专利名称：提高活性型甘草甜素的生物利用度的口服药物传递系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服甘草甜素的药物传递系统，更具体说，涉及提高活性型甘草甜素的生物利用度的口服药物传递系统。
甘草甜素是自古就作为中药使用的甘草中所含的天然物质，有强的甜味。除作为甜味剂使用之外，还已经用于通过静脉点滴来治疗慢性肝炎、过敏疹等。
从化学上来讲，甘草甜素是由2分子的葡糖醛酸和甘草亭酸所构成的葡糖苷酸。已经报道，根据人与动物口服甘草甜素的药物动态学行为的研究，在服用后血液中几乎没有检出甘草甜素，而检出的是其分解产物甘草亭酸。例如，参见Zhao Wang等，Biol.Pharm.Bull1994,17(10),1399～1403；Y.Yamamura等，同上杂志，1995,18(2),337～341；S.Takeda等，J.Pharm.Pharmcol.,1996,48,902～905。
由此已经认为，甘草甜素其原型(活性型)几乎不为消化道所吸收，在消化道内被水解成对肝炎几乎没有治疗效果的甘草亭酸，而以此形态被吸收。这样，口服甘草甜素的生物利用度就极低了。
已经探讨了以改善口服甘草甜素的生物利用度为目的之直肠内用栓剂(特开平1-294619、特开平3-2122和特开平3-123731)。
还有，已经提出了为提高消化道的吸收而与脂肪酸甘油酯配合的涂有糖衣的口服剂(特开平3-255037)、配合了脂肪乳剂或复合脂质混合体的口服剂(特开平6-192107)等。不过，即使用这些已有的栓剂和口服剂，血液中的甘草甜素仍然达不到满足充分发挥药效所需的浓度。
因此，就存在着希望把口服的活性型甘草甜素的生物利用度提高到治疗上有效的水平的方法以及器具的要求。
本发明提供了结肠靶向的药物传递系统，它含有在结肠内选择性释放的一定量的甘草甜素，其浓度超过肠内菌群水解速率，以达到上述要求。优选所有或部分载体由吸收促进剂组成，以促进从药物传递系统释放出的甘草甜素的吸收。
由于把甘草甜素加工成这样形态的口服药物传递系统(DDS)，所服用的甘草甜素在结肠中被选择性的高浓度释放，饱和或超过肠内菌群水解速率。因此，大部分甘草甜素在结肠中可以以活性形式被吸收，明显改善生物利用度。
本发明的药物传递系统基本上是由已含甘草甜素和药物可接受的载体的粉末、颗粒、片剂、丸剂、栓剂、液剂等形式为核部分以及外面的包皮或外壳所构成。由于此包皮或壳在结肠中选择性溶解或破裂后，把核部分释放出来，从而使其中所含的甘草甜素为结肠壁所吸收。
核部分含有的甘草甜素足以补偿或超过因肠内细菌群引起的甘草甜素水解速度。这里所说的甘草甜素不仅指游离的甘草甜素，也包括其钠盐、钾盐或铵盐那样的盐。
优选的是载体的部分或全部为促进甘草甜素的吸收的物质。这样的吸收促进剂是柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸等药物可接受的有机酸类、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、脱氧胆酸盐、乌索脱氧胆酸盐等药物可接受的表面活性剂；或EDTA等螯合剂。
核部分采用已知技术加工成习惯使用的口服制剂。
已经知道，口服用固体制剂被从胃排出，通过小肠直至到达结肠的时间(小肠通过时间)为约3～4h。与此相反，此制剂服用后直至被从胃排出的时间有大幅度的变化。还有，大家知道，消化道内的pH是从胃内约1～3明显向小肠内约6～7上升的。利用这样的生理现象使以结肠靶向的DDS设计成为可能。
下面来说明本发明中使用的以结肠靶向的DDS。
1．把与直肠用栓剂类似的含甘草甜素的制剂充填于阴离子型聚合物制胶囊中的方法如前所述，胶囊、片剂等固体制剂的小肠通过时间较稳定于约3～4h。为此，在此通过时间中慢慢溶解，于其终期使之破裂，而在小肠的下部释放出药物，这所要求的胶囊的足够膜厚可以很容易的由体外试验等来确定。
为此，可以作为胶囊材料使用的市售阴离子型(肠溶性)丙烯酸聚合物有EudrgidTMS-100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和EudrgidTM阴离子型聚合物4135F(甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)等。
如前所述，由于必须是由胶囊破裂而使甘草甜素以高浓度向结肠释放，故其胶囊中的内容物与直肠用栓剂相类似的制剂适合于此目的。这样的制剂的制作方法已为从业者所熟知。把合适的基材，例如Dynamit Nobel公司生产的Witepsol H15(高级脂肪酸二、三甘油酯)熔融，向其中加入甘草甜素而制成悬浮液，接着注入模具、固化。然后，把此制剂充填进前述的胶囊中，再用同样的聚合物制壳包封。作为替换方法，也可以在类似于栓剂的制剂的表面用浸渍法形成所期望厚度的涂层制成胶囊化。
2．在把释放时间控制成与在胃排出后(通过小肠)到达结肠时间相当的时间控制型胶囊上涂上肠溶性涂层的方法已经知道用此方法制的胶囊为CTDC(以结肠靶向的供药胶囊)，参见，例如，高桥，医药杂志，34卷，S1,1998,238～242。
CTDC的制剂学特征是在通常的明胶硬胶囊中配合了与药物共存的有机酸来作为pH调节剂，在胶囊的外面已经依次涂有胃溶性皮膜层、水溶性皮膜层、肠溶性皮膜层的多层涂层。在特开平9-87169中已经公开的消化道下部释放型被覆胶囊制剂就属此类型。
在本发明的情况中，药物是甘草甜素，有机酸使用的是柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸等固体制剂学允许的有机酸。
3．使用Pulsincap的方法此方法已由C.G.Wilson等在Drug Delivery,4,201～206(1997)上发表。此结肠药物传递系统其胶囊壳是用水不溶性的材料例如低密度聚乙烯制作的，帽用的是通常的明胶制的胶囊。在通常的明胶制的胶囊壳体上也可涂上乙基纤维素。
在此水不溶性胶囊壳体中收容栓体后所留下的空间与赋形剂一起充填药物。接着，把用吸水而膨胀的水凝胶，例如交联聚乙二醇制的栓体从开口部分插入到壳体内使颈密闭，然后嵌合上明胶帽，再用适当的涂液制壳而包封。
此胶囊口服进去后，胃液使帽溶解，已露出暴露塞的栓体的壳体从胃向小肠排出。在通过小肠期间，水凝胶制栓体吸水而逐渐膨胀，在某一时点从壳体颈部被挤出，于是胶囊中的内容物就在消化道内被释放出来。
栓体从壳体帽中被挤出的时间可以由调节栓体的尺寸来控制。
4．向涂了结肠溶解性聚合物的片剂或结肠溶解性聚合物制的胶囊中充填药物的方法已经知道，结肠内的细菌群分泌出还原分裂的偶氮基的偶氮还原酶。为此，含偶氮基的聚合物(偶氮聚合物)在结肠内被特殊的分解(解聚)。利用此现象，由涂了偶氮聚合物的片剂或在用偶氮聚合物为材料的胶囊中充填药物，就可以设计出以结肠靶向的药物传递系统。
现在已经知道有各种各样的偶氮聚合物，苯乙烯-甲基丙烯酸羟乙基酯-二乙烯偶氮苯共聚物就是其中一例。
除了偶氮聚合物以外的结肠溶解性聚合物也已经知道，高田等发表在Pharma Tech Japan,11(11),37～46(1995)的就是其一例，这是一种以酯键连接的由纤维二糖和聚1,4-丁二醇与对苯二甲酸的共聚酯(CTPT聚合物)。
5．使用释放时间控制型的以结肠靶向的供药胶囊的方法此方法已在高田的美国专利5,637,319中的第1方法中公开。其概要是，(这是一种)使用乙基纤维素制的胶囊，在其中除(充填有)药物之外，还充填进了具有水膨润性物质，以使在服用后经过预定时间由其所产生的膨胀压而使胶囊破裂从而释放出药物的系统。
作为膨润性物质，可以使用低取代程度的羟基丙基纤维素(L-HPC)、CMC钠、CMC钾等。在例如片剂这样的胶囊中的适当位置充填进已以合适形状成形的膨润性物质，而余下的空间充填进药物，在这种情况下，把甘草甜素与赋形剂或载体混合充填。除了在胶囊的膨润性物质对面的壁上适当的位置设置若干使水渗透进来的细孔之外，胶囊已被密封。
口服此胶囊时，在经过一定时间后，由被从细孔渗透进来的水份逐渐膨润的块产生的膨润压力使胶囊破裂，从而所容纳的药物被释放出来。通过适当选择细孔的数目和孔径、胶囊的膜厚、膨润性物质的种类和尺寸就可以控制其破裂时间以达到结肠释放型所必要的时间。
6．使用结肠内受压破裂型供药胶囊的方法此方法已记述在高田的美国专利5,637,319中的第2方法中，而其制剂和机械也已在平成10年1月15日公开。
此胶囊是由以下的原理而在结肠内破裂的。在胃和小肠内，消化液等的水分丰富，使得所摄取的食物是流动性的，但在结肠内由水分的再吸收和形成粪便而使内容物的粘度明显上升。在这样的高密度环境中，胶囊由结肠的蠕动而派生出来的结肠管腔内压而破裂，使其中的药物被释放出来。
此胶囊是用乙基纤维素膜或明胶胶囊外涂覆乙基纤维素制成的。
由于胶囊的内容物在胶囊被压破时必须是液状的，故甘草甜素是由丙二醇、聚乙二醇、植物油或体温下液化的栓剂的基剂溶解或分散而收容在胶囊中的。
改变乙基纤维素胶囊的膜厚就可以控制胶囊在结肠内的破裂时间。
上述引用的所有专利与文献均收作为本专利的参考文献。
本发明甘草甜素制剂的适用疹列举的有慢性肝病中的肝功能异常、各种湿疹、药疹、口腔炎、小儿麻痹疹、水疱、圆形脱毛疹等。
本发明的甘草甜素制剂的服用量由患者的年龄、体重、疾病的种类和病情等考虑来决定，不过，对肝病的治疗，成人(体重60kg)每天为甘草甜素10～1,000mg，以100～800mg程度为优选。此服用量可以1次或分几次服用。
以下面的实施例来进一步详细说明本发明，但本发明并不仅限于这些实施例1把100mg甘草甜素钠盐溶解于0.5mL丙二醇中，加入100mg HCO-60(聚氧乙烯固化蓖麻油)作为液剂，充填入(明胶胶囊的内侧已里衬了乙基纤维素膜的)结肠内压破型结肠供药胶囊。
实施例2将100mg甘草甜素钾盐分散到50℃加热下的400mg Witespol H15(高级脂肪酸二、三甘油酯)中。将分散液倒入膜具中，在6℃下冷却，得到栓剂状固体成形物。将该成形物撒上细小的滑石粉，然后通过浸渍法将乙基纤维素膜包衣，由此得到在结肠内压力下破裂结肠靶向传递的胶囊。
实施例3
在Pulsincap(英国Scherer DDS Ltd.制)中充填入100mg甘草甜素钠。
实施例4用100mg甘草甜素钠按通常方法调制成片剂，涂上结肠溶解性CTPT聚合物，得到了以结肠靶向的DDS。
体外生物利用度试验方法让从前一天晚上开始停食12h的小猎狗同时口服50mL水和试验制剂，在24 h中按时从其颈动脉抽血样2mL，用高压液相色谱(HPLC)测定血浆中的甘草甜素浓度。用市售的甘草甜素片(Glycyron片)作为对照物。再是，服用量为100mg。
试验结果血浆中的甘草甜素浓度(μg/mL)
如表所示，服用市售的甘草甜素片后，在血浆中没有检出甘草甜素，而在口服作为结肠DDS胶囊的实施例2制剂3h之后，其血浆中甘草甜素浓度就开始上升，在4～5h到达峰值，治疗有效浓度至少持续24h。
权利要求
1．一种口服用以结肠为靶的药物传递系统，它含有一定量的甘草甜素，其释放的浓度足以超过肠内菌群水解速率，和药物可接受的载体。
2．根据权利要求1所述的药物传递系统，载体的部分或全体由选自有机酸、表面活性剂和螯合剂的吸收促进剂组成。
3．根据权利要求1或2所述的药物传递系统，把含甘草甜素的栓剂制剂包容在阴离子型聚合物胶囊中。
4．根据权利要求1或2所述的药物传递系统，把甘草甜素与有机酸一起充填进在外侧已依次涂有胃溶性皮膜、水溶性皮膜和肠溶性皮膜的明胶胶囊。
5．根据权利要求1或2所述的药物传递系统，在开口部用水凝胶栓体封合的不透水性胶囊壳体内充填有甘草甜素和载体的混合物，胶囊壳体为水溶性胶囊帽所盖住。
6．根据权利要求1或2所述的药物传递系统，甘草甜素的片剂用结肠溶解性聚合物涂覆。
7．根据权利要求1或2所述的药物传递系统，把甘草甜素和载体一起充填在结肠溶解性聚合物制的胶囊中。
8．根据权利要求1或2所述的药物传递系统，在胶囊壁的一部分区域设置有细孔的乙基纤维素制胶囊内，于所述孔的对面经充填有水膨润性物质块，而其余空间充填甘草甜素和载体。
9．一种增加口服甘草甜素的生物利用度的方法，提供一种含有甘草甜素的结肠靶向药物传递系统，给人口服所述系统，使系统在结肠内选择性释放出甘草甜素。
全文摘要
本发明公开了增强口服活性型甘草甜素的生物利用度的药物传递系统。此药物传递系统是口服用的以结肠靶向的药物传递系统,它由在结肠内选择释放出具有提高肠内细菌群的水解速度所需之高浓度的足够数量的甘草甜素和制剂学允许的载体所构成。优选的是,载体的一部分或全体为选自于由制剂学允许的有机酸、表面活性剂和螯合剂所构成的一组中的吸收促进剂。
文档编号A61K9/20GK1319018SQ99811172
公开日2001年10月24日 申请日期1999年9月20日 优先权日1998年9月21日
发明者高田宽治 申请人:天藤制药株式会社