专利名称：紫杉化物衍生物的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及紫杉化物(taxoid)衍生物的新用途。更确切地说，它涉及一种治疗表达多抗药性P-糖蛋白的不同抗性细胞系的异常细胞增殖的方法。这类细胞是结肠癌细胞的代表。本发明涉及表达多抗药性P-糖蛋白的不同抗性细胞系异常细胞增殖的治疗，还涉及表达多抗药性P-糖蛋白的不同抗性细胞系异常细胞增殖的治疗，还涉及通过施用通式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂合物而治疗哺乳动物(包括人)的结肠肿瘤 其中Z表示氢原子或下列通式的基 其中R1表示任选被一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基，所述原子或基选自卤原子和含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基或三氟甲基，噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或者基R2-O-CO-，其中，R2表示-含1～8个碳原子的烷基，-含2～8个碳原子的烯基，-含3～8个碳原子的炔基，-含3～6个碳原子的环烷基，-含4～6个碳原子的环烯基或-含7～10个碳原子的二环烷基，这些基任选被一个或多个选自如下的取代基取代卤原子和羟基，含1～4个碳原子的烷氧基，二烷基氨基(其中，每个烷基部分含1～4个碳原子)，哌啶子基或吗啉代基，1-哌嗪基(任选在4位被含1～4个碳原子的烷基取代或被其中烷基部分含1～4个碳原子的苯基烷基取代)，含3～6个碳原子的环烷基，含4～6个碳原子的环烯基，苯基(任选被一个或多个选自如下的原子或基取代卤原子和含1～4个碳原子的烷基或含1～4个碳原子的烷氧基)，氰基或羧基或烷氧基羰基(其中，烷基部分含1～4个碳原子)，-任选被一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或者α-或β-萘基卤原子和含1～4个碳原子的烷基或含1～4个碳原子的烷氧基，或者-5元芳杂环基，优选选自呋喃基和噻吩基，-或者含4～6个碳原子的饱和杂环基，任选被一个或多个含1～4个碳原子的烷基取代，R3表示含1～8个碳原子的无支链的或支链的烷基，含2～8个碳原子的无支链的或支链的烯基，含2～8个碳原子的无支链的或支链的炔基，含3～6个碳原子的环烷基，任选被一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或者α-或β-萘基卤原子和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基碳酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲氨酰、烷基甲氨酰、二烷基甲氨酰、氰基、硝基和三氟甲基，或者5元芳杂环，该芳杂环包含一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的杂原子，并且任选被一个或多个选自如下的相同或不同的取代基取代卤原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基碳酰氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、甲氨酰、烷基甲氨酰、二烷基甲氨酰或烷氧羰基，条件是在苯基、α-或β-萘基和芳杂环基的取代基中，烷基和其它基的烷基部分包含1～4个碳原子，并且烯基和炔基包含2～8个碳原子，而且芳基是苯基或者α-或β-萘基，R4表示在无支链或支链中含1～6个碳原子的烷氧基，在无支链或支链中含3～6个碳原子的烯氧基，在无支链或支链中含3～6个碳原子的炔氧基，含3～6个碳原子的环烷氧基或含4～6个碳原子的环烯氧基，这些基任选被一个或多个卤原子或被如下的基取代含1～4个碳原子的烷氧基，含1～4个碳原子的烷硫基或羧基，烷氧羰基(其中，烷基部分含1～4个碳原子)，氰基或甲氨酰基或N-烷基甲氨酰基或N,N-二烷基甲氨酰基(其中，每个烷基部分含1～4个碳原子)；或与它所连接的氮原子形成一个饱和5元或6元杂环基，该杂环基任选含选自氧、硫或氮原子的第二个杂原子，任选被含1～4个碳原子的烷基，或者苯基或苯基烷基(其中，烷基部分含1～4个碳原子)取代，R5表示在无支链或支链中含1～6个碳原子的烷氧基，含3～6个碳原子的烯氧基，含3～6个碳原子的炔氧基，
含3～6个碳原子的环烷氧基或含3～6个碳原子的环烯氧基，这些基任选被一个或多个卤原子或被如下的基取代含1～4个碳原子的烷氧基，含2～4个碳原子的烷硫基或羧基，烷氧羰基(其中，烷基部分含1～4个碳原子)，氰基或甲氨酰基或N-烷基甲氨酰基或N,N-二烷基甲氨酰基(其中，每个烷基部分含1～4个碳原子)；或与它所连接的氮原子形成一个饱和5元或6元杂环基，该杂环基任选含选自氧、硫或氮原子的第二个杂原子，任选被含1～4个碳原子的烷基，或者苯基或苯基烷基(其中，烷基部分含1～4个碳原子)取代。
优选地，可由R3表示的芳基是任选被选自如下的一个或多个原子或基取代的苯基或者α-或β-萘基卤原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基碳酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲氨酰、二烷基甲氨酰、氰基、硝基和三氟甲基，条件是烷基和其它基的烷基部分包含1～4个碳原子，烯基和炔基包含2～8个碳原子，并且芳基是苯基或者α-或β-萘基。
优选地，可由R3表示的杂环基是包含一个或多个选自氮、氧和硫原子的相同或不同原子的5元芳杂环基，该芳杂环基任选被一个或多个选自如下的相同或不同的取代基取代卤原子(氟、氯、溴、碘)和含1～4个碳原子的烷基、含6～10个碳原子的芳基、含1～4个碳原子的烷氧基、含6～10个碳原子的芳氧基、氨基、含1～4个碳原子的烷基氨基、二烷基氨基(其中，每个烷基部分含1～4个碳原子)、酰氨基(其中，酰基部分含1～4个碳原子)、含1～4个碳原子的烷氧基碳酰氨基、含1～4个碳原子的酰基、芳基羰基(其中，芳基部分含6～10个碳原子)、氰基、羧基或甲氨酰基、烷基甲氨酰基(其中，烷基部分含1～4个碳原子)、二烷基甲氨酰基(其中，每个烷基部分含1～4个碳原子)或烷氧羰基(其中，烷氧基部分含1～4个碳原子)。
优选地，基R4和R5(它们可能相同或不同)表示含1～6个碳原子的无支链或支链烷氧基，任选被下列基取代甲氧基、乙氧基、乙硫基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、甲氨酰、N-甲基甲氨酰、N-乙基甲氨酰、N,N-二甲基甲氨酰、N,N-二乙基甲氨酰、N-吡咯烷羰基或N-哌啶子基羰基。
更具体地说，本发明涉及通式(Ⅰ)的产品，其中，Z表示氢原子或通式(Ⅱ)的基，其中，R1表示苯甲酰基或基R2-O-CO-，其中，R2表示叔丁基，并且，R3表示含1～6个碳原子的烷基，含2～6个碳原子的烯基，含3～6个碳原子的环烷基，任选被一个或多个选自如下的相同或不同原子或基取代的苯基卤原子(氟、氯)和烷基(甲基)，烷氧基(甲氧基)，二烷基氨基(二甲氨基)，酰氨基(乙酰氨基)，烷氧基碳酰氨基(叔丁氧基碳酰氨基)或三氟甲基；或者2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基或者2-、4-或5-噻唑基，并且R4和R5(它们可能相同或不同)各自表示含1～6个碳原子的无支链或支链烷氧基。
更具体地说，本发明涉及通式(Ⅰ)的产品，其中，Z表示氢原子或通式(Ⅱ)的基，其中，R1表示苯甲酰基或基R2-O-CO-，其中，R2表示叔丁基，并且，R3表示异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，并且R4和R5(它们可能相同或不同)各自表示甲氧基、乙氧基或丙氧基。
甚至更特别有意义的是通式(Ⅰ)的产品，其中，R3表示苯基，并且R1表示叔丁氧羰基，R4和R5(它们可能相同或不同)表示甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在进一步更高的意义上，本发明涉及式(Ⅰa)的4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(11-taxen-13α-yl)(2R,3S)-3-叔丁氧基碳酰氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯。
从专利W096/30355已知通过两个过程制备本发明的衍生物。按第一个多步过程，从下式的10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ开始 在7位和13位选择性地保护它，例如呈甲硅烷基二醚的形式，接着，通过如下通式的产品的作用R-X (Ⅳ)其中，R表示如上定义的基，X表示活性酯残基(例如硫酸酯或磺酸酯残基)或者卤原子，从而给出在10位具有单元-OR并且在7位和13位具有甲硅烷基的产物。然后，用氢原子替代甲硅烷基保护基而给出在10位仍具有基-OR并且在7位和13位具有OH基的化合物。后面的衍生物通过与式Ⅳ的衍生物反应在7位被选择性地醚化而给出式(Ⅰ)的衍生物(其中，Z等于氢)。
最后的步骤包括按本来已知的方法在13位酯化式(Ⅰa)的衍生物(其中，Z表示氢)，即，在β-内酰胺的存在下，例如，按专利EP617,018中描述的方法；或者在噁唑烷的存在下，例如，在上述专利WO96/30355中描述的那样。在7位和10位的保护基去保护后，获得式(Ⅰa)的酯(其中，Z不是氢，而R表示氢)。下一步包括通过从式(Ⅴ)的亚砜和乙酸酐就地形成的试剂的作用在7位和10位同时反应(Pummerer型反应)，R-SO-R (Ⅴ)其中，R具有上述相同的含义，在7位和10位形成烷硫基烷氧基型中间体。
最后的步骤(它能获得所需的式(Ⅰa)化合物)是通过活性阮内镍的作用在前面获得的中间体化合物上进行的。
通常，从通式(Ⅴ)的亚砜(优选为二甲亚砜)和乙酸酐就地形成的试剂的作用是在乙酸或乙酸衍生物(例如卤代乙酸)的存在下、在0和50℃之间的温度下进行的。
通常，活性阮内镍在脂族醇或醚存在下的作用是在-10和60℃之间的温度下进行的。
在FR97-14442申请中描述了又一种方法。该发明能在一步中实现10-脱乙酰浆果赤霉素或其在13位酯化的式(Ⅵ)衍生物的7位和10位上两个羟基官能基的直接的、选择性的和同时的烷基化 其中，A表示氢或下式(Ⅱa)的侧链 其中，G表示羟基官能的保护基，R1和R3具有与式(Ⅱ)中相同的含义或者式(Ⅰd)的噁唑烷单元 其中，R1和R3具有与式(Ⅱ)中相同的含义，Ra和Rb(它们可能相同或不同)表示氢或烷基、芳基、卤、烷氧基、芳烷基、烷氧芳基、卤代烷基、卤代芳基，这些取代基有可能任选形成4元到7元环。
优选应用10-脱乙酰浆果赤霉素[即，式(Ⅲ)的产品]作原料，它能使显著节约操作方法的费用，此外，避免旧方法中必要的中间体保护和去保护步骤。
在保护式(Ⅱa)的羟基官能的基G中，通常优选选择描述于例如下列专著中的所有保护基Greene和Wuts，“有机合成中的保护基”(Protective Groups in Organic Synthesis),1991,John Wiley &Sons，以及MacOmie，“有机化学中的保护基”(Protective Groups inOrganic Chemistry),1975,Plenum Press，它们在很少降解或根本不降解分子的其它部分的条件下被去保护，例如●醚，优选是例如下列醚甲氧基甲基醚、1-乙氧基乙基醚、苄氧基甲基醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、任选被一个或多个基(例如甲氧基、氯、硝基)取代的苄基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚和甲硅烷基醚(例如三烷基甲硅烷基醚)，●碳酸酯(例如三氯乙基碳酸酯)。
更具体地说，通式(Ⅱb)的基Ra和Rb选自专利WO94/07878中描述的那些，并且所述衍生物尤其更优选的是那些(其中，Ra是氢，Rb是对-甲氧基苯基)。
所述烷基化剂选自●烷基卤，优选选自烷基碘(RI)●烷基硫酸酯(例如硫酸二甲酯)●氧鎓，例如三烷基氧鎓硼酸盐，特别是三甲基氧鎓四氟硼酸盐(Me3OBF4)。
优选应用甲基碘。
在阴离子化剂(例如一种或多种强碱)存在下，在无水介质中应用烷基化剂。
可在无水介质中应用的碱中，下列碱值得一提●碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾●碱金属醇盐，例如叔丁醇钾●氧化银Ag2O●1,8-双(二甲氨基)萘●一金属碱或二金属碱混合物，例如下列出版物中描述的那些P.Caubère，化学评论(Chem.Rev.),1993,93,2317～2334或者M.Schlosser，现代合成方法(Mod.Synth.Methods)(1992),6,227～271；尤其烷基锂/叔丁醇碱金属盐或者氨基碱金属/叔丁醇碱金属盐组合是优选的。这两种碱之一可“就地”生成。
在烷基化剂和阴离子化剂的全部可能的组合中，优选在氢化钾存在下应用甲基碘。
反应优选在有机介质(它在反应条件下呈惰性)中进行。在溶剂中，优选应用●醚，例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷●当应用氧化银时，优选应用极性非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺)，或者芳族溶剂(例如甲苯)●当应用1,8-双(二甲氨基)萘时，优选应用烷基酯(例如乙酸乙酯)。
为了更好地实施本发明，优选应用大于2、更优选应用2和20之间的阴离子化剂与底物的摩尔比。
还优选应用大于2、更优选应用2和40之间的烷基化剂与底物的摩尔比。
优选应用-30℃和80℃之间的反应温度。
反应时间有利地在数小时和48小时的范围内，这取决于选定的试剂。
在烷基化步骤之后，当后者是在10-脱乙酰浆果赤霉素上进行时，该操作然后按已知方式转到酯化步骤，例如按上述专利EP617,018或WO96/30355中描述的方法。
例如，根据第一种3步法，该操作首先始于10-脱乙酰浆果赤霉素的二烷基化，即，在强碱存在下应用烷基化剂进行烷基化，在第二步中，在选自叔胺和金属碱(它们保证在13位形成醇盐)的活化剂存在下，在13位将7位和10位二醚化了的10-脱乙酰浆果赤霉素与适当保护的β-内酰胺偶联。然后，通过无机酸或有机酸的作用实现侧链的去保护。
例如，根据第二种3步法，该操作首先始于10-脱乙酰浆果赤霉素的二烷基化，即，在强碱存在下应用烷基化剂进行烷基化，在第二步中，在活化剂(例如二烷基氨基吡啶)存在下，在偶联剂(例如二酰亚胺)存在下，在13位将7位和10位二醚化了的10-脱乙酰浆果赤霉素与噁唑烷偶联。通过无机酸或有机酸的作用实现噁唑烷的裂开。
根据第三种方法，该操作始于在7位和10位适当保护的浆果赤霉素的13位酯化，即，在上述两种方法中所述偶联剂和/或活化剂存在下与β-内酰胺或噁唑烷反应。在7位和10位去保护后，在强碱存在下，通过烷基化剂进行7位和10位的二醚化。然后，通过无机酸或有机酸的作用实现侧链的去保护。
通式(Ⅰ)的产品具有显著的生物特性。
在体内，证实了通式(Ⅰ)的产品在移植有结肠腺癌C51或C38的小鼠中显示活性(在1～30mg/kg的剂量下)，并且对其它液态瘤或实体瘤显示活性。
式Ⅰ的化合物具有抗肿瘤特性，更具体地说，具有抗肿瘤(它们抗Taxol和Taxotere)的活性。这样的肿瘤例如包括结肠瘤，它们高量表达多抗药性P-糖蛋白。“多抗药性”是一个通常的术语，它涉及肿瘤对具有不同结构和作用机制的各种化合物的抗性。通常已知紫杉化物被实验瘤(例如P388/DOX)高度识别，P388/DOX是针对阿霉素(DOX)抗性选定的P388鼠白血病细胞系，它表达P-糖蛋白。本发明的化合物更少被P388/DOX识别。更具体地说，所述化合物比Taxotere更小程度地被识别。
式(Ⅰ)的化合物主要用于制备用来治疗表达多抗药性P-糖蛋白的细胞系的异常细胞增殖的药物。式Ⅰ的化合物主要被用于制备治疗结肠癌的药物。
所述化合物，主要是式(Ⅰ)的化合物(其中，R4和R5各自是甲氧基)具有活性比其它已知紫杉化物化合物(例如Taxol或Taxotere，用于治疗表达多抗药性P-糖蛋白的癌细胞系)高的特性。它还具有抗(抗阿霉素或抗长春新碱的)肿瘤细胞的活性。
式(Ⅰ)的产品可与至少其它的治疗处理同时应用。更优选与包括如下的治疗处理结合应用抗肿瘤药、单克隆抗体、免疫疗法、放射疗法或生物应答调节物。
式(Ⅰ)的产品优选通过肠胃外施药法(例如静脉内、腹膜内、肌内或皮下施药)被施用。
应用标准方法，与连续暴露4天后的docetaxel相比较，检测了产品Ⅰa对表达多抗药性P-糖蛋白的不同抗性细胞系的细胞毒性。
通过将关于抗性细胞获得的IC50值除以关于敏感细胞获得的IC50值计算了抗性因子。
发现式Ⅰa的产品对已被评价的全部抗性肿瘤细胞系比docetaxel活性更大。有趣的是，发现式Ⅰa的产品在P388/TXT、P388/VCR、HL60/TAX和Calc18/TXT细胞系中具有极小的交差抗性(抗性因子1.8～4.3)，所述细胞系对docetaxel呈适中交差抗性(抗性因子4.8～23.5)，所以，它们可以更能代表临床情况。
此外，发现式Ⅰa的产品在两种最抗docetaxel的细胞系KB V1和P388/DOX(抗性因子59和50)中交差抗性急剧降低了(抗性因子7.6和10)。
还对鼠P388/CPT5细胞系(已获得对喜树碱的抗性，不表达P-糖蛋白)评价了式Ⅰa的产品。发现与喜树碱(抗性因子286)相比，式Ⅰa的产品和docetaxel的交差抗性急剧降低了(抗性因子4.8和10.5)。该结果启示式Ⅰa的产品在获得了对喜树碱衍生物的抗性的肿瘤治疗方面的潜在应用。表0.1式Ⅰa的产品和docetaxel对表达P-糖蛋白的抗性细胞系的相对抗性
*应用人mdr1基因作为探针从RNA印迹试验获得的相对表达。CaCo2对人结肠腺癌CaCo-2细胞系(ATCC HTB37)(证实了它表现由mdr1基因编码的P-糖蛋白的表达基础水平)检测了式Ⅰa的产品和docetaxel的抗增殖特性。应用了方法学，即，96孔板，药物的接触时间(96小时)和活细胞的中性红着色。以IC50表示结果，归纳于下表中。式Ⅰa的产品和docetaxel对CaCo-2细胞系的体外生长抑制效果
*括号内的值实验数式Ⅰa的产品对CaCo-2细胞呈细胞毒性，IC50值包括于关于测试的其它人细胞系[即，HL60、Calc18和KB(见前一节)]描述的范围内。反之，docetaxel对CaCo-2细胞表现更高的IC50，相当于关于式Ⅰa的产品观察到的值的4.9倍。因此，式Ⅰa的产品比docetaxel对CaCo-2细胞更高的抗增殖活性与通过该细胞系本身表达的P-糖蛋白识别式Ⅰa产品的能力比识别docetaxel的能力更低是一致的。
体内抗肿瘤活性应用式Ⅰa的产品在乙醇∶聚山梨酯80(50∶50,v/v)中的临床前标准配方进行了体内施药计划和抗肿瘤效能研究。稀释后，最终浓度是5％乙醇，5％聚山梨酯，90％葡萄糖-5％于水中。
接着，设计了临床配方，其中，将式Ⅰa的产品溶于聚山梨酯80。稀释后，最终聚山梨酯80浓度是5％。在随后的归纳中，除非另外说明，都应用临床前标准配方进行了体内研究。
通过静脉内途径(i.v.)施用式Ⅰa的产品。按标准方案进行了试验和数据分析。
用于评定皮下植入的实体瘤的活性终点是-肿瘤生长抑制(T/C)，其中，T和C分别是处理组和对比组平均肿瘤重量(以mg表示)。按NCI标准，T/C＞42％,-，是不活泼的，T/C≤42％,+，是活性的最低水平。T/C＜10％,++，被认为是高抗肿瘤活性水平，它证明有进一步的进步(DN-2水平)。
在高抗肿瘤活性的情况下，还应用了如下两个终点-肿瘤生长延迟，T-C，其中，T和C是处理组和对比组肿瘤达到预定尺寸(750～1500mg)所需的平均时间(以天表示)。-log(杀伤的细胞)，它是通过处理杀伤的细胞总数的对数。可按Southern Research Institute(SRI)将该值转化成人为评定的活性log(杀伤的细胞总数)＜0.7=-不活泼；0.7～1.2=+；1.3～1.9=++；2.0～2.8=+++；＞2.8=++++高度活泼。
至于晚期肿瘤，消退可以是部分的(肿瘤质量减轻50％以上)或者是完全的。完全消退包括于部分消退中。
用于估测在腹膜内植入的白血病中的活性的终点是宿主寿命增大的百分数(％ILS)(相对于死亡的平均天数计算的)。
关于活性的NCI判据如下-P388高度活泼，++≥75％ILS；活泼，+27～74％ILS；不活泼，-＜27％ILS。
毒性基于药物致死(≥10％)或重量损失最低点＞20％。
需要时，将docetaxel用于对比试验。结肠瘤结肠51在第4、6、8天静脉内注射式Ⅰa的产品。在HNTD(9.3mg/kg/注射)下，发现高度活泼，0％T/C和2.6 log(杀伤的细胞)。更低的剂量给出2.2 log(杀伤的细胞)。还发现docetaxel高度活泼，3.1 log(杀伤的细胞)。评价对BALB/c雌性小鼠静脉内注射式Ⅰa产品抗结肠腺癌C51的效果
对比组中肿瘤达到750mg的平均时间=15.1天。应用的缩写HNTD=最高无毒剂量，bwl=体重损失，DD=药物致死，bwl=体重损失。晚期结肠38对具有200～400mg肿瘤的小鼠静脉内注射式Ⅰa的产品。在HNTD(20mg/kg/注射)下，发现高度活泼，产生5/5完全消退，所有小鼠在第139天都成为无肿瘤的存活者。更低的剂量(12.4mg/kg/注射)引起相同的完全消退数目和80％无肿瘤的存活者。相比之下，在相同试验中，docetaxel在HNTD下只产生40％部分消退。评价对B6D2F1雌性小鼠静脉内注射式Ⅰa产品抗晚期结肠腺癌C38的效果
对比组中肿瘤达到1000mg的平均时间=18.5天。应用的缩写HNTD=最高无毒剂量，bwl=体重损失，DD=药物致死，TFS=第139天观察到的无肿瘤存活者。
权利要求
1．式(Ⅰ)的化合物在制备用于治疗表达多抗药性P-糖蛋白的细胞系异常细胞增殖的药物中的应用，所述应用包括给哺乳动物施用有效量式(Ⅰ)的化合物或药物上可接受的盐或溶剂合物 其中Z表示氢原子或如下通式的基 其中R1表示任选被一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基，所述原子或基选自卤原子和含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷氧基或三氟甲基，噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或者基R2-O-CO-，其中，R2表示含1～8个碳原子的烷基，含2～8个碳原子的烯基，含3～8个碳原子的炔基，含3～6个碳原子的环烷基，含4～6个碳原子的环烯基或含7～10个碳原子的二环烷基，这些基任选被一个或多个选自如下的取代基取代卤原子和羟基，含1～4个碳原子的烷氧基，其中每个烷基部分含1～4个碳原子的二烷基氨基，哌啶子基或吗啉代基，1-哌嗪基(任选在4位被含1～4个碳原子的烷基取代或被其中烷基部分含1～4个碳原子的苯基烷基取代)，含3～6个碳原子的环烷基，含4～6个碳原子的环烯基，苯基(任选被一个或多个选自如下的原子或基取代卤原子和含1～4个碳原子的烷基或含1～4个碳原子的烷氧基)，氰基或羧基或其中烷基部分含1～4个碳原子的烷氧基羰基，-任选被一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或者α-或β-萘基卤原子和含1～4个碳原子的烷基或含1～4个碳原子的烷氧基，或者-5元芳杂环基，优选选自呋喃基和噻吩基，-或者含4～6个碳原子的饱和杂环基，任选被一个或多个含1～4个碳原子的烷基取代，R3表示含1～8个碳原子的无支链的或支链的烷基，含2～8个碳原子的无支链的或支链的烯基，含2～8个碳原子的无支链的或支链的炔基，含3～6个碳原子的环烷基，任选被一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或者α-或β-萘基卤原子和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲氨酰、烷基甲氨酰、二烷基甲氨酰、氰基、硝基和三氟甲基，或者5元芳杂环，该芳杂环包含一个或多个选自氮、氧和硫原子的相同或不同的杂原子，并且任选被一个或多个选自如下的相同或不同的取代基取代卤原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、甲氨酰、烷基甲氨酰、二烷基甲氨酰或烷氧羰基，条件是在苯基、α-或β-萘基和芳杂环基的取代基中，烷基和其它基的烷基部分包含1～4个碳原子，并且烯基和炔基包含2～8个碳原子，而且芳基是苯基或者I-或9-萘基，R4表示在无支链或支链中含1～6个碳原子的烷氧基，在无支链或支链中含3～6个碳原子的烯氧基，在无支链或支链中含3～6个碳原子的炔氧基，含3～6个碳原子的环烷氧基或含4～6个碳原子的环烯氧基，这些基任选被一个或多个卤原子或被如下的基取代含1～4个碳原子的烷氧基，含1～4个碳原子的烷硫基或羧基，其中烷基部分含1～4个碳原子的烷氧羰基，氰基或甲氨酰基或N-烷基甲氨酰基或其中每个烷基部分含1～4个碳原子的N,N-二烷基甲氨酰基；或者与它所连接的氮原子形成一个饱和5元或6元杂环基，该杂环基任选含选自氧、硫或氮原子的第二个杂原子，任选被含1～4个碳原子的烷基，或者苯基或其中烷基部分含1～4个碳原子的苯基烷基取代，R5表示在无支链或支链中含1～6个碳原子的烷氧基，含3～6个碳原子的烯氧基，含3～6个碳原子的炔氧基，含3～6个碳原子的环烷氧基或含3～6个碳原子的环烯氧基，这些基任选被一个或多个卤原子或被如下的基取代含1～4个碳原子的烷氧基，含2～4个碳原子的烷硫基或羧基，其中烷基部分含1～4个碳原子的烷氧羰基，氰基或甲氨酰基或N-烷基甲氨酰基或其中每个烷基部分含1～4个碳原子的N,N-二烷基甲氨酰基，或者与它所连接的氮原子形成一个饱和5元或6元杂环基，该杂环基任选含选自氧、硫或氮原子的第二个杂原子，任选被含1～4个碳原子的烷基，或者苯基或其中烷基部分含1～4个碳原子的苯基烷基取代。
2．权利要求1的化合物的应用，其中，Z表示氢原子或通式(Ⅱ)的基，其中，R1表示苯甲酰基或基R2-O-CO-，其中，R2表示叔丁基，并且，R3表示含1～6个碳原子的烷基，含2～6个碳原子的烯基，含3～6个碳原子的环烷基，任选被一个或多个选自如下的相同或不同原子或基取代的苯基卤原子和烷基，烷氧基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或三氟甲基；或者2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基或者2-、4-或5-噻唑基，并且R4和R5，它们可能相同或不同，各自表示含1～6个碳原子的无支链或支链烷氧基。
3．权利要求2的化合物的应用，其中，Z表示氢原子或通式(Ⅱ)的基，其中，R1表示苯甲酰基或基R2-O-CO-，其中，R2表示叔丁基，并且，R3表示异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，并且R4和R5，它们可能相同或不同，各自表示甲氧基、乙氧基或丙氧基。
4．4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯在制备用于治疗表达多抗药性P-糖蛋白的细胞系的异常细胞增殖的药物中的应用。
5．权利要求1～4的化合物在制备可用于治疗结肠癌的药物中的应用。
6．权利要求5的化合物的应用，其中，该应用是与至少其它治疗处理同时进行的。
7．权利要求6的化合物的应用，其中，其它治疗处理包括抗肿瘤药、单克隆抗体、免疫疗法、放射疗法或生物应答调节物。
8．权利要求1的化合物的应用，其中，所述药物通过肠胃外施药法被施用。
9．权利要求1～8任一项的化合物的应用，其中，式(Ⅰ)的化合物通过静脉内、腹膜内、肌内或皮下施药法被施用。
全文摘要
本发明涉及紫杉化物衍生物的新用途。更确切地说,它涉及一种治疗表达多抗药性P－糖蛋白的不同抗性细胞系的异常细胞增殖的方法。这类细胞是结肠癌细胞的代表。本发明的产品还可用于治疗哺乳动物(包括人)的结肠癌。优选的化合物是:4α－乙酸基－2α－苯甲酸基－5β,20－环氧－1β－羟基－7β－二甲氧基－9－氧代－11－紫杉烯－13α－基(2R,3S)－3－叔丁氧基碳酰氨基－2－羟基－3－苯基丙酸酯。
文档编号A61P35/00GK1313764SQ99809900
公开日2001年9月19日 申请日期1999年8月18日 优先权日1998年8月20日
发明者M－C·比瑟里, P·维里格诺德, S·罗伯茨, C·布雷利 申请人:阿文蒂斯药物股份有限公司