统的优点是不会弄脏使用者的衣物，而且如果设计得宜的话，每一至两天仅需使用一次。
这类专供局部使用的贴片组成通常包括一个含有活性物质且具有自粘性的所谓的基质层、一个通常以纺织品为材料的背层以及一个必须在使用前撕除的基质保护层。
由于仅限于局部使用，这类贴片的面积通常介于70至250平方厘米。因此，背层的物理性质对于贴片的使用特性具有一定的影响。尤其是对于使用在关节部份的贴片，这个背层必须至少在一个方向上具有弹性，以便一方面可以提供足够的服贴性，而在另一方面又不会太局限关节的活动。薄膜形式(film-type)的材料通常不具弹性，或者即使有弹性，但也会和贴片基质中的成分起化学作用。
此外，这些薄膜具有较差的水气通透性，因而会造成封闭效应的产生以及碰到流汗时皆会严重影响到贴片的粘贴性。
实际上，以纺织品为材料并不是不会碰到问题，例如棉纱(cotton)或聚氨酯通常会和活性物质或具扩散性的辅助物质结合。尤其是聚氨酯在和这些物质结合后会对其物理性质产生不可接受的改变。
此粘合剂也必须符合某些特定的要求。这些粘合剂的主要作用是于贴片使用期间能将此系统安全地固定在皮肤上，同时在撕除时又不会造成疼痛或连皮一起被撕下。该粘合剂也不可具有封闭效应，因为封闭效应会降低系统与皮肤的相容性。由于粘合剂与活性物质必须紧密结合，因此其必须不具化学活性以便在长达两年以上的期间皆能维持此贴片的稳定性。此粘合剂的成分也必须相应于活性物质及辅助物质的既定化学成分来配合调整。此外，粘合剂也必须和活性物质有足够的互溶性。由于活性物质的渗透速率基本上和其热力学活性有关，因此必须尽量使其在该系统内达到最高的饱和浓度。一般而言，为了达到最大的活性物质释放量，活性物质在系统内的含量必须尽量达到至少5％(w/w)；为了成本的考虑，活性物质的含量也不应超过30％(w/w)，而最理想的活性物质含量应是不超过15％(w/w)。
聚丙烯酸酯粘合剂最能符合上述各项要求。这类粘合剂的制备是经由丙烯酸或甲基丙烯酸及其衍生物的游离基聚合作用而成。可添加的单体为乙烯类化合物，例如乙酸乙烯酯或顺丁烯二酸。
撇开以上这些技术面的观点不谈，对于局部贴片而言，和皮肤的相容性也是非常重要的一环。和具全身性疗效的经皮治疗系统(TTS)不同的是，局部贴片的使用仅限于疼痛部位的皮肤。这也意味著只有可被皮肤接受的成分才可应用在此基质中。此外，此粘合剂一方面必须于使用期间将贴片固定于皮肤上，另一方面，在撕除贴片时也不能对皮肤造成太多实质性的不适。
实际上，在使用期间贴片必须能释放足够的活性物质量至使用部位之下的组织当中，即药物作用处。
同样地，贴片的使用方式也必须兼顾有相对于活性物质而言，更足够的稳定性、释放量以及粘贴性。
简言之，此局部贴片基本上必须尽量地符合下列的需求-在使用部位能有充分的渗透速率以达到最有疗效的组织含量，-在同一部位重复使用下仍能和皮肤相容，-良好但又不是太坚固的粘贴性，以及在撕除时不会造成脱皮，-为了可以使用于关节部位，必须至少在一个方向上具有弹性，-在最少2年内仍能维持其稳定性，-简单及符合成本效益的生产方式。
本发明的目的即在于提供一种可符合上述需求且具有游离羧基的非甾体抗风湿药物的局部贴片。
根据后面的主权利要求所描述的贴片，制造这个具有游离羧基的非甾体抗风湿药物局部贴片的目的可以奇异地被达成。
在专利文献中，含有非甾体活性物质的局部贴片已被提出。其中以水凝胶为基础的贴片未被考虑，这是因为水凝胶的粘合力很低，在不使用辅助性的固定绷带下，其使用性会受到很多的限制。
例如在GB2237044中就描述了一种含有酮洛芬为活性物质的贴片。在这个设计中，基质中的活性物质须和一些可促进药物渗透至皮肤的物质结合，这些物质包括有脂肪酸酯类、聚氧乙烯衍生物、甘油酯、丙二醇脂肪酸酯及吡咯烷酮衍生物等。此粘合剂也可由聚丙烯酸酯粘合剂制造。至于背层的物理性质部份则没有被提及。被提及的背层的主要材料是棉纱，但是这些棉纱会吸附基质中大部份的活性物质，因此对于活性物质的释放有负面的影响。
具有酸官能基以及具有羧基的增塑剂或渗透促进剂的使用没有被提及。
在DE-OS19527306案中则提到了一种含酮洛芬作为活性物质的局部贴片。这种贴片的特点是具有多层的基质，各层对水具有不同的吸收能力。
在US5,702,720中则提到了一种含有氟比洛芬作为活性物质的贴片。此贴片的基质也是由聚丙烯酸酯粘合剂所组成，且含有聚乙烯吡咯烷酮作为附加成分。聚乙烯吡咯烷酮实际上对此贴片有不利的影响，因为其极易与羧基和酚羟基起作用。因此，其虽然改善了系统对皮肤的粘贴性，但却导致较低的活性物质释放量，或换言之，贴片中必须含有更高剂量的活性物质。
在WO95/31193中则提到了一种含有布洛芬作为活性物质的贴片。此基质是由两种不同的聚丙烯酸酯聚合物所构成，除了活性物质外，亦额外地含有邻苯二甲酸二乙酯。在此，由于邻苯二甲酸二乙酯具有大量穿透皮肤的能力，因此就毒理学来讲并不十分安全。在这个专利申请中也没有提到有关在基质中具有酸官能基的酸性增塑剂及具有游离羧基的非甾体抗风湿药物。
在常规的设计中所提及的贴片均没有提出一个可最佳地包含所有重要元素的局部贴片。
因此，很奇异地这个结合了具有游离羧基的活性物质、具有游离羧基且由丙烯酸或甲基丙烯酸交联聚合而成的丙烯酸酯粘合剂、以及由作为增塑剂和渗透促进剂的脂肪酸而成的基质，其物理性质皆可符合对此类贴片的所有要求。
丙烯酸酯粘合剂的交联是由多价金属离子所促成，尤其是铝，通常加至粘合剂形成液中以促进交联的铝离子为乙酰基丙酮酸铝。当粘合剂固化干燥后，成分中的有机物质与溶剂将被除去；而粘合剂中的羧基则与铝阳离子相对应。这种交联的过程是可逆的。很明显的，酸性的活性物质及酸性的增塑剂也会和铝离子相互作用，因而使得基质的粘贴性更好且不会显得太软而趋于形成所谓的“低温流体(cold flow)”。
低温流体的形成一方面会有稳定性的问题，另一方面，当贴片使用后撕除时，在皮肤与粘贴层接触的边缘会有留下痕迹的困扰。
再者，脂肪酸的存在也预计会阻断聚合物与酸性活性物质间的作用，继而影响酸性活性物质的释放特性。另一个优点则在于脂肪酸的存在会限制活性物质中的酸性基团的解离，因而使得活性物质的酸性基团得以维持中性；中性活性物质穿透皮肤的能力也比较强。
总而言之，就是在这种多重的相互影响、各成分间的相互作用下，这样的组合才使得这个基质具有最理想的物理性质。
此贴片的背层是由聚酯机织织物或聚酯针织织物所构成，其至少在一个方向上有弹性，或是由密闭式弹性泡沫塑料所构成。
聚酯纱线的弹性是聚酯机织或针织织物弹性的来源。因此其特性与弹性较差的聚酯无纺布是不一样的。聚酯无纺布的缺点是其只有在很薄的情况下方能提供所需的弹性，而且也无法长期包覆具有自粘性的基质，以及提供足够的保护能力来对抗贴片系统与包装材料或于使用时与衣物之间的结合。相反地，即使在很厚的情况下(约每平方米150克)，机织或针织聚酯织物所具备的延展性仍足以作为贴片系统的背层。然而，在所有可想到用以机织或针织成织物的材料中，聚酯最不会与基质中的扩散性物质起作用。因此它得以在常用的棉纱、粘胶纤维、聚酰胺或聚乙酸乙烯酯等材料中脱颖而出。
根据布洛芬和酮洛芬为活性物质的贴片的实施例，使用聚酯为背层的贴片系统即使在经过3年的贮存时间后，贴片的释放速率仍然未受到影响(见
图1)。同时，也没有任何活性物质被此材料吸收。
此活性物质本身在贮存期间，即使在高温下同样也没有任何改变。同时，也没有任何的药物分解物被发现。这更进一步证明了这个贴片优越的稳定性。
在以人类表皮进行的活体外渗透实验中，也证实了活性物质对皮肤的释放量很高。在这些渗透实验中所使用的贴片是根据实施例2及实施例3中所描述的方法制备。
使用以聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物等材料所制造的密闭式泡沫塑料的背层，也可以增加药物的渗透速率。原因即在于封闭效应的增加可以提升药物的渗透速率。当然，采用泡沫塑料为背层的贴片系统在弹性和配戴舒适度上是比不上以机织聚酯为背层的贴片系统，但也不可忽略这类材料所带来的高活性物质释放速率的优点。
在图2中即在证实以上两种形式背层的贴片中活性物质--酮洛芬在人类表皮渗透速率的比较。
根据本发明的意义所设计的贴片的制备方法已具体显示在实施例1至实施例3中。这类的制备方法也通用于所有带有酸性基团的非甾体活性物质，但是各个活性物质最适合的用药量则必须先找出。实施例1以酮洛芬作为活性物质的贴片在固形物含量为48重量％的500克Durotak 387-2251中加入58克的油酸及26克的酮洛芬，并将其搅拌至酮洛芬完全溶解为止。
接着加入90克的4％(w/w)乙酰基丙酮酸铝溶液，并将其搅拌均匀。
之后，将上述溶液涂抹在硅化膜上以制成所需的基质层；多余的溶剂则以摄氏50度的温度干燥20分钟除去。干燥后的基质膜厚度需控制在每平方米80克。
干燥后的基质层将层压至具有双向弹性的聚酯机织织物上；层压的成品再依所需大小裁成贴片。
接着加入90克的4％(w/w)乙酰基丙酮酸铝溶液，并将其搅拌均匀。
之后，将上述溶液涂抹在硅化膜上以制成所需的基质层；多余的溶剂则以摄氏50度的温度干燥20分钟除去。干燥后的基质膜厚度需控制在每平方米80克。
干燥后的基质层将层压至具有双向弹性的聚酯机织性织物上；层压的成品再依所需大小裁成贴片。实施例3以布洛芬作为活性物质的贴片在固形物含量为48重量％的500克Durotak 387-2251中加入58克的油酸及41克的布洛芬，并将其搅拌至布洛芬完全溶解为止。
接着加入90克的4％(w/w)乙酰基丙酮酸铝溶液，并将其搅拌均匀。
之后，将上述溶液涂抹在硅化膜上以制成所需的基质层；多余的溶剂则以摄氏50度的温度干燥20分钟除去。干燥后的基质膜厚度需控制在每平方米150克。
干燥后的基质层将层压至具有双向弹性的聚酯机织性织物上。层压的成品再依所需大小裁成贴片。
在图1中所显示的结果即是在常规的Franz扩散池中所进行的人类表皮体外渗透速率实验。
权利要求
1.一种非甾体抗风湿药物作为活性成分的局部贴片，其由一层不与此活性物质起作用的背层、以聚丙烯酸酯粘合剂为基础并包含活性物质的自粘性基质层、以及于使用前需撕除的保护膜构成，其特征在于a、所述非甾体抗风湿药物具有游离羧基，b、贴片中包含活性物质的基质是由聚丙烯酸酯粘合剂组成，该聚丙烯酸酯粘合剂与多价金属离子交联而且具有游离羧基，但不具有羟基，c、所述基质含有作为增塑剂的脂肪酸以及渗透促进剂，及d、背层由至少在一个方向上有弹性的材料构成。
2.根据权利要求1所述的局部贴片，其特征在于，非甾体抗风湿药物是为profen衍生物。
3.根据权利要求2所述的局部贴片，其特征在于，活性物质为酮洛芬、布洛芬、flurprofen或萘普生。
4.根据权利要求3所述的局部贴片，其特征在于，活性物质为酮洛芬或flurprofen，且其在贴片的基质中的浓度为介于5至15重量％之间。
5.根据权利要求4所述的局部贴片，其特征在于，活性物质为酮洛芬时，其溶于贴片基质中的浓度为6至10重量％之间。
6.根据权利要求1所述的局部贴片，其特征在于，脂肪酸为油酸、亚油酸或亚麻酸。
7.根据权利要求6所述的局部贴片，其特征在于，脂肪酸为油酸时，其在贴片基质中的浓度为介于5至20重量％之间。
8.根据权利要求1所述的局部贴片，其特征在于，聚丙烯酸酯粘合剂至少应由丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸制成。
9.根据权利要求1所述的局部贴片，其特征在于，聚丙烯酸酯粘合剂由丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸和丙烯酸丁酯制成。
10.根据权利要求1所述的局部贴片，其特征在于，惰性背层由聚对苯二甲酸乙二醇酯为原料所制成的无纺布、机织性或针织性织物构成。
11.根据权利要求10所述的局部贴片，其特征在于，背层是由具有双向弹性的聚对苯二甲酸乙二醇酯机织性织物构成。
12.根据权利要求1所述的局部贴片，其特征在于，背层是由密闭式弹性泡沫塑料构成。
13.根据权利要求12所述的局部贴片，其特征在于，密闭式泡沫塑料由聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物构成。
全文摘要
本发明涉及一种具有酸性基团的非甾体抗风湿药物作为活性物质的局部贴片。该贴片由不与活性物质起作用的背层、以聚丙烯酸酯粘合剂为基础并包含活性物质的自粘性基质层以及于使用前需撕除的保护膜组成。本发明的特征在于:a．所述非甾体抗风湿药物具有游离羧基,b．包含活性物质的基质由聚丙烯酸酯粘合剂组成,该聚丙烯酸酯粘合剂与多价金属离子交联而且具有游离羧基,但不具有羟基,c．所述基质含有作为增塑剂的脂肪酸以及渗透促进剂,以及d．背层由至少在一个方向上有弹性的材料构成。
文档编号A61K47/32GK1308527SQ99808428
公开日2001年8月15日 申请日期1999年7月6日 优先权日1998年7月9日
发明者瓦尔特·米勒 申请人:Lts洛曼医疗系统有限责任公司