化合物的制作方法

专利名称：化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些酰胺衍生物和它们作为细胞因子介导的疾病的抑制剂的用途。本发明还涉及所述新酰胺衍生物的制造方法，含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗方法中的应用，例如依靠对细胞因子介导的疾病的抑制作用。
本发明公开的酰胺衍生物是细胞因子产生的抑制剂，所述细胞因子如肿瘤坏死因子(在下文中称TNF)，例如TNFα，和白细胞间介素(下文称IL)家族的各种成员，例如IL-1、IL-6和IL-8。因此本发明的化合物可用于处理出现细胞因子过量产生例如TNFα或IL-1过量产生的疾病或病症。已知细胞因子可由多种细胞如单核细胞和巨噬细胞产生，并且可引起多种据信对疾病或病症很重要的生理效应如炎症和免疫调节。例如，TNFα和IL-1牵涉在细胞信号级联反应中，该级联反应被认为对病状例如发炎和过敏疾病以及细胞因子诱导的毒性的病理学有作用。另外，已知在某些细胞系统中，TNFα先于其它细胞因子例如IL-1产生并介导其它细胞因子的产生。
细胞因子的异常水平还牵涉在例如，生理活性花生酸(eicosanoid)如前列腺素和白三烯的产生，刺激水解酶如胶原酶的释放，免疫系统的激活，例如通过刺激T-辅助细胞，激活破骨细胞活性导致钙的回吸，刺激蛋白寡糖从例如软骨中释放，刺激细胞增殖和血管生成中。
细胞因子还被认为牵涉在病状例如发炎和过敏疾病的产生和发作中，例如关节发炎(尤其是风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)，胃肠道发炎(尤其是炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和胃炎)，皮肤病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)和呼吸疾病(尤其是哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎和成人呼吸窘迫综合症)，以及在各种心血管和脑血管紊乱例如充血性心脏病、心肌梗塞的产生和发作，动脉粥样斑的形成，高血压，血小板凝聚反应、(心)绞痛、中风、多次灌注伤害、血管伤害包括(心瓣)再狭窄和外周血管疾病、和例如各种骨代谢紊乱例如骨质疏松症(老年和绝经后骨质疏松症)、佩吉特氏病、骨转移、高钙血、甲状旁腺功能亢进、骨硬化、骨质疏松症和periodontitis，和可能伴随风湿性关节炎和骨关节炎的骨代谢异常。过量细胞因子的产生还牵扯在介导细菌、真菌和/或病毒感染的某些并发症例如内毒素性休克、脓毒性休克和中毒性休克综合症以及介导CNS外科或损伤例如神经损伤和缺血性中风的某些并发症。过量细胞因子的产生还牵涉在介导或加重包括软骨或肌肉在吸收、肺纤维化、硬化、肾纤维化、在某些慢性疾病例如恶性病和获得性免疫缺乏综合症(ADIS)中发现的恶病质、肿瘤扩散和肿瘤转移和多发性硬化。
TNFα在引起风湿性关节炎的细胞信号级联中所起到的中心作用可通过TNFα抗体效能的临床研究(柳叶刀，1994,344,1125和英国风湿病学杂志，1995,34,334)证明。
因此细胞因子例如TNFα和IL-1被认为是相当大范围的疾病和病症的重要介导物。因此，预期抑制这些细胞因子的产生和/或作用将有助于预防、控制或处理这些疾病和病症。
并不想仅仅根据本发明公开的化合物在单个生物过程的作用，提示其具有药理学活性，据认为这些化合物通过抑制p38激酶抑制细胞因子的作用。P38激酶，或称之为细胞因子抑制结合蛋白(以下称CSBP)和再活化激酶(以下称RK)，是分裂素活化蛋白(以下称MAP)激酶家族的一员，该激酶家族已知能被例如通过电离辐射、细胞毒素、和毒素，例如内毒素如细菌脂多糖引起的生理紧张，和通过多种因子例如细胞因子，例如TNFα和IL-1激活。已知p38激酶磷酸化某些细胞内蛋白，该蛋白涉及在导致细胞因子例如TNFα和IL-1的生物合成和分泌的酶促级联步骤中。已知的p38激酶抑制剂已经在Expert0pinions on therapeutic Patents.1997,7,729-733中由GJHanson作了综述。P38已知存在被确定为p38α和p38β的异构体。
欧洲专利申请0566226公开了一些作为酪氨酸激酶抑制抗癌剂的喹唑啉化合物，包括4-(3-乙酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉和4-(3-苯甲酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉。
本发明公开的化合物是细胞因子产生的抑制剂，该细胞因子如TNF，特别是TNFα，和各种白细胞间介素，特别是IL-1。
根据本发明的一个方面，提供了式(Ⅰ)的化合物 (Ⅰ)其中G是N或CH；R1是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷酰基氧、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基；或R1是式(ⅠA)A-(CH2)p-B- (ⅠA)其中A是卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n(其中n是0-2)、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基，p是1-6,B是一条键、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-C(O)NH-，条件是p是2或更大，除非B是一条键或-C(O)NH-，或R1是式(ⅠB)D-E- (ⅠB)其中D是芳基、杂芳基或杂环基，E是一条键、C1-6亚烷基、C1-6亚烷基氧、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、C1-6亚烷基亚氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6亚烷基亚氨基、C1-6亚烷基氧-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基亚氨基-C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)-C1-6亚烷基亚氨基-C1-6亚烷基、-C(O)NH-、-SO2NH、-NHSO2-或C2-6烷酰基亚烷基，并且R1中的任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个选自下列基团的基团取代羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基，R1中的任何杂环基可选择被一个或两个氧代或硫代取代基取代，此前定义的，含有结合到2个碳原子的CH2基团，或含有结合到1个碳原子上的CH3基团的任何R1基团可选择地在每个所述CH2或CH3基团上带有一个选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基的取代基；R2是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R3是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R4是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7环烷基，或R4是式(ⅠC)-K-J (ⅠC)其中J是芳基、杂芳基、杂环基，K是一条键、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2或-NHC(O)-C1-6亚烷基，并且R4中的任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个选自下列基团的基团取代羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷酰基氧、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基，或R4基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个式(ⅠA’)基团取代-B1-(CH2)p-A1(ⅠA’)其中A1是卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基，p是1-6,B1是一条键、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-，条件是p是2或更大，除非B1是一条键或-NHC(O)-；或R4基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个式(IB’)基团取代-E1-D1(ⅠB’)其中D1是芳基、杂芳基或杂环基，E1是一条键、C1-6亚烷基、氧C1-6亚烷基、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-氧C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基，并且R4上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个选自下列基团的基团取代羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基，并且R4基团中的任何C3-7环烷基或杂环基可选择被一个或两个氧代或硫代取代基取代，并且此前定义的，含有结合到2个碳原子上的CH2基团，或结合到1个碳原子上的CH3基团的任何R4基团可选择在每个所述CH2或CH3基团上带有一个选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基的取代基；R5是氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基或N,N-(C1-6烷基)2氨基；m是1、2或3；和q是0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯；条件是不包括4-(3-乙酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉；和4-(3-苯甲酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉。
本发明进一步提供了式(Ⅰ)的化合物，其中G是N或CH；
R1是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-0-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷酰基氧、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基，或R1是式(ⅠA)A-(CH2)p-B- (ⅠA)其中A是卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基，p是1-6,B是一条键、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-C(O)NH-，条件是p是2或更大，除非B是一条键或-C(O)NH-，或R1是式(ⅠB)D-E- (ⅠB)其中D是芳基、杂芳基或杂环基，E是一条键、C1-6亚烷基、C1-6亚烷基氧、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、C1-6亚烷基亚氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6亚烷基亚氨基、-C(O)NH-、-SO2NH、-NHSO2-或C2-6烷酰基亚烷基，并且任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个选自下列基团的基团取代羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基，R2是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R3是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R4是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7环烷基，或R4是式-K-J (ⅠC)其中J是芳基、杂芳基或杂环基，K是一条键、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2或-NHC(O)-C1-6亚烷基，并且任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个选自下列基团的基团取代羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷酰基氧、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基，或任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个式(ⅠA’)基团和/或式(ⅠB’)基团取代-B1-(CH2)p-A1(ⅠA’)其中A1是卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基，p是1-6,B1是一条键、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-，条件是p是2或更大，除非B1是一条键或-NHC(O)-；式(ⅠB’)-E1-D1(ⅠB’)其中D1是芳基、杂芳基或杂环基，E1是一条键、C1-6亚烷基、氧C1-6亚烷基、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基，并且任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个选自下列基团的基团取代羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基；R5是氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基或N,N-(C1-6烷基)2氨基；m是1、2或3；q是0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯；条件是不包括4-(3-乙酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉；和
4-(3-苯甲酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但涉及具体的烷基如丙基仅仅是特指直链型的。例如，“C1-6烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，述及具体的烷基如丙基仅仅是特指直链型的，述及具体的支链烷基如异丙基仅仅是特指支链型的。同样的惯例适用于其他基团，例如“氨基C2-6烷氧基”包括2-氨基乙氧基、2-氨基丙氧基和3-氨基-2-甲基丙氧基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指的是苯基或萘基。
除非另有进一步的说明，术语“杂芳基”指的是单环-、双环-或三环-的5-14元环，含有一定的不饱和度，具有至多5个选自氮、氧和硫的环杂原子，其中一个-CH2-基团可选择被-C(O)替换，一个环氮原子可选择带有一个C1-6烷基基团或一个环氮原子可选择被氧化形成N-氧化物。“杂芳基”的实例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、氧代吡啶基、氧代喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、N-甲基氧代喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、占吨基、喹喔啉基、吲唑基、苯并呋喃基和cinnolinolyl。
除非另有进一步的说明，术语“杂环基”指的是完全饱和的单-或双环-的5-14元环，具有至多5个选自氮、氧和硫的环杂原子，其中一个-CH2-基团可选择被-C(O)替换或一个环氮原子可选择带有一个C1-6烷基基团。这种杂环基的实例包括吗啉基、N-甲基吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基(piperidinyl)、高哌啶基、N-甲基哌啶基，哌嗪基、高哌嗪基和奎宁环基。
当可选取代基选自“一个或多个”基团时，很清楚这一定义包括选自指定基团之一或选自指定基团中的两种或多种的所有取代基。通常有1、2或3个这样任选的取代基。例如，当可选取代基选自一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基的基团时，取代基的可能组合的实例包括1)一个溴基，2)两个氯基，3)一个甲氧基、乙氧基和丙氧基，4)一个氟和一个甲氧基，5)一个甲氧基，一个甲基和一个乙基，和6)一个氯，一个甲氧基和一个乙基。
很清楚式(Ⅰ)化合物内的双环显示为有一个氢原子结合在N原子和G基团之间的碳原子上以便表明该位置是未被取代的。因此很清楚该氢原子不能被R1取代基代替。然而，很清楚当G是CH基团以致于双环是一个喹啉环时，该喹啉环的3-位置上可带有任何一个R1取代基。
下表给出了在本说明书中使用的通用术语的定义范围内的基团实例
在R1和R4定义范围内的连接基团B、E、B1、E1和K中，下表给出了在这些通用术语范围内的基团实例
为避免疑义，很清楚当例如R1是式(ⅠB)基团D-E- (ⅠB)和连接基团E是例如，C1-6亚烷基氧基如-CH2CH2O-时，这是一个CH2基团结合到D上，O原子结合到式(Ⅰ)内的双环上。同样当例如R4是式(ⅠB’)基团-E1-D1(ⅠB’)和连接基团E1是例如亚氨基C1-6亚烷基基团如-NHCH2CH2-时，这表示一个CH2基团结合到D1上，NH基团结合到式(Ⅰ)内的双环上。类似的约定适用于其他二配位基连接基团。
很清楚，由于一个或多个不对称碳原子，在上述式(Ⅰ)的某些化合物中可能以旋光或外消旋的形式存在，在本发明的定义中包括任何这样具有抑制细胞因子特别是TNF特性的旋光体或外消旋体。旋光体的合成可通过本领域已知的有机化学标准技术来进行，例如通过用旋光性原料合成或拆分外消旋体。同样，可使用下文引用的标准实验室技术评估对TNF的抑制性。
R1、R2、R3、R4、R5、G、q和m的优选值如下。
优选R1是羟基、卤素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、杂环C1-6烷基、杂环C1-6烷氧基、杂环氧基、杂环C1-6烷基氨基C1-6烷基或杂芳基C1-6烷氧基。
更优选R1是羟基、卤素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧、哌啶基氧、吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷氧基。
更特别的R1是甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二异丙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、N-甲基哌啶-2-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、N-甲基-5-氧吡咯烷-2-基甲氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基。
进一步更特别的R1是甲氧基、2-二异丙基氨基乙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-吗啉代丙氧基或3-吡咯烷-1-基丙氧基。
更优选R1是C1-6烷氧基、杂环C1-6烷氧基或杂芳基C1-6烷氧基。
更优选R1是C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、吡咯烷基C1-6烷氧基、吡啶基C1-6烷氧基、哌啶-1-基C1-6烷氧基、哌嗪-1-基C1-6烷氧基或4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷氧基。
特别是R1是C1-4烷氧基、吗啉基C2-4烷氧基、吡咯烷基C2-4烷氧基或吡啶基C2-4烷氧基。
更特别的是R1是甲氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基。
优选R2是氢、C1-6烷基或卤素。
更优选R2是氢、C1-4烷基或卤素。
特别是R2是氢、甲基、氟或氯。
更特别的是当R3是氢时，R2是C1-4烷基或卤素。
优选R3是氢、C1-6烷基或卤素。
更优选R3是氢、C1-4烷基或卤素。
特别是R3是氢、甲基、氟或氯。
更特别的是当R2是氢时，R3是C1-4烷基或卤素。
优选R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基取代的芳基或杂芳基。
更优选R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个下列基团取代的芳基或杂芳基，该取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基、吗啉代基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-C1-6烷基高哌嗪-1-基。
更优选R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个下列基团取代的芳基或杂芳基，该取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、吗啉代基或哌嗪基。
更优选R4是氢或C1-4烷氧基或R4是可选择被一个或两个下列基团取代的苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，该取代基选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、哌啶基、吗啉代基或哌嗪基。
特别是R4是氢或甲氧基或R4是可选择被一个或多个下列基团取代的苯基、呋喃基、异噁唑基或吡啶基，该取代基选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、N,N-二甲基氨基或吗啉基。
更特别的是R4是氢、甲氧基、苯基、2-甲基苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-吗啉代苯基、2-呋喃基、2-氯代吡啶-5-基，2-吗啉代吡啶-4-基或异噁唑-5-基。
进一步更特别的是R4是可选择被N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉基取代的吡啶基。
更特别的是R4是2-吗啉代吡啶-4-基。
优选R5是氢。
优选G是N。
优选m是2或3。
特别是m是1、2或3。
优选q是0或1。
如上文定义，当上文定义的任何含一个结合2个碳原子的CH2基团或一个结合了1个碳原子的CH3基团的R1或R4可选择在每个所述CH2或CH3基团上带有一个取代基，该取代基选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基，如此形成的合适取代基包括例如取代的杂环C1-6烷氧基如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基，取代的氨基C1-6烷氧基如3-氨基-2-羟基丙氧基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷氧基如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基，取代的N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙氧基，取代的杂环基C1-6烷基氨基如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基，取代的氨基C1-6烷基氨基如3-氨基-2-羟基丙基氨基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷基氨基如2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基，取代的N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基如3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙基氨基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙基氨基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷基如2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2,2-二甲基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-吗啉代丙基氨基甲基。
q和R4的优选组合如下。
当q是0，优选R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个下列基团取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。当q是1，优选R4是氢或C1-6烷氧基。当q是2，优选R4是氢。
当q是0，优选R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或两个下列基团取代的苯基、噻吩基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、嘧啶基或吡啶基，所述取代基是卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、哌啶基、吗啉代基或哌嗪基。当q是1，更优选R4是氢或C1-6烷氧基。
当q是0，优选R4是氢或甲氧基或R4是可选择被一个或多个下列基团取代的苯基、呋喃基、异恶唑基或吡啶基，所述取代基是氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、N,N-二甲基氨基或吗啉代基。当q是1，优选R4是氢或甲氧基。
当q是0，更特别优选R4是氢、甲氧基、苯基、2-甲基苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-吗啉代苯基、2-呋喃基、2-氯代吡啶-5-基，2-吗啉代吡啶-4-基或异恶唑-5-基。
R1和m的优选组合如下。
当m是2，优选R1是C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基或杂芳基C1-6烷氧基。当m是3，优选R1是C1-6烷氧基。
当m是2，更优选R1是C1-4烷氧基、吗啉基C2-4烷氧基、吡咯烷基C2-4烷氧基或吡啶基C2-4烷氧基。当m是3，优选R1是C1-4烷氧基。
当m是2，特别优选R1是甲氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基。当m是3，特别优选R1是甲氧基。
当m是2，更特别优选(R1)m是6,7-二甲氧基、6-甲氧基-7-[2-吗啉代乙氧基]、6-甲氧基-7-[3-吗啉代丙氧基]、6-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)或6-甲氧基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)。当m是3，更特别预选(R1)m是6,7,8-三甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，R4是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基或N,N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基。
在本发明的另一实施方案中，R4是式-K-J (ⅠC)其中J是芳基、杂芳基或杂环基，K是一条键、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2或-NHC(O)-C1-6亚烷基，任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个选自下列基团的基团取代羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷酰基氧、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基，或任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个式(ⅠA’)或(ⅠB’)基团取代，其中A1、B1、D1和E1如式(Ⅰ)定义。
在本发明的另一实施方案中G是CH。
本发明另一方面提供了一种式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是羟基、卤素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-G1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、杂环基C1-6烷氧基、杂环基氧、杂环基C1-6烷基氨基C1-6烷基或杂芳基C1-6烷氧基；R2是氢、C1-6烷基或卤素；R3是氢、C1-6烷基或卤素；R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个下列基团取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基；R5是氢；G是N；m是1、2或3；和q是0或1；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了一种式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是羟基、卤素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧、哌啶基氧、吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷氧基；R2是氢、C1-6烷基或卤素；R3是氢、C1-6烷基或卤素；R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个下列基团取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基、吗啉代基、哌嗪基；4-C1-6烷基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-C1-6烷基高哌嗪-1-基；R5是氢；G是N；m是1、2或3；和q是0或1；
或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了一种式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷氧基或杂芳基C1-6烷氧基；R2是氢、C1-6烷基或卤素；R3是氢、C1-6烷基或卤素；R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个下列基团取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或N,N-(C1-6烷基)2氨基；R5是氢；G是N；m是2或3；和q是0或1；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了一种式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、吡咯烷基C1-6烷氧基或吡啶基C1-6烷氧基；R2是氢、C1-6烷基或卤素；R3是氢、C1-6烷基或卤素；R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个下列基团取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、吗啉代基或哌嗪基；R5是氢；G是N；m是2或3；和q是0或1；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了一种式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是C1-4烷氧基、吗啉基C2-4烷氧基、吡咯烷基C2-4烷氧基或吡啶基C2-4烷氧基；R2是氢、甲基、氟或氯；R3是氢、甲基、氟或氯；R4是氢或甲氧基或R4是可选择被一个或多个下列基团取代的苯基、呋喃基、异噁唑基或吡啶基，所述取代基选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、N,N-二甲基氨基或吗啉基；R5是氢；G是N；m是2或3；和q是0或1；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了一种式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是甲氧基、2-吗啉代基乙氧基、2-吗啉代基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基；R2是氢、甲基、氟或氯；R3是氢、甲基、氟或氯；R4是氢、甲氧基、苯基、2-甲基苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-吗啉代苯基、2-呋喃基、2-氯代吡啶-5-基，2-吗啉代吡啶-4-基或异噁唑-5-基；R5是氢；G是N；m是2或3；和q是0或1；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了一种式(Ⅰ)化合物(如上所述)其中R1是甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二异丙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、N-甲基哌啶-2-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、N-甲基-5-氧吡咯烷-2-基甲氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基；R2是氢、甲基、氟或氯；R3是氢、甲基、氟或氯；R4是可选择被N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代基取代的吡啶基；R5是氢；G是N；m是1、2或3；和q是0；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
优选的化合物是实施例1-86的化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
特别优选的化合物是实施例18、20、23、26、31、33、34、36、40、44、45或48的化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
更特别优选的化合物是实施例56、58、60、61、62、63、64、65、66、68、69或73的化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明进一步特别优选的化合物是，例如4-(3-苯甲酰氨基-4-氟代苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉，6-(2-二异丙基氨基乙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉，6-(2-二甲基氨基乙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉，或6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明进一步特别优选的化合物是，例如4-(3-苯甲酰氨基-4-氟代苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
适宜的式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐是，例如碱性足够强的式(Ⅰ)化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐；或例如酸性足够强的式(Ⅰ)化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐如钙盐或镁盐，或铵盐，或与有机碱如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
本领域已知有各种形式的前体药物。这种前体药物的衍生物例如见Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elseriver,1985)和Methods in Enzymology，第42卷第309-396页，由K.Widder等编辑，(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第五章“Design adApplication of Prodrugs”，由H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)。
这种前体药物的实例可用于形成式(Ⅰ)化合物的体内可裂解酯。含一个羧基的式(Ⅰ)化合物的体内可裂解酯是，例如一种药学上可接受的酯，该酯在人类或动物体内裂解产生parent acid。对羧基适合的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基酯，例如甲氧基甲基；C1-6烷酰基氧甲基酯，例如新戊酰氧甲基；2-苯并呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧C1-6烷基酯，如1-环己基羰基氧乙基；1,3-二oxolan-2-yl甲基酯，例如5-甲基-1,3-二oxolan-2-yl甲基；和C1-6烷氧基羰基氧乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧乙基；并且可在本发明化合物中的任何羧基上形成。
为了将式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯用于包括人类的哺乳动物的治疗(包括预防疗法)，通常按照标准的制药学惯例配制成药物组合物。
根据本发明的这一方面，提供了一种药物组合物，该组合物包括一种如上定义的式(Ⅰ)的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯结合一种药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以是适合口服(例如片剂、碇剂、硬胶囊或软胶囊、水悬浮液或油状悬浮液、乳剂、可分散性粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、适合表面应用(例如乳膏、软膏、凝胶、或水状或油状溶液或悬浮液)、适合通过吸入法给药(例如细粉或液体气雾剂)、适合吹入法给药(例如细粉)或适合肠道外给药(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水溶液或油状溶液或用于直肠给药的栓剂)的形式。
可通过本领域熟知的常规程序使用常规的药用赋形剂来得到本发明的组合物。因此，打算用于口服的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适合用于片剂的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以是未包衣或有包衣的以改变其崩解性和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或提高其稳定性和/或外观，无论哪种情况都使用本领域熟知的常规包衣剂和程序。
口服组合物可用硬胶囊的形式，其中的活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或用软胶囊的形式，其中的活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液通常含细粉末形式的活性成分与一种或多种悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七亚乙基氧十六醇，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水悬浮液还可含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中可配制油状悬浮液。该油状悬浮液还可含有一种增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入如上所列的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而得以保存。
适合通过加入水制备水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂通常含有活性成分和一种分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如上文所述。也可存在额外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可用水包油(oil-in-water)乳剂的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡或上述任何物质的混合物。适合的乳化剂可以是例如天然存在的树胶如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、源自脂肪酸和己糖醇酐所酯或偏酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。该乳剂还可含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制而成，并且还可含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可用无菌可注射的水或油悬浮液的形式，可按照已知方法使用一种或多种上述适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是一种在无毒胃肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。
栓剂可通过将有效成分与一种适合的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下是固体但在直肠体温下是液体，并因此在直肠中融化释放出药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙烯乙二醇。
局部制剂如乳膏、软膏、凝胶和水状或油状溶液或悬浮液通常可通过使用本领域熟知的常规方法将活性成分与常规的局部可接受的赋形剂或稀释剂配制到一起而得到。
通过吹入法给药的组合物可以是含平均直径例如30μm或更小的颗粒的细粉末形式，该粉末本身包括单独的活性成分或用一种或多种生理学上可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后可将吹入法的粉末方便地保留在胶囊中，该胶囊含例如1-50mg活性成分，以便用涡轮-吸入器装置使用，该装置例如用于吹入已知制剂色甘酸二钠。
通过吸入给药的组合物可以是常规的加压气雾剂，该气雾剂将活性成分分配成含固体粉末或液滴的气雾剂。可使用常规的气雾剂推进剂例如挥发性氟化烃或烃，并且该气雾剂装置可便利地设置成分配计量的活性成分。
欲获取对制剂更多的信息，读者可参考综合医药化学(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷25.2章(CorwinHansch；编委会主席)，Pergamon出版社1990。
与一种或更多种赋形剂组合以形成单一剂型的活性组分的量需依治疗接受者和给药的具体途径而变。例如，旨在对人口服的剂型通常包括，例如0.5mg到2g活性成分与一种适当和方便量的赋形剂，该赋形剂的量为总组合物重量的约5-98％。单位剂型通常含有约1mg到约500mg的活性成分。欲知关于给药途径和剂量方式更多的信息，读者可以参照合成医药化学(Comprehensive MedicinalChemistry)第5卷25.3章(Corwin Hansch；编委会主席)，Pergamon出版社1990。
根据已知的药物原理，式(Ⅰ)的化合物用于治疗和预防目的的剂量依病情的种类和严重程度、动物或患者的年龄和性别、以及给药途径而变。
在使用式(Ⅰ)的化合物用于治疗或预防目的时，假设需要分剂量，通常的用法是日剂量范围在例如0.5mg到75mg/千克体重，优选为0.5到40mg/千克体重。一般地，当采用肠胃外途径时将使用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，通常使用的剂量范围为例如每千克体重为0.5到30mg。类似地，对于通过吸入方式的给药，使用的剂量通常为每千克0.5到25mg。然而，优选口服给药，尤其是以片剂形式。通常，单位剂型含有约1mg到500mg本发明的化合物。
本发明的化合物可以与在治疗病症时使用的其他药物和治疗方法结合使用，所述病症可受益于细胞因子，尤其是TNF和IL-1的抑制。例如，式(Ⅰ)的化合物能与在治疗本说明书中上述类风湿性关节炎、哮喘、应激性肠疾病、多发性硬化、AIDS、脓毒性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、牛皮癣和其他疾病时使用的治疗方法和药物结合使用。
例如，借助于其抑制细胞因子的能力，式(1)的化合物在治疗某些炎性和非-炎性疾病时有价值，这些疾病目前使用一种抑制环加氧酶非甾类抗炎性药物(NSAID)例如消炎痛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、乙酰水杨酸、异丁苯丙酸、苏灵大、甲苯酰吡酸和吡氧噻嗪。将式(Ⅰ)的化合物与NSAID一起给药可使后者产生治疗效果所需的量降低。因此，就降低了NSAID副作用例如肠胃副作用产生的可能性。因而根据本发明的另一个特征，提供了一种药物组合物和一种药学接受的稀释剂或载体，该组合物含有式(Ⅰ)的化合物，或其药学可接受的盐或体内可裂解的酯，结合或混合一种抑制环加氧酶非甾类抗炎性剂。
本发明的化合物还可以与抗-发炎剂例如5-脂氧合酶(例如在欧洲专利申请号0351194、0375368、0375404、0375452、0375457、0381375、0385662、0385663、0385679、0385680公开的)一起使用。
式(Ⅰ)的化合物在治疗例如类风湿性关节炎时与抗关节炎剂例如金、氨甲喋呤、类固醇和青霉胺结合使用，和在例如治疗骨关节炎的情况下与类固醇结合使用。
本发明的化合物还可以与软骨保护剂、抗退行性剂和/或修复剂例如Diacerhein、透明质酸制剂例如Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺盐例如Antril治疗退行性疾病，例如骨关节炎。
式(Ⅰ)的化合物可以在治疗哮喘时与抗哮喘剂例如支气管扩张药和白细胞三烯结合使用。
如果被制成固定的剂量，这种混合产品使用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物以及在其核准范围内的其他药学活性剂。当混合剂型不适当时，可考虑顺次使用。
尽管式(Ⅰ)的化合物首要价值是作为用于温血动物(包括人)的治疗剂，制药需要抑制细胞因子的作用时都是有用的。因此，它们可用于在发展新的生物试验和寻找新的药理学试剂作为药学标准。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯的方法，该方法(除非另有说明，其中R1、R2、R3、R4、R5、G、m和q如式(Ⅰ)定义)包括a)令式(Ⅱ)的苯胺 与式(Ⅲ)的酰基化合物反应 其中L是如下定义的可替换基团；b)令活化的式(Ⅳ)杂芳基 与式(Ⅴ)的苯胺反应 其中L是如下定义的可替换基团或c)为制备式(Ⅰ)化合物，其中的R1或者R4上的取代基是C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基S-、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或取代的C1-6烷基氨基，通常在如下定义的适当的碱的存在下将式(Ⅰ)的酰胺衍生物烷基化，其中的R1或R4上的一个取代基根据需要是羟基、巯基或氨基；和之后如有必要ⅰ)将式(Ⅰ)的一种化合物转化成式(Ⅰ)的另一种化合物；ⅱ)去掉所有的保护基；和ⅲ)形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
上述不同方法的具体反应条件如下对于方法a)，适宜的可替换基团L是例如卤素、活化的苯氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、五氟苯氧基或甲烷磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特别优选的可替换基团是氯和五氟苯氧基。
式(Ⅱ)的苯胺和式(Ⅲ)的酰基化合物可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如二氯甲烷、乙腈、丁醇、四亚甲基砜、四氢呋喃、1,2-二甲氧乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中，可选择在适宜的碱的存在下，以及方便地在或接近室温的温度例如0-50℃下一起反应。
适宜的碱是例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或有机金属碱如烷基-锂，例如正丁基-锂，或二烷基氨基-锂，例如二异丙基氨基锂，或例如有机胺碱如吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁(collidine)、4-二甲基氨基吡啶、三乙基胺、吗啉或1,8-二氮杂-双环-[5,4,0]-十一-7-烯。
式(Ⅱ)的苯胺可通过式(Ⅳ)的活化杂芳基按照下列方案的反应来制备 其中Q是-NH2，或如果R2和R3是不同的以及要求区域专一性反应时，Q可以是被适宜的保护基保护的氨基(如下所述)或硝基，之后保护基被去掉，或硝基被还原(例如用铁粉和乙酸)，产生式(Ⅱ)的苯胺。
式(Ⅳ)的活化杂芳基是已知的化合物，是市场上可买到的或可通过本领域已知方法制备的。例如当L在式(ⅣB)中是氯或在式(ⅣC)中是五氟苯氧基时，可通过下列方案由式(ⅣA)化合物制备适宜的式(Ⅳ)化合物，其中的式(ⅣA)化合物是已知化合物，可从市场上买到或通过本领域已知方法制备 对于方法b)，适宜的可替换基团L如上定义。
式(Ⅳ)的活化杂芳基和式(Ⅴ)的苯胺可在质子溶剂例如异丙醇的存在下，在酸例如在二乙醚中的氯化氢气或氢氯酸的存在下，以及在方便地在或接近回流的温度例如0-150℃下一起反应。
式(Ⅴ)的苯胺是已知化合物，可从市场上买到或通过本领域已知方法制造。例如，式(Ⅴ)的苯胺可按照下列方案制备 其中Q如上定义。
式(ⅡB)、(Ⅲ)、(ⅤA)和(ⅤB)的化合物是已知化合物，可从市场上买到或通过本领域已知方法制备。
对于方法c)，适宜的烷基化试剂是例如本领域已知的，在如方法a)所述适宜的碱的存在下和在适宜的惰性溶剂或稀释剂中，用于将羟基烷基化成烷氧基或取代的烷氧基，或将巯基烷基化成硫代烷基，或将氨基烷基化成烷基氨基或取代的烷基氨基的任何试剂，例如烷基或取代烷基卤化物，例如C1-6烷基卤化物、溴化物或碘化物或取代的C1-6烷基氯化物、溴化物或碘化物。
该反应方便在例如10-150℃，优选20-80℃的温度范围内进行。
任何必要的保护基通常可选自文献中已公开或有经验的化学家已知的适合保护所述基团的任何基团，并且可通过常规方法引入。保护基团可通过如文献所述或有经验的化学家已知的适合去掉所述保护基的任何简便方法来去掉，选择这样的方法以便有效去除保护基，并最低程度干扰分子内别处的基团。
为了方便，下面给出保护基的具体实例，其中的“低级”，例如在低级烷基中表示该修饰语适用的基团优选含1-4个碳原子。很清楚这些实例并非穷举。下面列出的保护基的去除方法的具体实例同样是非穷举的。没有具体提及的保护基的使用和去保护方法是有经验的化学家可采用的并且是在本发明范围之内的。
羧基保护基可以是成酯的脂族醇或芳基脂族醇或成酯的硅烷醇(所述醇或硅烷醇优选含1-20个碳原子)的残基。羧基保护基的实例包括含直链或支链的C1-12烷基(例如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基(例如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基)；低级烷氧基羰基氧低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基)；芳基低级烷基(例如苯甲基、对-甲氧基苯甲基、邻-硝基苯甲基、对-硝基苯甲基、二苯甲基和2-苯并呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和C2-6链烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)的酯。
特别适合去除羧基保护基的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶催化的水解。
羟基保护基的实例包括含低级烷基(例如叔丁基)、低级链烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧羰基)；低级链烯基氧羰基(例如烯丙基氧羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲酰氧羰基、对-甲氧基苯甲基氧羰基、邻-硝基苯甲基氧羰基、对-硝基苯甲基氧羰基)；三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(例如苯甲基)的酯。
氨基保护基的实例包括含有甲酰基、芳烷基(例如苯甲基和取代的苯甲基、对-甲氧基苯甲基、硝基苯甲基和2,4-二甲氧基苯甲基和三苯基甲基)；二-对-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧羰基)；低级链烯基氧羰基(例如烯丙基氧羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲基氧羰基、对-甲氧基苯甲基氧羰基、邻-硝基苯甲基氧羰基、对-硝基苯甲基氧羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；苯亚甲基和取代的苯亚甲基的酰胺或胺。
适合去除羟基和氨基保护基的方法包括例如对基团如对-硝基苯甲基氧羰基的酸-、碱-、金属-或酶催化的水解，对基团如苯甲基的氢化和对基团如邻-硝基苯甲基氧羰基的光解。
参考Jerry March的高级有机化学(Advanced OrganicChemistry)，第4版，John Wiley&Sons 1992年出版，可见关于反应条件和试剂的通用指导。参考Green等的有机合成(OrganicSynthesis)中的保护基(Protective Groups)，第2版，John Wiley&Sons出版，可见关于保护基的通用指导。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在通过治疗处理人体或动物体的方法中的应用。
本发明另一方面提供了如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯用作药物。
本发明另一方面提供使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯制造用于治疗由细胞因子介导的疾病或病症的药物。
本发明另一方面提供了治疗由细胞因子介导的疾病或病症的方法，包括向温血动物使用有效量的如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯制造用于治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或病症的药物。
本发明另一方面提供了治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或病症的方法，包括向温血动物使用有效量的如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯制造用于治疗由TNF介导的疾病或病症的药物。
本发明另一方面提供了治疗由TNF介导的疾病或病症的方法，包括向温血动物使用有效量的如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯制造用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物。
本发明另一方面提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，包括向温血动物使用有效量的如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯制造用于抑制TNF的药物。
本发明另一方面提供了抑制TNF的方法，包括向温血动物使用有效量的如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯制造用于治疗由p38激酶介导的疾病或病症的药物。
本发明另一方面提供了治疗由p38激酶介导的疾病或病症的方法，包括向温血动物使用有效量的如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯制造用于产生p38激酶抑制作用的药物。
本发明另一方面提供了能提供p38激酶抑制作用的方法，包括向温血动物使用有效量的如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供了使用如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯制造用于治疗类风湿性关节炎、过敏性肠疾病、多发性硬化、艾滋病、脓毒性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的药物。
本发明另一方面提供了治疗类风湿性关节炎、过敏性肠疾病、多发性硬化、艾滋病、脓毒性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的方法，包括向温血动物使用有效量的如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
下面的生物鉴定和实施例是用来说明本发明的。
生物鉴定下面的生物鉴定用来测定本发明化合物的p38激酶抑制活性、TNF-抑制活性和抗关节炎作用体外酶检定评定本发明化合物抑制p38激酶的能力。测定了具体的试验化合物对每种p38α和p38β酶异构体的活性。
从Image克隆45578(Genomics,1996,33,151)中分离人类重组MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)并使用J.Han等在生物化学杂志(Journal of biological chemistry)1996,271,2886-2891公开的类似方法利用其在pGEX载体内产生GST融合蛋白形式的蛋白。用J.Han等在Biochimica et Biophysica Acta,1995,1265,224-227和Y.Jiang等在生物化学杂志,1996,271,17920-17926描述的类似方法，使用为人p38α和p38β基因5’和3’端设计的寡核苷酸，通过人淋巴母细胞(GenBank Accession NumberGM1416)cDNA和人胎脑cDNA[使用Gibco superscript cDNA合成试剂盒(kit)从mRNA合成(Clontech，目录号6525-1)]的PCR扩增分别分离P38α(GenBank Accession Number G529039)和p38β(GenBank Accession Number G1469305)。
这两种蛋白异构体都表达在PET载体大肠杆菌中。产生的人重组p38α和p38β异构体是5’c-myc、6His标记蛋白。MKK6和p38蛋白质都是使用标准方法来纯化的使用谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱纯化GSTMKK6，使用螯合镍柱纯化p38蛋白质。
在使用前将p38酶与MKK6一起在30℃孵育3小时来活化p38酶。未活化的大肠杆菌表达的MKK6保留足够的活性以充分活化这两种p38异构体。该活化孵育物包括p38α(10mg/ml 10μl)或p38β(5mg/ml 10μl)与MKK6(1mg/ml 10μl)、“激酶缓冲液”[100μl；含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原钒酸钠(0.1mM)和β-巯基乙醇(0.1％pH7.4的缓冲液)]和MgATP(30μl50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)。这就产生足够用于3个微滴定板的活化p38酶。
将试验化合物溶解在DMSO中，并将10μl 1∶10稀释在“激酶缓冲液”中的样品加到一个微滴定板孔中。对于单剂量试验，化合物在10μM进行试验。然后加入“激酶检定混合物”[30μl；含有髓磷脂碱性蛋白(Gibco BRL目录号1322B-010；1ml 3.33mg/ml水溶液)、活化的p38酶(50μl)和“激酶缓冲液”(2ml)]，接着加入“标记的ATP”[10μl；含有50μM ATP、0.1μCi33PATP(Amersham国际目录号BF1000)和50Mm Mg(OCOCH3)2]。将平板在室温下温和搅拌进行孵育。将含p38α的平板孵育90分钟，含p38β的平板孵育45分钟。通过添加50μl 20％三氯乙酸(TCA)终止孵育。将沉淀的蛋白质用p38激酶磷酸化，确定试验化合物抑制磷酸化反应的能力。使用Canberra Packard Unifilter过滤平板，并用2％的TCA洗涤，干燥过夜，在顶端计数闪烁计数器上进行计数。
试验化合物最初在单剂量检测，重新检测活性化合物以确定IC50值。
基于体外细胞的鉴定(ⅰ)PBMC使用人外周血单核细胞评定本发明化合物抑制TNFα的能力，该细胞在受到脂多糖刺激时会合成和分泌TNFα。
通过密度离心(LymphoprepTM；Nycomed)从肝素化(10单位/ml肝素)的人血中分离外周血单核细胞(PBMC)。将单核细胞再悬浮于培养基[RPMI 1640介质(Gibco)，添加了50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素、2mM谷氨酰胺和1％热失活的人AB血清(Sigma H-1513)]中。将化合物溶解在DMSO中，浓度为50mM，在培养基中以1∶100的比例稀释，随后在含1％DMSO的培养基中进行连续稀释。将PBMC(在160μl培养基中的2.4×105细胞)和20μl不同浓度的试验化合物(三次重复培养)或20μl含1％DMSO的培养基对照孔)一起在湿润的(5％CO2/95％空气)孵育箱(Falcon 3072；96孔平底组织培养板)中在37℃孵育30分钟。将溶解在培养基中的20μl脂多糖[LPS E.Coli 0111:B4(Sigma L-4130)]加入适当的孔中。将20μl培养基加入“只含培养基”的对照孔中。在每个96孔板上包括六个“只含LPS”和四个“只含培养基”的对照。在每个试验中包括不同浓度的已知的TNFα抑制剂，即PDE型Ⅳ酶抑制剂(例如见Semmler,J.Wachtel.H和Endres,S.,Int.J.Immunopharmac.(1993),15(3),409-413)或TNFα原转化酶抑制剂(例如，见McGeehan,G.M.等，自然，(1994),370,558-561)。在37℃(潮湿孵育箱)孵育平板7小时，之后将100μl上清从每一孔中移出，并在-70℃储存(96孔圆底平板；Coring25850)。使用人TNFαELISA(见WO92/10190和Current Protocolsin Molecular Biology，第2卷，Frederick M.Ausbel等著，JohnWily and Sons Inc.)确定每一样品的TNFα水平。 (ⅱ)人全血还在人全血鉴定中评定本发明化合物抑制TNFα产生的能力。人全血在受到LPS的刺激时会分泌TNFα。血液的这一特性形成了作为PBMC试验中表现活性的化合物的次级试验。
肝素化(10单位/ml)的人全血从志愿者处获得。将160μl全血加到96孔圆底平板中(Corning 25850)。将化合物溶解并连续在如上所述添加了50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素、2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基(Gibco)中稀释。将20μl每一试验浓缩物加到适当的孔中(三次重复培养)。将20μl添加了抗生素和谷氨酰氨的RPMI1640培养基加到对照孔中。在加入20μl LPS(终浓度10μg/ml)前把平板在37℃孵育30分钟(在湿润孵育箱)。将RPMI 1640培养基加到对照孔中。在每个96孔板上包括六个“只含LPS”和四个“只含培养基”的对照。在每个试验中包括已知的TNFα合成/分泌抑制剂。把平板在37℃孵育6小时(在湿润孵育箱)。离心平板(2000rpm 10分钟)，取出100μl血浆，并在-70℃储存(Corning 25850板)。用ELISA测定TNFα水平(见WO92/10190和Current Protocols inMolecular Biology，第2卷，Frederick M.Ausbel等著，John Wilyand Sons Inc.)。在ELIZA中使用的成对的抗体购自R&D Systems(目录号MAB610抗-人TNFα包被抗体，BAF210生物素基化抗-人TNFα检测抗体)。
离体/体内评定在大鼠和小鼠上评定本发明的化合物作为离体TNFα抑制剂的能力。简单地说，采用适当的途径，例如口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)或皮下(s.c.)，用化合物(6只大鼠)或药物载体(10只大鼠)给雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)组服药。90分钟后用上升浓度的CO2将杀死大鼠，通过后腔静脉引血成5单位肝素钠/ml血。将血液样品迅速放置到冰上，在4℃2000rpm离心10分钟，在-20℃冷冻收集的血浆以随后测定其对通过LPS刺激的人血产生的TNFα的作用。将大鼠血浆解冻，并将每一样品取175μl加到96孔圆底平板中(Corning 25850)一套安排的模式中。然后将50μl肝素化人血加到每孔中，混合，并将平板在37℃孵育30分钟(在湿润孵育箱)。将LPS(25μl；终浓度10μg/ml)加入孔中，继续孵育5.5小时。用25μl培养基孵育对照孔。在2000rpm离心平板10分钟，将200μl血浆转移到96孔板中，并在-20℃储存以随后用ELISA测定TNFα浓度。
对每一化合物/剂量用专用软件计算进行数据分析 或者是，在上述步骤中用小鼠代替大鼠。
作为抗-关节炎剂的试验如下试验作为抗-关节炎剂的化合物的活性。Trentham等[1]已经表明酸溶天然Ⅱ型胶原在大鼠中能产生关节炎；当在Freunds不完全佐剂中施用时它引起多重关节炎。这就是现在已知的胶原诱导关节炎(CIA)，类似情况在小鼠和灵长类中也能诱导。最近的研究已经表明抗-TNF单克隆抗体[2]和TNF受体-IgG融化人蛋白[3]改善建立的CIA，表明TNF在CIA的病理生理学中起重要的作用。进而，在最近的类风湿类关节炎临床试验中报道的抗-TNF单克隆抗体的显著功效在这一慢性炎症中起到重要的作用。因此，在参考文献2和3中所述的DBA/1的CIA是一个第三模型，能用来表明化合物的抗-关节炎活性。还见参考文献4。
1．Trentham,D.E.et al.,(1977)J.Exp.Med.,146,857。
2．Williams,R.O.et al.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.,89,9784。
3．Williams,R.O.et al.,(1995)Immunology,84,433。
4．Badger,M.B.et al.,(1996)尽管式(Ⅰ)的化合物的药理学特性如所预料的那样随结构的改变而变化，通常，式(Ⅰ)的化合物在达10μm的浓度对p38α和/或p38β产生30％的抑制，在达50μm的浓度在PBMC产生30％的抑制。对本发明试验的化合物在有效剂量下没有观察到病理生理学不能接受的毒性。通过实施例
实施例现在将在下面的非限定性实施例中说明本发明，其中除非另有说明(ⅰ)除非另有说明，在室温即17-25℃下以及在惰性气体如氩气的环境下进行操作；(ⅱ)蒸发通过在真空旋转蒸发来进行，后处理步骤是在过滤除去残留固体后进行；(ⅲ)在Merck Kieselgel硅胶(rt.9385)或Merck LichroprepRP-18(Art.9303)反相硅胶上进行柱层析(通过闪式过程)，所述硅胶购自E.Merck,Darmstadt，德国，或在C18反相硅胶上进行高压液相层析(HPLC)，例如Dynamax C-1860埃preparative反相柱；(ⅳ)给出的产量仅仅是用于说明的，并不一定是最大产量；(ⅴ)通常，式(Ⅰ)的终产物有令人满意的微量分析，它们的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术来确定的；高速原子轰击(FAB)质谱数据是使用Platform分光计得到的，适当时还收集到阳离子数据或阴离子数据；以δ刻度测量NMR化学位移值[使用在300MHz场强下操作的Varian Gemini 2000分光计或在250MHz场强下操作的BrukerAM250分光计测定质磁共振谱]；使用下列缩写s，单峰；d，双峰；t，三峰；m，多重峰；br，宽的；除非另有说明，使用的溶剂是氘化的二甲基亚砜(DMSO-d6)；(ⅵ)通常不对中间体进行全面表征，通过薄层色谱、HPLC、红外(IR)或NMR分析评定其纯度。
(ⅶ)熔点是未经校正的，是使用Melter SP62自动熔点测定器或油-浴装置测定的；式Ⅰ终产物的熔点是在从常规有机溶剂如单独的乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷或混合物中结晶之后进行测定的；和(ⅷ)使用下列缩写DMF N,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DMA N,N-二甲基乙酰胺THF四氢呋喃用作原料的4-(3-氨基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉如下制备将4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸(19.7g)和甲酰胺(10ml)的混合物搅拌并加热至190℃5小时。令混合物冷却至大约80℃并加入水(50ml)。将混合物在室温下保存3小时。分离沉淀物，用水洗涤并干燥，得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(3.65g)。
将6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(2.06g)、二氯亚砜(20ml)和DMF(1滴)的混合物搅拌并加热回流2小时。蒸发混合物，将残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液间分配。用水洗有机相，过硫酸镁干燥，过滤并蒸发干燥。使用二氯甲烷和乙酸乙酯的递增极性混合物作为洗脱剂通过柱层析纯化残余物，得到4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.6g,27％)。
将3-氨基苯胺(4.79g)加入含4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1.99g)的异丙醇(100ml)悬浮液中。加入lM的氯化氢的二乙醚(8.86ml)溶液，搅拌反应混合物并加热至90℃3小时。混合物冷却至室温，分离沉淀的固体，用异己烷和二乙醚洗涤并在真空下干燥。然后将得到的固体与1M氢氧化钠水溶液一起搅拌，用二氯甲烷抽提混合物。将二氯甲烷抽提物蒸发干燥。这样就得到需要的原料(1.07g,41％)；NMR:3.91(s,3H),3.93(s,3H),5.03(s,2H),6.31(d,1H),6.87(d,1H),7.00(m,2H),7.13(s,1H),7.81(s,1H),8.39(s,1H),9.20(s,1H)；m/s:M+H+297。
用作原料的4-(3-氨基-4-氯苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉如下制备将浓盐酸(2.5ml)加入含4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(3.0g)和4-氯-3-硝基苯胺(2.54g)混合物的异丙醇(100ml)中并搅拌，加热至85℃18小时。冷却后，分离沉淀的固体，用异己烷和二乙醚洗涤。这样就得到固体的4-(4-氯-3-硝基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉氢氯化物(4.65g,87％)；NMR:3.99(s,3H),4.06(s,3H),7.38(m,1H),7.85(m,1H),8.22(m,1H),8.49(m,1H),8.63(m,1H),8.92(m,1H),11.83(s,1H)；m/s:M+H+361,363。
将铁粉(3.39g)加入4-(4-氯-3-硝基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉氢氯化物(4.37g)在水(200ml)和冰醋酸(2ml)中的搅拌混合物中并加热至110℃ 4.5小时。冷却后，加入乙酸乙酯，通过硅藻土(Celite_)过滤混合物。分离有机层并蒸发干燥。该固体在二氯甲烷和水之间分配。然后用盐水洗涤有机层，过硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，得到需要的原料(1.15g,29％)；NMR:3.91(s,3H),3.93(s,3H),5.32(s,2H),6.95(m,1H),7.15(m,2H),7.3(m,1H),7.8(s,1H),8.42(s,1H),9.28(s,1H)；m/s:M+H+331,333。
用作原料的4-(5-氨基-4-氯-2-氟苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉如下制备将邻苯二甲酸酐(11.83g)加入含2-氯-4-氟苯胺(11.08g)的冰醋酸(150ml)溶液中。将得到的混合物加热至100℃2小时，然后令其冷却。分离沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥。将如此得到的固体悬浮于硫酸(30ml)中，随着在冰水浴中冷却逐渐加入硝酸(4.6ml)和硫酸(5ml)的混合物，这样内部反应温度不会超过30℃。将得到的清澈溶液在室温下搅拌1小时。加入冰水(250ml)，分离沉淀的固体，并在真空下干燥。这样就制得N-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺固体(17.9％,73％)；NMR:(CDCl3):7.58(d,1H),7.88(m,2H),8.01(m,2H),8.16(d,1H)；m/s:[M-H]-319,321。
将乙醇(450ml)、水(65ml)和乙酸(6.5ml)的混合物搅拌并加热至50℃。在10分钟内加入铁粉(9.0g)，接着分批加入N-(2-氯4-氟-5-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺(8.98g)。将得到的混合物搅拌并加热回流2小时。冷却后，搅拌加入固体碳酸钠直至停止起泡。得到的混合物用乙醇洗涤通过硅藻土(Celite_)过滤。蒸发滤出液，将残余物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液间分配。用盐水洗有机提出物，过硫酸钠干燥，过滤并蒸发干燥。如此得到N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)邻苯二甲酰亚胺固体；NMR(CDCl3):3.87(s,2H),6.74(d,1H),7.2(d,1H),7.81(m,2H),7.96(m,2H)；m/s:[M-H]289,291。
将N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)邻苯二甲酰亚胺(957mg)加入含4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(674mg)的异丙醇(25ml)悬浮液中。加入1M的氯化氢的二乙醚(3.0ml)溶液，搅拌反应混合物并加热至85℃ 3小时。冷却后，分离沉淀的固体，用异己烷和二乙醚洗涤。如此得到4-(4-氯-2-氟-5-苯二甲酰亚氨基苯胺]-6,7-二甲氧基喹唑啉氢氯化物固体(1.21g,84％)；NMR:4.0(s,6H),7.35(s,1H),7.9(d,1H),7.96(m,3H),8.02(m,2H),8.19(s,1H),8.96(s,1H)；m/s:M+H+479,481。
将4-(4-氯-2-氟-5-苯二甲酰亚氨基苯胺]-6,7-二甲氧基喹唑啉氢氯化物(1.06g)溶解于乙醇胺(10ml)中，得到的混合物在室温下搅拌20分钟。将该混合物溶解于二氯甲烷(200ml)中，得到的溶液用水和盐水洗涤，过硫酸钠干燥，过滤和蒸发干燥。如此得到4-(5-氨基-4-氯-2-氟苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉固体(701mg,91％)；NMR:3.96(s,6H),5.23(s,2H),6.94(d,1H),7.17(s,1H),7.23(d,1H),7.76(s,1H),8.33(s,1H),9.33(s,1H)；m/s:M+H+349,351。
注a)产物具有下列数据NMR:3.98(s,3H),4.02(s,3H),7.35(s,1H),7.45(m,3H),7.6(m,2H),7.83(m,2H),8.21(s,1H),8.31(s,1H),8.8(s,1H),10.52(s,1H),11.36(s,1H)；质谱M+H+419。
b)产物具有下列数据NMR:2.38(s,3H),3.99(s,3H),4.01(s,3H),7.28(m,2H),7.35-7.48(m,5H),7.55(m,1H),8.17(s,1H),8.28(s,1H),8.78(s,1H),10.46(s,1H),；质谱M+H+415。
c)产物具有下列数据NMR:3.95(s,3H),4.0(s,3H),7.35-7.65(m,6H),8.0(m,3H),8.35(s,1H),9.02(s,1H),10.26(s,1H),11.51(s,1H)；质谱M+H+419。
用作原料的4-(3-氨基-4-氟苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉如下制备采用与实施例2中关于制备原料的部分所述的类似方法，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与4-氟-3-硝基苯胺反应生成4-(4-氟-3-硝基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉氢氯化物；NMR:3.98(s,3H),4.03(s,3H),7.39(m,1H),7.7(m,1H),8.25(m,1H),8.44(m,1H),8.62(m,1H),8.9(m,1H),11.85(s,1H)；质谱M+H+345和将该材料在1.5小时内还原生成4-(3-氨基-4-氟苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉；NMR:3.9(s,3H),3.92(s,3H),5.11(s,2H),6.84(m,1H),6.96(m,1H),7.12(s,1H),7.18(s,1H),7.79(s,1H),8.39(s,1H),9.22(s,1H)；质谱M+H+315。
d)产物具有下列数据NMR:3.99(s,3H),4.01(s,3H),7.36(s,1H),7.42(m,1H),7.61(m,1H),8.0(m,3H),8.14(m,2H),8.36(s,1H),8.81(s,1H),10.57(s,1H),11.54(s,1H)；质谱M+H+444。
e)获得的产物是二氢氯化物盐并给出下列数据NMR:(DMSOd6+CD3CO2D):3.04(s,6H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.36(s,1H),7.25-7.5(m,3H),7.55(m,1H),7.67(m,1H),8.0(m,1H),8.23(s,1H),8.8(s,1H)；质谱M+H+462。
f)产物具有下列数据NMR:3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.38(s,1H),7.66(m,1H),7.75(m,1H),8.02(m,3H),8.14(m,2H),8.38(s,1H),8.85(s,1H),10.5(s,1H),11.55(s,1H)；质谱M+H+460&462。
g)获得的产物是二氢氯化物盐并给出下列数据NMR:(DMSOd6+CD3CO2D):3.05(s,6H),,3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.25-7.8(m,7H),8.04(m,1H),8.31(m,1H),8.85(s,1H)；质谱M+H+478&480。
h)产物具有下列数据NMR:2.14(s,3H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.36(m,2H),7.52(m,4H),7.73(m,1H),7.99(m,2H),8.31(s,1H),8.79(s,1H),9.98(s,1H),11.38(s,1H)；质谱M+H+415。
用作原料的4-(3-氨基-4-甲基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉制备如下使用类似于实施例2中关于制备原料的部分所述的程序，将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与4-甲基-3-硝基苯胺反应生成4-(4-甲基-3-硝基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉氢氯化物；NMR:2.54(s,3H),3.98(s,3H),4.02(s,3H),7.38(s,1H),7.58(m,1H),8.06(m,1H),8.43(m,2H),8.89(s,1H),11.72(s,1H)；质谱M+H+341和将该材料在5小时内还原生成4-(3-氨基-4-甲基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉；NMR:2.04(s,3H),3.9(s,3H),3.92(s,3H),4.88(s,2H),6.8(m,1H),6.96(m,1H),7.03(s,1H),7.12(m,1H),7.8(s,1H),8.38(s,1H),9.2(s,1H)；质谱M+H+311。
i)获得的产物是二氢氯化物盐并给出下列数据NMR:2.99(s,6H),4.0(s,6H),7.4(m,5H),7.76(m,2H),8.4(s,1H),8.84(s,1H),10.22(s,1H),11.89(s,1H)；质谱M+H+496&498。
j)产物具有下列数据NMR:2.1(s,3H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.32(m,2H),7.42(m,1H),8.0(m,1H),8.26(s,1H),8.99(s,1H),9.88(s,1H),11.36(s,1H)；质谱M+H+357。
k)产物具有下列数据NMR:1.05(t,3H),2.4(q,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.35(m,2H),7.42(m,1H),8.2(m,1H),8.3(s,1H),8.79(s,1H),9.78(s,1H),11.41(s,1H)；质谱M+H+371。
l)产物具有下列数据NMR:2.10(s,3H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),7.34(m,1H),7.58(m,2H),8.07(m,1H),8.27(s,1H),8.81(s,1H),9.61(s,1H),11.33(s,1H)；质谱M+H+373&375。
m)产物具有下列数据NMR:1.05(t,3H),2.4(q,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.35(s,1H),7.58(m,2H),8.05(m,1H),8.29(s,1H),8.82(s,1H),9.53(s,1H),11.4(s,1H)；质谱M+H+387&389。
n)产物具有下列数据NMR:2.08(s,3H),4.0(s,6H),7.35(s,1H),7.69(d,1H),7.86(d,1H),8.23(s,1H),8.79(s,1H),9.67(s,1H),11.52(宽s,1H)；质谱M+H+391&393。
o)产物具有下列数据NMR:3.40(s,3H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),4.06(s,2H),7.35(s,1H),7.4(m,1H),7.5(m,1H),8.13(m,1H),8.3(s,1H),8.79(s,1H),9.57(s,1H),11.43(s,1H)；质谱M+H+387。
p)产物具有下列数据NMR:3.44(s,3H),3.99(s,3H),4.01(s,3H),4.05(s,2H),7.36(s,1H),7.6(m,2H),8.3(m,2H),8.82(s,1H),9.35(s,1H),11.43(s,1H)；质谱M+H+403&405。
q)用与权利要求3中所述类似的程序。产物具有下列数据NMR:4.0(s,6H),7.35(s,1H),7.77(d,1H),7.82(d,1H),8.03(d,2H),8.14(d,2H),8.26(s,1H),8.81(s,1H),10.52(s,1H)；质谱M+H+478&480。
r)产物具有下列数据NMR:3.99(s,3H),4.01(s,3H),7.68(m,1H),7.37(s,1H),7.4(m,3H),7.62(d,1H),7.92(s,1H),8.16(s,1H),8.27(s,1H),8.79(s,1H),10.37(宽s,1H),11.35(宽s,1H)；质谱M+H+391。
s)产物具有下列数据NMR:3.99(s,3H),4.01(s,3H),7.35(s,1H),7.44(m,1H),7.63(m,1H),7.65(d,1H),8.19(s,1H),8.29(s,1H),8.38(dd,1H),8.78(s,1H),8.96(s,1H),10.53(宽s,1H),11.37(宽s,1H)；质谱M+H+436&438。
t)产物具有下列数据NMR:2.16(s,3H),3.98(s,6H),7.32(m,3H),7.66(d,1H),7.84(s,1H),8.27(s,1H),8.69(s,1H),8.78(s,1H),10.91(宽s,1H),11.44(宽s,1H)；质谱M+H+406。
用作原料的4-(5-氨基-2-甲基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉制备如下采用与实施例2中关于制备原料的部分所述的类似的方法，将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与2-甲基-5-硝基苯胺反应生成4-(2-甲基-5-硝基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉氢氯化物；质谱M+H+341和将该材料在5小时内还原生成4-(5-氨基-2-甲基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉；质谱M+H+311。
用作原料的3-二甲基氨基苯甲酰氯氢氯化物如下制备将草酰氯(0.58ml)加入3-二甲基氨基苯甲酸(1.0g)的二氯甲烷(30ml)搅拌溶液中。反应在室温下搅拌1小时，然后蒸发干燥。如此得到需要的化合物固体(1.33g，定量的)；NMR(CDCl3)3.25(s,6H),7.75(t,1H),8.27(d,1H),8.39(m,2H)。
用作原料的4-(5-氨基-2-甲基苯胺)-6,7,8-三甲氧基喹唑啉如下制备将2-甲基-5-硝基苯胺(0.711g)加入含4-氯-6,7,8-三甲氧基喹唑啉氢氯化物(JP 10175972 A2；1.1g)的异丙醇(40ml)悬浮液中，得到的溶液加热至80℃并搅拌18小时。将反应混合物蒸发，然后在二氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液间分配，用水和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)和蒸发，产生黄色固体。通过二氧化硅柱层析纯化，用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。如此得到4-(2-甲基-5-硝基苯胺)-6,7,8-三甲氧基喹唑啉固体(662mg,45％)；NMR:2.32(s,3H),3.9(s,3H),3.95(s,3H),4.0(s,3H),7.59(d,1H),7.66(s,1H),8.06(m,1H),8.2(s,1H),8.36(s,1H),9.62(s,1H)；m/s:M+H+371。
采用与实施例2中关于制备原料部分的最后一段所述相似的方法，将4-(2-甲基-5-硝基苯胺)-6,7,8-三甲氧基喹唑啉在乙醇、乙酸和水的30∶3∶1混合物中的溶液在90℃下18小时内还原。冷却后加入固体碳酸钠。用二乙醚研制滤出液，得到的残余物通过柱层析纯化，用2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到4-(5-氨基-2-甲基苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉；NMR:(CDCl3)2.73(s,3H),3.95(s,3H),4.04(s,3H),4.14(s,3H),6.9(s,1H),7.21(m,2H),7.64(s,1H),7.96(d,1H),8.50(s,1H),8.72(s,1H)；m/s:M+H+314。
用作原料的3-(4-氰基苯甲酰氨基)苯胺制备入如下将4-氰基苯甲酰氯(1.0g)的二氯甲烷溶液(20ml)滴加到含间苯二胺(3.24g)和三乙胺(0.84ml)的二氯甲烷(100ml)冰冷溶液中。令反应在室温下进行1小时。过滤沉淀物并用二乙醚洗涤。得到标题化合物固体(1.0g,70％)；NMR:5.00-5.1 5(宽s,2H),6.31(m,1H),6.84(m,1H),6.95(m,1H),7.8(m,1H),7.97(m,2H),8.03(m,2H),10.14(s,1H)；m/s:M+H+238。
用作中间体的4-(3-氯丙基)吗啉制备如下用无水甲苯(180ml)吸收吗啉(52.2ml)和1-溴-3-氯丙烷(30ml)，并搅拌和加热至70℃ 3小时。滤出所得沉淀物，将滤出液蒸发产生橙色油，通过在62℃/5mmHg和58℃/2mmHg进行真空蒸馏收集馏分进行纯化。获得油状所需化合物(37.9g,77％)；NMR:1.85(m,2H),2.3(t,4H),2.38(t,2H),3.53(t,4H),3.65(t,2H)；m/s:M+H+164。
用作原料的4-五氟苯氧基-6-甲氧基-7-(3-吗啉代苯氧基)喹唑啉制备如下将含2-氨基-4-苯甲基氧-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.1977,vo120,146-149,10g)和Gold’s试剂(7.4g)的二氧杂环己烷(100ml)溶液的混合物搅拌并加热回流24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02g)和乙酸(1.65ml)，并再加热3小时。将混合物蒸发至干燥，向残余物中加入水，将固体滤出，用水洗涤并干燥。从乙酸中重结晶生成7-苯甲基氧-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g,84％)。
将7-苯甲基氧-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮悬浮于亚硫酰二氯(200ml)中，然后加入二甲基甲酰胺(0.5ml)，得到的混合物加热至80℃ 3小时。将反应混合物蒸发并与甲苯共沸，产生4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉固体(12.1g,100％)；NMR:4.88(s,3H),5.25(s,2H),7.44(s,1H),7.49(s,1H),7.32-7.52(m,5H),8.83(s,1H)；m/s:M+H+283。
将碳酸钾(17.2g)加入含4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(12.0g)和2,3,4,5,6-五氟苯酚(7.88g)的二甲基甲酰胺(150ml)悬浮液中。将所得混合物搅拌并加热至100℃ 18小时。蒸发混合物，将残余物在水和乙酸乙酯间分配，有机相用盐水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥，产生7-苯甲基氧-6-甲氧基-4-务氟苯氧基喹唑啉固体(14.6g,89％)；NMR(CDCl3)4.08(s,3H),5.35(s,2H),7.4(s,1H),7.52(s,1H),7.32-7.52(m,5H),8.56(s,1H)；m/s:M+H+449。
将7-苯甲基氧-6-甲氧基-4-务氟苯氧基喹唑啉(14.6g)的三氟乙酸(100ml)溶液加热至70℃并搅拌1小时。将混合物蒸发干燥，用饱和的碳酸氢钠水溶液吸收并搅拌30分钟。然后过滤，用水洗涤并在40℃真空下干燥过夜，产生7-羟基-6-甲氧基-4-五氟苯氧基喹唑啉固体(11.6g,99％)；NMR:3.99(s,3H),7.28(s,1H),7.56(s,1H),8.52(s,1H),11.0(s,1H)；m/s:M+H+359。
将碳酸钾(12.5g)加入含7-羟基-6-甲氧基-4-五氟苯氧基喹唑啉(7.73g)和4-(3-氯丙基)吗啉(4.28g)的二甲基甲酰胺(180ml)悬浮液中。将所得混合物搅拌并加热至100℃ 4小时。冷却至室温后，滤出无机固体，蒸发滤出液，将残余物在水和乙酸乙酯间分配，有机相用盐水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥，产生4-五氟苯氧基-6-甲氧基-7-(3-吗啉代苯氧基)喹唑啉固体(9.37g,89％)；NMR:1.98(m,2H),2.38(m,4H),2.42(t,2H),3.55(t,4H),3.99(s,3H),4.28(t,2H),7.45(s,1H),7.56(s,1H),8.6(s,1H)；m/s:M+H+486。
用作原料的3-苯甲酰氨基-4-氟苯胺(作为选择，名为N-(5-氨基-2-氟苯基)苯甲酰胺)制备如下在氩气环境中将三乙胺(5.85ml)加入含2-氟-5-硝基苯胺(3.9g)的无水二氯甲烷冰冷溶液中。逐渐加入苯甲酰氯(4.18ml)。得到的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在水和二氯甲烷间分配，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥，产生粘性固体。用热异己烷和二乙醚研制，得到N-(2-氟-5-硝基苯基)苯甲酰胺固体(3.2g,49％)；NMR(CDCl3)7.26(dd,1H),7.6(m,3H),7.91(d,2H),8.03(m,1H),8.15(宽s,1H),9.48(dd,1H)；m/s:M+H+261。
在氩气环境中将N-(2-氟-5-硝基苯基)苯甲酰胺(3.2g)溶解于甲醇(250ml)中。加入含10％钯的活性炭(250mg)，并且用氢气代替氩气。将反应混合物在室温下搅拌直至吸收了必需体积的氢气。通过过滤除去催化剂，蒸发滤出液，得到白色固体状所需化合物(2.66g,94％)；NMR:(CDCl3)3.64(宽s,2H),6.36(m,1H),6.92(dd,1H),7.53(m,3H),7.87(d,2H),7.93(dd,1H),8.01(宽s,1H),；m/s:M+H+231。
注a)该产物具有下列数据NMR:3.0(s,6H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.2-7.6(宽m,7H),7.69(m,2H),8.2(m,1H),8.38(s,1H),8.8(s,1H),10.5(s,1H),11.55(s,1H)；质普M+H+444。
用作原料的N-(3-氨基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制备如下将3-硝基苯胺(3.84g)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到含3-二甲基氨基苯甲酰氯(9.74g crude weight)和4-二甲基氨基吡啶(308mg)在二氯甲烷(30ml)和三乙胺(8.8ml)中形成的冰冷却溶液中。在室温下搅拌反应72小时，然后在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠间分配。然后将有机相用盐水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥，得到N-(3-硝基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺固体(8.64g,99.9％)；NMR(CDCl3)3.02(s,6H),6.9(m,1H),7.09(s,1H),7.25(m,1H),7.35(t,1H),7.53(t,1H),7.99(m,1H),8.05(宽s,1H),8.1(m,1H)；质谱M+H+286。
在氩气环境中，向含N-(3-硝基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(6.37g)的甲醇(180ml)搅拌溶液中加入吸附有10％钯的炭(637mg)。加入甲酸铵(14.0g)，将反应加热至70℃ 1小时。冷却后，将反应物通过硅藻土(Celite_)过滤。滤出液在真空下浓缩直至开始结晶，加入水，刮得固体。收集固体，在真空烘箱中干燥18小时，产生需要的化合物(5.02g,88％)；NMR(CDCl3)3.0(s,6H),6.47(m,1H),6.8(s,1H),6.87(m,1H),7.06(m,1H),7.11(m,1H),7.3(m,3H),7.75(宽s,1H)；质谱M+H+256。
b)该产物具有下列数据NMR:2.14(s,3H),3.99(s,3H),4.0(s,3H),7.34(m,2H),7.50(宽m,3H),7.64(m,1H),7.92(m,3H),8.33(s,1H),8.71(s,1H),10.37(s,1H),11.53(s,1H)；质谱M+H+415。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺制备如下将苯甲酰氯(1.9ml)加入到2,4-二氨基甲苯(2g)、三乙胺(5.57ml)和二氯甲烷(80ml)的搅拌混合物中，将该混合物在室温下搅拌16小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。将有机相过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥。残余物用乙酸乙酯和二乙醚的混合物研制，得到需要的化合物(1.32g)；NMR:2.01(s,3H),4.8(s,2H),6.82(m,2H),7.11(s,1H),7.5(m,3H),7.91(m,2H),9.86(s,1H)；质谱M+H+227。
c)该产物通过柱层析纯化，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱。得到的产物具有下列数据NMR:4.0(2s,6H),7.4(s,1H),7.50-7.65(宽m,4H),7.81(m,1H),7.98(m,2H),8.13(m,1H),8.32(s,1H),8.79(s,1H),10.60(s,1H),11.73(s,1H)；质谱M+H+435&437。
用作原料的N-(3-氨基-4-氯苯基)苯甲酰胺制备如下将苯甲酰氯(5.2ml)加入到已冷却至0℃的2,4-二氨基氯苯(6.42g)、三乙胺(12.5ml)和二氯甲烷(100ml)的搅拌混合物中。使该混合物升温至室温并搅拌16小时。蒸发混合物，残余物用饱和的碳酸氢钠水溶液研制。分离得到的固体，用水和异己烷依次洗涤，在55℃真空下干燥，得到需要的化合物(10.38g)；NMR:5.32(s,2H),6.9(m,1H),7.1(d,1H),7.37(d,1H),7.52(m,3H),7.9(d,2H),10.05(s,1H)。
d)该产物具有下列数据NMR:2.14(s,3H),3.91(2s,6H),7.15(s,1H),7.29(d,1H),7.59(m,1H),7.81(m,2H),8.00(m,2H),8.09(m,2H),8.28(s,1H),9.39(s,1H),10.46(s,1H)；质谱M+H+440。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺制备如下将三乙胺(23ml)加入到已冷却至0℃的含3-硝基-4-甲基苯胺(0.8g)、4-氰基苯甲酰氯(13.1g)、4-二甲基氨基吡啶(0.8g)的二氯甲烷(200ml)中。使该混合物升温至室温并搅拌5小时。将混合物在二氯甲烷和0.5M盐酸溶液间分配。有机相过硫酸镁干燥、过滤和蒸发干燥。残余物用异己烷研制，分离得到的固体，在55℃真空下干燥，得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(18.3g)；NMR:2.5(s,3H),7.49(d,1H),7.96(m,1H),8.05(d,2H),8.12(d,2H),8.51(d,1H),10.77(s,1H)。
将含氯化锡(Ⅱ)二水合物(15.4g)的浓盐酸(80ml)溶液加入含N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(6.39g)的乙酸(120ml)悬浮液中。将混合物搅拌并加热回流2小时。令混合物冷却至室温，加入2M氢氧化钠溶液使其碱化。分离沉淀出的固体，在55℃真空下干燥，得到需要的化合物(5.62g)；NMR:2.01(s,3H),4.85(s,2H),6.8(d,1H),6.86(d,1H),7.11(s,1H),7.96(d,2H),8.06(d,2H),10.11(s,1H)。
e)该产物具有下列数据NMR:3.99(2s,6H),7.41(s,1H),7.62(m,1H),7.82(m,1H),7.95-8.15(m,6H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),8.88(s,1H),10.9(s,1H),11.82(s,1H)；质谱M+H+460&462。
用作原料的N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲酰胺制备如下将4-氰基苯甲酰氯(11.92g)缓慢加入含4-氯-3-硝基苯胺(10.4g)的吡啶(20ml)搅拌溶液中，将混合物搅拌并加热至115℃ 18小时。令混合物冷却至室温，倒入水(150ml)中并搅拌30分钟。分离得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到N-[4-氯-3-硝基苯基]-4-氰基苯甲酰胺(18g)；m.p.213℃；NMR:7.78(d,1H),8.05(m,3H),8.1(d,2H),8.58(s,1H),10.93(s,1H)。
将N-[4-氯-3-硝基苯基]-4-氰基苯甲酰胺(3.6g)加入含铁粉(10g)的乙醇(130ml)、水(30ml)和冰醋酸(4ml)混合物的搅拌悬浮液。将混合物加热至75℃ 1小时，之后当混合物还热的时候，加入碳酸钠使其碱化。过滤混合物，干燥滤出液，得到需要的化合物(2.7g)；m.p.237.7℃；NMR:5.44(s,2H),6.98(m,1H),7.21(d,1H),7.42(d,1H),8.07(d,2H),8.14(d,2H),10.36(s,1H)。
f)未使用盐酸或含氯化氢的二乙醚。该产品给出下列数据NMR:2.15(s,3H),2.93(s,6H),3.99(2s,6H),6.91(m,1H),7.21(m,2H),7.3(m,3H),7.66(m,1H),7.88(m,1H),8.26(s,1H),8.71(s,1H),10.23(s,1H),11.38(s,1H)；质谱M+H+475。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制备如下将草酰氯(13.0ml)滴加到已冷却至0℃的3-二甲基氨基苯甲酸(20.3g)和N,N-二甲基甲酰胺(几滴)的搅拌混合物中。令混合物升温至室温，并搅拌4小时。蒸发得到的混合物，将残余物溶解于二氯甲烷(150ml)中。依次加入4-甲基-3-硝基苯胺(15.2g)和三乙胺(27.9ml)，得到的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥。残余物用乙酸乙酯和异己烷的混合物研制。将如此获得的固体滤出，从乙醇中重结晶出来，产生N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(6.1g)；NMR:2.46(s,3H),2.95(s,6H),6.92(d,1H),7.22(m,2H),7.32(t,1H),7.45(d,1H),7.97(d,1H),8.53(s,1H),10.43(s,1H)；m/z M+H+300。
将N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(8.25g)加入含甲酸铵(17.4g)和吸附10％钯的活性炭(1g)的甲醇(250ml)搅拌悬浮液中。将混合物搅拌并加热回流4小时。令混合物冷却，然后过滤。将滤出液蒸发，向残余物中加入水。分离得到的固体并依次用水、乙酸乙酯和二乙醚洗涤。在40℃真空烘箱中干燥该固体，产生需要的化合物(6.89g)；NMR:2.0(s,3H),2.94(s,6H),4.78(s,2H),6.82(m,3H),7.07(s,1H),7.17(m,2H),7.25(m,1H),9.74(s,1H)；m/zM+H+270。
g)该产物具有下列数据NMR:3.02(s,6H),3.99(2s,6H),7.25-7.75(宽m,7H),7.88(m,1H),8.11(m,1H),8.37(s,1H),8.78(s,1H),10.7(s,1H),11.84(s,1H)；质谱M+H+478&480。
用作原料的N-(3-氨基-4-氯苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制备如下在2小时内将含3-二甲基氨基苯甲酰氯氢氯化物(20g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到含4-氯-3-氨基苯胺(14.25g)和三乙胺(38ml)的二氯甲烷(500ml)溶液中，在室温下搅拌反应18小时。收集沉淀出的固体，得到标题化合物(29.7g，定量的)；NMR:2.94(s,3H),5.28(s,2H),6.88(m,2H),7.09(d,1H),7.16(m,2H),7.28(dd,1H),7.33(m,1H),9.91(s,1H)；m/s 290,292。
h)使用盐酸代替含氯化氢的二乙醚(1.0ml)。滤出的固体是不纯的，因此通过柱层析净化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱。该产物具有下列数据NMR:3.83(2s,6H),3.96(2s,6H),7.24(m,1H),7.3(m,2H),7.54(m,2H),7.61(m,2H),7.81(m,1H),8.02(s,1H),8.49(s,1H),9.88(s,1H)；质谱M+H+475。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺制备如下将含3,4-二甲氧基苯甲酰氯(13.2g)的二氯甲烷(200ml)溶液滴加到4-甲基-3-硝基苯胺(10g)、吡啶(21.3ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.4g)和二氯甲烷(100ml)的搅拌混合物中，得到的溶液在室温下搅拌18小时。反应混合物用2M盐酸和水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥。残余物用二乙醚研制，得到的固体在60℃真空下干燥。如此获得N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(18.1g)；m.p.148-149℃；NMR:(CDCl3)2.58(s,3H),3.96(s,6H),6.92(d,1H),7.33(d,1H),7.43(m,1H),7.51(d,1H),7.9(m,1H),7.97(宽s,1H),8.24(d,1H)。
将甲酸铵加入含N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(17g)和吸附10％钯的活性炭(4g)的乙醇搅拌悬浮液中，将混合物搅拌并加热回流1.5小时。令反应混合物冷却至室温并过滤。将滤出液蒸发，残余物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液间分配。有机相用水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发至干燥。残余物用二乙醚研制，得到的固体在60℃真空下干燥，产生需要的化合物(12.6g)；m.p.143-144℃；NMR:(CDCl3)2.13(s,3H),3.65(宽s,2H),3.93(s,6H),6.73(m,1H),6.93(d,1H),6.87(m,1H),7.0(m,1H),7.28(d,1H),7.36(m,1H),7.48(d,1H),7.7(宽s,1H)。
i)该产物具有下列数据NMR:4.0(s,6H),7.37(s,1H),7.56(m,4H),7.79(dd,1H),7.97(d,2H),8.27(s,1H),8.82(s,1H),10.29(宽s,1H),11.58(宽s,1H)；质谱M+H+437。
用作原料的N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)苯甲酰胺制备如下在氩气环境中，将1,5-二氟-2,4-二硝基苯(2.48g)溶于无水乙醇(150ml)中。加入吸附10％钯的活性炭(250mg)，并用氢气代替氩气。反应混合物在室温下搅拌直至吸收了必需量的氢气。用过滤除去催化剂，滤出液蒸发达到黑色固体。将其溶解于无水二氯甲烷(150ml)中，将溶液过滤以除去不溶的物质。加入三乙胺(1.86ml)，然后加入苯甲酰氯(0.9ml)，得到的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在水和二氯甲烷间分配，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发至干燥，得到棕色油。将其通过二氧化硅柱用60∶40二乙醚/异己烷洗脱，产生需要的化合物固体(1.06g,35％)；NMR(CDCl3)3.67(宽s,2H),6.85(dd,1H),7.54(m,3H),7.88(d,2H),8.01(dd,1H),m/s:M+H+249。
j)该产物通过柱层析净化，用97∶2∶1二氯甲烷/甲醇/氨水溶液洗脱。得到的产物具有下列数据NMR:3.02(s,6H),4.05(s,6H),6.92(m,1H),7.12(m,2H),7.32(m,2H),7.56(s,1H),8.05(s,1H),8.73(s,1H),9.58(d,1H)；质谱M+H+496&498。
用作原料的N-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制备如下在氩气环境中，将吡啶(2.0ml)加入含N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)苯邻二甲酰亚胺(2.9g)和3-二甲基氨基苯甲酰氯氢氯化物(3.06g)的二氯甲烷悬浮液中。得到的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的硫酸铜水溶液、水和盐水洗涤，然后过硫酸镁干燥，过滤和真空干燥。残余物用热乙酸乙酯研制，过滤，用乙酸乙酯和二乙醚洗涤，得到N-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)苯邻二甲酰亚胺-3-二甲基氨基苯甲酰胺固体(2.46g,56％)；NMR:2.94(s,6H),6.94(m,1H),7.28(m,3H),7.80-7.92(m,2H),7.94(m,2H),8.02(m,2H)；m/s:M+H+438,440。
将乙醇胺(0.68ml)加入含N-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)苯邻二甲酰亚胺-3-二甲基氨基苯甲酰胺(2.4g)的无水二氯甲烷(40ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷(200ml)稀释混合物，得到的溶液用水和盐水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥，产生需要的化合物固体(1.26g,73％)；NMR(CDCl3)3.02(s,6H),3.94(s,2H),4.0(宽s,2H),6.88(m,1H),7.04(m,1H),7.07(m,1H),7.25(m,1H),7.32(t,1H),7.98(宽s,1H),8.08(d,1H)；m/s:M+H+308,310。
k)通过在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠之间分配产生游离碱，然后有机相用盐水和硫酸钠脱水，过滤，滤出液蒸发产生固体。该产物具有下列数据NMR:1.93(m,2H),2.12(s,3H),2.4(m,6H),2.94(s,6H),3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.16(m,2H),6.9(m,1H),7.05-7.35(宽m,5H),8.6(m,1H),7.77(m,1H),7.82(s,1H),8.27(s,1H),8.27(s,1H),9.35(s,1H),10.08(s,1H)；质谱M+H+570。
1)该产物具有下列数据NMR:3.36(s,3H),3.98(s,6H),4.05(s,2H),7.37(s,1H),7.76(d,1H),8.04(d,1H),8.23(s,1H),8.77(s,1H),9.73(s,1H),11.57(s,1H)；质谱M+H+421&423。
用作原料的N-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-2-甲氧基乙酰胺制备如下将甲氧基乙酰氯(0.65ml)滴加到含N-(2-氯-4-氟-5-氨基苯基)苯邻二甲酰亚胺(0.39g)和三乙胺(1.16ml)的无水二氯甲烷(45ml)中，得到的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，过硫酸钠干燥，过滤和蒸发干燥，产生N-[2-氯-4-氟-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基]苯邻二甲酰亚胺固体(1.72g,99％)；NMR(CDCl3)3.53(s,3H),4.04(s,2H),7.37(d,1H),7.81(m,2H),7.98(m,2H),8.57(d,1H),8.62(宽s,1H)；m/s:M+H+361,363。
将乙醇胺(0.6ml)加入含N-[2-氯-4-氟-5-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基]苯邻二甲酰亚胺(1.408g)的无水二氯甲烷溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷(200ml)稀释混合物，得到的溶液用水和盐水洗涤，过硫酸钠干燥，过滤和蒸发干燥，产生需要的固体产物(定量的)；NMR(CDCl3)3.5(s,3H),3.96(宽s,2H),4.02(s,2H),7.03(d,1H),7.91(d,1H),8.45(宽s,1H)；m/s:M+H+233,235。
m)使用2当量的含1M氯化氢溶液的乙醚来制备。所得产物是二氢氯化物盐，并给出下列数据NMR:2.24(m,2H),3.0(t,2H),3.38(s,3H),3.97(s,3H),4.05(s,2H),4.24(t,2H),7.37(t,1H),7.42(s,1H),7.92(dd,1H),8.13(dd,1H),8.38(s,1H),8.44(d,1H),8.76(d,1H),8.79(s,1H),9.6(s,1H),11.57(s,1H)；质谱M+H+492.5。
用作原料的6-甲氧基-4-五氟苯氧基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)喹唑啉制备如下在氩气环境中，将偶氮二羧酸二乙酯(4.9ml)滴加到冰冷却的含7-羟基-6-甲氧基-4-五氟苯氧基喹唑啉(7.98g)、3-(3-吡啶基)-1-丙醇(3.16ml)和三苯基膦(8.8g)的无水二氯甲烷(200ml)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发反应混合物，残余物通过用二乙醚研制而净化，接着通过二氧化硅柱，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，产生需要的固体产物(4.96g,47％)；NMR(CDCl3)2.3(m,2H),2.92(t,2H),4.07(s,3H),4.23(t,2H),7.24(m,1H),7.32(s,1H),7.52(s,1H),7.56(m,1H),8.47(d,1H),8.52(s,1H),8.58(s,1H)；m/s:M+H+472。
用作原料的N-(5-氨基-2-氟苯基)-2-甲氧基乙酰胺制备如下在氩气环境中，将含甲氧基乙酰氯(5.85ml)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到含2-氟-5-硝基苯胺(5.06g)和三乙胺(8.92ml)的二氯甲烷(150ml)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌5小时，然后倒入水中，并用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干燥，产生N-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲氧基乙酰胺固体(7.7g,100％)；NMR:3.26(s,2H),4.5(s,3H),7.57(t,1H),8.03(m,1H),8.82(m,1H),9.83(s,1H)；m/s:M+H+229。
在氩气环境中，将铁粉(9.05g)加入含N-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲氧基乙酰胺(7.69g)的乙醇(320ml)和冰醋酸(3.2ml)混合物溶液中。将反应混合物加热至90℃并搅拌4小时。加入碳酸钠，将混合物搅拌10分钟，然后通过硅藻土(Celite_)热过滤，并用热乙醇和二氯甲烷洗涤。蒸发滤出液，残余物用水吸收，滤出得到的固体，用热水和二乙醚洗涤。将滤出液在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用盐水洗涤，过硫酸钠干燥，过滤和蒸发至干燥，得到需要的化合物固体(5.38g,84％)；NMR(CDCl3)3.52(s,3H),4.03(s,2H),6.33(m,1H),6.88(t,1H),8.82(m,1H),9.83(s,1H)；m/z:M+H+229。
n)使用2当量的含1M氯化氢溶液的乙醚来制备。所得产物是二氢氯化物盐，并给出下列数据NMR:2.32(m,2H),3.1(m,2H),3.22-3.53(m,4H),3.38(s,3H),3.8-4.0(m,4H),4.0(s,3H),4.06(s,2H),4.28(t,2H),7.37(t,1H),7.41(s,1H),7.51(m,1H),8.13(dd,1H),8.37(s,1H),8.79(s,1H),9.59(s,1H),11.47(s,1H)；质谱M+H+500。
o)使用2当量的含1M氯化氢溶液的乙醚来制备。所得产物是二氢氯化物盐，并给出下列数据NMR:3.25-3.45(m,4H),3.38(s,3H),3.66(t,2H),3.95(m,4H),4.02(s,3H),4.08(s,2H),4.68(t,2H),7.38(t,1H),7.44(s,1H),7.52(m,1H),8.1 3(dd,1H),8.45(s,1H),8.8(s,1H),9.6(s,1H),11.64(s,1H)；质谱M+H+486.5。
用作原料的6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)-4-五氟苯氧基喹唑啉是使用类似于上述注m)所述制备6-甲氧基-4-五氟苯氧基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)喹唑啉的方法，通过2-吗啉代乙醇和7-羟基-6-甲氧基-4-五氟苯氧基喹唑啉的反应来制备的。所需物质给出下列数据NMR:2.5(m,4H),2.78(t,2H),3.58(t,4H),3.97(s,3H),4.32(t,2H),7.48(s,1H),7.56(s,1H),8.6(s,1H)；质谱M+H+472。
p)使用2当量的含1M氯化氢溶液的乙醚来制备。所得产物是二氢氯化物盐，并给出下列数据NMR:1.85(m,2H),2.02(m,2H),3.12(m,2H),3.38(s,3H),3.61(m,2H),3.72(m,2H),4.03(s,3H),4.08(s,2H),4.6(t,2H),7.38(t,1H),7.42(s,1H),7.52(m,1H),8.15(dd,1H),8.42(s,1H),8.79(s,1H),9.59(s,1H),11.53(s,1H)；质谱M+H+470.5。
用作原料的6-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-4-五氟苯氧基喹唑啉是使用类似于上述注m)制备6-甲氧基-4-五氟苯氧基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)喹唑啉的所述方法,通过2-吡咯烷-1-基乙醇和7-羟基-6-甲氧基-4-五氟苯氧基喹唑啉的反应来制备的。所需物质给出下列数据NMR:1.65(m,4H),2.56(m,4H),2.88(t,2H),3.99(s,3H),4.3(t,2H),7.45(s,1H),7.57(s,1H),8.6(s,1H)；质谱M+H+456。
q)所得产物是二氢氯化物盐，并给出下列数据NMR:2.16(s,3H),3.17(m,4H),3.73(m,4H),4.0(s,3H),4.01(s,3H),7.17(d,1H),7.37(m,4H),7.46(s,1H),7.66(d,1H),7.87(s,1H),8.33(s,1H),8.72(s,1H),10.29(宽s,1H),11.52(宽s,1H)；质谱M+H+500。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺制备如下在氩气中，将3-溴苯甲酸乙酯(1.92ml)、吗啉(1.25ml)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二萘基(0.336g)、叔丁醇钠(1.615g)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(o)(0.33g)和甲苯(25ml)的混合物搅拌并加热至90℃ 18小时。令反应混合物冷却至室温，并用1M盐酸萃取。水相用浓氢氧化钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机相过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥。残余油通过在硅胶上柱层析纯化，使用47∶3的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂，得到N-(3-吗啉代苯甲酰)吗啉(0.45g)。
将N-(3-吗啉代苯甲酰)吗啉(0.45g)、5M氢氧化钠溶液(2.5ml)和丁醇(2ml)的混合物搅拌并加热至115℃ 18小时。将混合物蒸发干燥，残余物加入1M盐酸水溶液(12.5ml)酸化。将得到的沉淀分离，用水洗涤并干燥，产生3-吗啉代苯甲酸(0.15g)；NMR:3.1(t,4H),3.73(t,4H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.38(t,1H),7.42(s,1H)。
将草酰氯(0.14ml)加入含3-吗啉代苯甲酸(0.28g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，该溶液中还含有N,N-二甲基甲酰胺(2滴)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发混合物并与甲苯共沸，产生3-吗啉代苯甲酰氯(0.3g)；M/z M+H+222。
在氩气环境中在室温下，将3-吗啉代苯甲酰氯(6.22g)加入含4-甲基-3-硝基苯胺(4.20g)和三乙胺(11.0ml)的二氯甲烷(150ml)溶液中。将反应混合物搅拌18小时，然后用二氯甲烷稀释至250ml。混合物用水(3×150ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(2×100ml)洗涤，干燥和蒸发，得到暗褐色油。将该油用二乙醚研制，收集固体并干燥，产生N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(1.82g)；NMR(CDCl3)2.53(s,3H),3.22(t,4H),3.83(t,4H),7.06(dd,1H),7.23(d,1H),7.37(m,2H),7.42(d,1H),7.88(dd,1H),7.97(s,1H),8.21(d,1H)；m/z340(MH-)；m.p.149-150℃。
在氩气环境中，将吸附10％钯的活性炭(150mg)加入含N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(1.40g)的乙醇(100ml)搅拌悬浮液中。用氢气代替氩气，将混合物在室温下搅拌4小时。通过硅藻土(Celite_)过滤除去催化剂，残余物用二氯甲烷洗涤。将滤出液蒸发得到固体，用乙酸乙酯研制，产生N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(1.02g)；NMR:2.0(s,3H),3.19(t,4H),3.78(t,4H),4.8(s,2H),6.8(m,2H),7.08(s,1H),7.11(d,1H),7.34(m,2H),7.4(s,1H),9.8(s,1H)；m/z312。
r)产物通过柱层析净化，用89∶10∶1的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液洗脱，将有关部分浓缩并用二氯甲烷研制。产物具有下列数据NMR:2.13(s,3H),3.51(m,4H),3.7(m,4H),3.92(2s,6H),7.09(m,1H),7.15(s,1H),7.23(m,1H),7.29(m,1H),7.59(m,1H),7.77(m,1H),7.83(s,1H),8.26(m,2H),9.39(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H+501。
用作原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-羧酰胺制备如下将4-甲基-3-硝基苯胺(15.8g)和2-氯吡啶-4-碳酰氯(20g)在二氯甲烷(1000m1)中搅拌，接着加入三乙胺(31.8ml)并在室温下搅拌72小时。将反应物过滤，用饱和的碳酸氢钠和二氯甲烷洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到固体(10.2g)。将最初的滤出液用饱和的碳酸氢钠洗涤。将有机层蒸发，然后加入二氯甲烷(50ml)，将固体滤出并在真空烘箱中干燥，产生2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-羧酰胺(8.13g)；NMR:2.48(s,3H),7.51(d,1H),7.86(m,1H),7.96(m,2H),8.49(m,1H),8.64(m,1H),10.85(s,1H)；m/s:M+H+292,294。
在100℃将2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-羧酰胺(18.33g)在吗啉(250ml)中搅拌18小时。将反应物倒入水(250ml)中，胶状固体。加入二氯甲烷(30ml)并搅拌30分钟，将固体过滤，用二氯甲烷洗涤并在真空烘箱中干燥18小时，产生标题混合物N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-羧酰胺(17.34g)；NMR:2.48(s,3H),3.52(m,4H),3.71(m,4H),7.1(d,1H),7.25(s,1H),7.49(d,1H),7.97(m,1H),8.29(m,1H),8.49(m,1H),10.62(s,1H)；m/s:M+H+343。
在氩气环境中，将含5％钯的活性炭(850mg)加入含N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-羧酰胺(8.5g)的甲醇(300ml)中。通过气球(balloon)向反应物中引入氢气，并在室温下搅拌18小时。加入甲醇(200ml)，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤出液蒸发，然后在乙酸乙酯中搅拌，再次过滤并用少量甲醇洗涤，产生N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-羧酰胺(5.12g)；NMR:2.01(s,3H),3.52(m,4H),3.73(m,4H),4.83(s,2H),6.78(d,1H),6.84(d,1H),7.04-7.08(m,2H),7.20(s,1H),8.24(d,1H),9.95(s,1H)；m/s:M+H+313。实施例464-[3-苯甲酰氨基-4-氟苯胺]-6,7-二甲氧基喹啉氢氯化物使用与实施例26所述类似的方法，将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与N-(5-氨基-2-氟苯基)苯甲酰胺反应，产生标题化合物；NMR:3.98(s,3H),4.0(s,3H),6.73(d,1H),7.34(m,1H),7.43(s,1H),7.46(d,1H),7.55(m,4H),7.82(dd,1H),7.98(d,2H),8.13(s,1H),8.37(d,1H),10.32(宽s,1H),10.67(宽s,1H)；质谱M+H+418。
用作原料的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺制备如下将含3,4-二甲氧基苯甲酰氯(11.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到2-甲基-5-硝基苯胺(8.74g)、吡啶(18.6ml)和二氯甲烷(200ml)的搅拌混合物中，将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用2M盐酸和用水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥。得到的固体在60℃真空下干燥，产生N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(15.9g)；m.p.＞300℃；NMR:(CDCl3)2.43(s,3H),3.94(m,6H),6.93(m,1H),7.38(m,2H),7.51(m,1H),7.75(宽s,1H),7.94(d,1H),8.89(宽m,1H)。
将含10％钯的活性炭(4g)加入含N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(15.9g)的甲醇(1500ml)搅拌悬浮液中并将该混合物在氢气环境中进行搅拌。在停止吸收氢气后，通过过滤除去催化剂，将滤出液蒸发。残余物用二乙醚洗涤并在60℃真空下干燥，产生标题化合物(11.3g)；m.p.157-158℃；NMR:(CDCl3)2.24(s,3H),3.64(宽s,2H),3.95(m,6H),6.44(m,1H),6.93(d,1H),6.98(d,1H),7.38(m,1H),7.54(m,2H),7.6(宽s,1H)。
用作原料的6-乙酰氧-4-氯-7-甲氧基喹唑啉氢氯化物制备如下将6-乙酰氧-7-甲氧基喹唑啉-4-酮(国际专利申请号WO96/15118，实施例39；4.1g)、亚硫酰二氯(75ml)和二甲基甲酰胺(0.2ml)的混合物搅拌并加热至90℃ 6小时。将混合物蒸发，残余物与甲苯共沸。如此得到需要的化合物固体(4.6g)；NMR:2.3(s,3H),3.94(s,3H),7.4(s,1H),7.83(s,1H),8.68(s,1H)；m/s:M+H+253,255。
实施例55-72使用与实施例54类似的方法，将6-羟基-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-羧酰氨基)苯胺基]喹唑啉与适宜的烷基氯反应，产生下表所述化合物。除非另有说明，每种适宜的烷基氯是市场上可买到的或者是易于通过标准方法由乙酯物质制得的。

注a)该产物具有下列数据NMR:2.15(s,3H),2.92(s,3H),3.06(s,3H),3.53(m,4H),3.7(m,4H),3.93(s,3H),4.92(s,2H),7.1(m,1H),7.18(s,1H),7.27(m,2H),7.59(m,1H),7.75(m,1H),8.29(m,2H),9.8(宽s,1H)；质谱M+H+572。
b)该产物具有下列数据质谱M+H+558。
c)该产物具有下列数据质谱M+H+586。
d)该产物具有下列数据NMR:0.95(m,12H),2.17(s,3H),2.88(s,2H),3.04(m,2H),3.5(m,4H),3.7(m,4H),3.93(s,3H),4.0(m,2H),7.1(m,1H),7.17(s,1H),7.24(s,1H),7.29(m,1H),7.59(m,1H),7.77(m,1H),7.82(s,1H),8.28(m,2H),9.42(宽s,1H),10.32(宽s,1H)；质谱M+H+614。
e)该产物具有下列数据质谱M+H+572。
f)该产物具有下列数据质谱M+H+600。
g)使用2-二甲基氨基-2-甲基丙基氯(化学文摘，第58卷，4477a)作为适宜的烷基氯。该产物具有下列数据质谱M+H+586。
用作原料的2-二甲基氨基-2-甲基丙基氯氢氯化物制备如下将含2-二甲基氨基-2-甲基丙-1-醇(12.78g)的甲苯(100ml)溶液通过在减压下浓缩共沸干燥至50ml。逐渐加入亚硫酰二氯(8.8ml)，将混合物搅拌并加热至80℃ 2.5小时。将混合物冷却至室温并蒸发。固体残余物用二乙醚洗涤。这样就得到的需要的混合物(10.5g)；NMR:(CDCl3)1.61(s,6H),2.83(s,3H),2.86(s,3H),3.86(s,2H),12.52(宽s,1H)；质谱M+H+136。
h)该产物具有下列数据质谱M+H+584。i)该产物具有下列数据NMR:1.3-1.6(宽m,6H),2.15(s,3H),2.79(m,2H),3.53(m,4H),3.7(m,4H),3.93(s,3H),4.2(t,2H),7.1(m,1H),7.18(s,1H),7.25(s,1H),7.29(m,1H),7.6(m,1H),7.79(m,1H),7.86(m,1H),8.27(m,2H),9.37(宽s,1H),10.28(宽s,1H)；质谱M+H+598。
j)该产物具有下列数据质谱M+H+600。
k)使用3-(吡咯烷-1-基)丙基氯(化学文摘，第128卷，227441；PCT专利申请W09813354)作为适宜的烷基。该产物具有下列数据NMR:1.68(m,4H),1.99(m,2H),2.16(s,3H),2.48(m,4H),2.58(m,2H),3.53(m,4H),3.72(m,4H),3.92(s,3H),4.18(m,2H),7.09(d,1H),7.15(s,1H),7.23(s,1H),7.28(d,1H),7.58(d,1H),7.76(s,1H),7.82(s,1H),8.27(m,2H),9.38(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H+598。
l)该产物具有下列数据NMR:2.0(宽m,2H),2.15(s,3H),2.4(m,2H),3.53(m,12H),3.7(m,4H),3.93(s,3H),4.15(t,2H),7.1(m,1H),7.18(s,1H),7.25(s,1H),7.29(m,1H),7.59(m,1H),7.77(m,1H),7.83(m,1H),8.27(m,2H),9.39(宽s,1H),10.28(宽s,1H)；质谱M+H+614。
m)该产物具有下列数据NMR:1.98(m,2H),2.15(2s,6H),2.25-2.5(宽m,10H),3.52(m,4H),3.70(m,4H),3.94(s,3H),4.15(宽t,2H),7.1(m,1H),7.15(s,1H),7.23(s,1H),7.29(m,1H),7.59(m,1H),7.78(m,1H),7.82(m,1H),8.27(m,2H),9.38(宽s,1H),10.29(宽s,1H)；质谱M+H+627。
n)该产物具有下列数据质谱M+H+598。
o)使用N-甲基哌啶-2-基甲基氯(Chem.Pharm.Bull.,1965,13(3),241-247)作为适宜的烷基氯。该产物具有下列数据NMR:1.6-1.7(m,6H),2.17(s,3H),2.34(s,3H),2.7-2.9(m,3H),3.51(m,4H),3.7(m,4H),3.91(s,3H),3.99(m,1H),4.22(m,1H),7.1(d,1H),7.15(s,1H),7.22(s,1H),7.28(d,1H),7.59(m,1H),7.75(s,1H),7.83(s,1H),8.26(m,2H),9.33(d,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H+598。
用作原料的1-甲基哌啶-2-基甲基氯氢氯化物制备如下将氯化氢气体以气泡形式导入含1-甲基-2-哌啶甲醇(12.9g)的氯仿(80ml)溶液中直至显示形成两层。将所得混合物加热回流并缓慢加入亚硫酰二氯(29ml)。将混合物搅拌并再次加热回流1小时。蒸发混合物，加入乙醇，再次蒸发混合物。将残余物溶于乙醇中，用活性炭脱色。将澄清的滤出液用二乙醚稀释直至出现混浊。将需要的化合物(12g)从溶液中结晶出来；m.p.159-162℃；质谱M+H+147。
p)该产物具有下列数据质谱M+H+598。
q)使用N-甲基-5-氧吡咯烷-2-基甲基氯(化学文摘，第89卷，163329；J.Org.Chem.,1978,43,3750)作为适宜的烷基氯。该产物具有下列数据质谱M+H+598。
r)使用2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙基氯(化学文摘，第125卷，221856；UK专利申请号2295387)作为适宜的烷基氯。该产物具有下列数据质谱M+H+599。
用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉制备如下将7-苯甲基氧-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(20.3g)、亚硫酰二氯(440ml)和DMF(1.75ml)的混合物搅拌并加热回流4小时。将亚硫酰二氯蒸发掉，残余物与甲苯共沸三次，得到粗7-苯甲基氧-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。
将粗7-苯甲基氧-4-氯-6-甲氧基喹唑啉、4-氯-2-氟苯酚(8.8ml,83mmol)、碳酸钾(50g,362mmol)和DMF(500ml)的混合物搅拌并加热至100℃5小时。令混合物冷却至室温。将反应混合物倒入水(2L)中，将得到的混合物在室温下搅拌几分钟。将所得固体分离并用水洗涤。将所得固体溶于二氯甲烷中并通过硅藻土过滤。滤出液用脱色活性炭处理，煮沸几分钟，然后通过硅藻土过滤。滤出液通过析相滤纸过滤并在真空下蒸发，产生固体残余物，将其用二乙醚研制，分离和干燥。这样就得到了7-苯甲基氧-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(23.2g,76％)；NMR:(DMSOd6)3.98(s,3H),5.34(s,2H),7.42(m,9H),7.69(m,1H),8.55(s,1H)。
将7-苯甲基氧-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(23g)和三氟乙酸(150ml)的混合物搅拌并加热回流3小时。令反应混合物冷却至室温。加入甲苯，蒸发混合物。残余物用二乙醚、然后用丙酮研制。过滤收集沉淀物并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(19g)，该产物无需进一步净化即可使用；NMR:(DMSOd6)3.97(s,3H),7.22(s,1H),7.39(d,1H),7.53(m,2H),7.67(m,1H),8.46(s,1H)。
将4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(12.1g)、三苯基膦(29.6g)和二氯甲烷(375ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在冰浴中冷却，加入含N-甲基哌啶-3-基甲醇(8.25g)的二氯甲烷(75ml)，接着分批添加偶氮二羧酸二乙酯(17.7ml)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，残余物过二氧化硅柱层析纯化，最初用二氯甲烷，然后用93∶6∶1的二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵水溶液的混合物作为洗脱剂。将如此得到的物质用二乙醚研制。这样就得到了4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉(8.7g,53％)；NMR:(DMSOd6)1.11(m,1H),1.5(m,1H),1.58-1.98(m,4H),2.09(m,1H),2.15(s,3H),2.62(d,1H),2.81(d,1H),3.95(s,3H),4.09(d,2H),7.39(m,2H),7.55(m,2H),7.67(d,1H),8.53(s,1H)；质普M+H+432。
将4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉(8.7g,20mmol)溶于2M盐酸水溶液(150ml)中，将混合物搅拌并加热回流1.5小时。在真空下通过蒸发浓缩反应混合物，残余物通过加入饱和的氢氧化铵水溶液碱化至pH9。水层用二氯甲烷(4×400ml)抽提。将合并的有机提出物通过析相滤纸过滤并蒸发。将如此得到的固体用二乙醚研制，产生6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(4.05g,66％)白色固体；NMR:(DMSOd6)1.05(m,1H),1.40-1.95(m,5H),2.02(m,1H),2.14(s,3H),2.59(d,1H),2.78(d,1H),3.85(s,3H),3.95(d,2H),7.09(s,1H),7.42(s,2H),7.95(s,1H),12.0(s,1H)；质谱M+H+304。
将6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(2.72g,8.9mmol)、亚硫酰二氯(90ml)和DMF(0.5ml)的混合物搅拌并加热回流45分钟。蒸发混合物，残余物与甲苯共沸。将残余物用水吸收，并通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至pH8。水层用乙酸乙酯(4×400ml)抽提。将合并的有机提出物依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物在40℃真空下干燥过夜，得出4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉(2.62g,91％)固体；NMR:(DMSOd6)1.1(m,1H),1.42-1.96(m,5H),2.09(m,1H),2.15(s,3H),2.6(d,1H),2.8(d,1H),3.98(s,3H),4.1(d,2H),7.35(s,1H),7.42(s,1H),8.84(s,1H)；质谱M+H+322。
用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉制备如下将氢化钠(60％悬浮于油中,0.53g)加入含7-苯甲基氧-6-甲氧基-4-喹唑啉酮(3.0g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶于中，并在真空下搅拌1小时。在氩气环境中，在10分钟内滴加新戊酸氯甲酯(1.96ml)，在室温下搅拌反应48小时。加入乙酸乙酯(25ml)，将全部反应混合物倒入水中。加入2M盐酸(1.0ml)，接着再加入乙酸乙酯(40ml)，剧烈搅拌反应0.5小时。得到的固体过滤，用二乙醚洗涤和在真空下干燥18小时(3.16g)。滤出液用乙酸乙酯(3×75ml)抽提。将有机相合并并用水、然后用盐水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发干燥。残余物用二乙醚研制。这样就得到7-苯甲基氧-6-甲氧基-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮固体(1.01g；总收率4.17g,99％)；NMR:1.11(s,9H),3.91(s,3H),5.27(s,2H),5.91(s,2H),7.24(s,1H),7.43(m,6H),8.34(s,1H)；m/s:M+H+397。
将含10％钯的活性炭(420mg)加入含7-苯甲基氧-6-甲氧基-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(4.17g)的二甲基甲酰胺(30ml)、甲醇(30ml)、乙酸乙酯(150ml)和乙酸(0.42ml)的溶液中。将氢气以气泡的形式导入反应物中，然后在室温下搅拌18小时。将反应物倾倒通过硅藻土(Celite_)，将滤出液蒸发干燥，然后用二乙醚研制和干燥，产生7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮固体(2.51g,78％)。NMR:1.10(s,9H),3.88(s,3H),5.86(s,2H),6.96(s,1H),7.46(s,1H),8.29(s,1H)；m/s:M+H+307。
将碳酸钾(4.51g)加入含7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(2.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)中，接着加入3-吗啉代丙基氯(1.3g)，在100℃搅拌反应6小时。冷却后，通过过滤除去固体，将滤出液蒸发，通过二氧化硅柱用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱纯化，产生6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮固体(1.85g,65％)；NMR:1.1(s,9H),1.9(m,2H),3.55(m,4H),3.88(s,3H),4.16(m,2H),5.89(s,2H),7.13(s,1H),7.47(s,1H),8.32(s,1H)；m/s:M+H+434。
将6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3-新戊酰氧甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.85g)搅拌加入二氯甲烷(20ml)中，并加入甲醇(20ml)和甲醇铵(2M,100ml)。将反应物在室温下搅拌48小时，蒸发干燥，然后在二乙醚中搅拌1小时。将反应混合物过滤，得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮固体(1.22g,90％)；NMR:1.9(m,2H),2.4(宽m,6H),3.55(m,4H),3.88(s,3H),4.12(m,2H),7.1(s,1H),7.41(s,1H),7.94(s,1H)；m/s:M+H+320。
在85℃将6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.22g)与二甲基甲酰胺一起在亚硫酰二氯(10ml)中搅拌1小时。将反应物蒸发干燥，然后与甲苯共沸。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠间分配。分离有机相并蒸发干燥。饱和的碳酸氢钠相用2M氢氧化钠碱化，并用二氯甲烷抽提。将两个有机相合并，过硫酸钠干燥，过滤，滤出液蒸发干燥。将该残余物通过二氧化硅柱用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱纯化，产生4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉固体(0.5g,39％)；NMR:1.95(m,2H),2.4(宽m,6H),3.55(m,4H),3.98(s,3H),4.26(t,2H),7.36(s,1H),7.41(s,1H),8.83(s,1H)；m/s:M+H+338,340。
用作原料的7-羟基-6-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-羧酰氨基)苯胺基]喹唑啉制备如下将7-苯甲基氧-4-氯-6-甲氧基喹唑啉氢氯化物(2.95g)、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-羧酰胺(2.73g)和异丙醇(60ml)的混合物搅拌并加热至90℃ 3小时。将反应混合物冷却至室温，将沉淀出的固体分离并依次用异丙醇和异己烷洗涤。这样就得到了7-苯甲基氧-6-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-羧酰氨基)苯胺基]喹唑啉二氢氯化物固体，该产物无需进一步净化可用于下一反应；NMR:2.17(s,3H),3.65(m,4H),3.74(m,4H),4.01(s,3H),5.33(s,2H),7.2(d,1H),7.35-7.53(m,7H),7.61(s,1H),7.71(d,1H),7.87(s,1H),8.19(d,1H),8.38(s,1H),8.69(s,1H),10.81(s,1H),11.61(s,1H)；m/s:M+H+577。
将7-苯甲基氧-6-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-羧酰氨基)苯胺基]喹唑啉二氢氯化物(4.45g)和三氟乙酸(20ml)的混合物搅拌并加热回流90分钟。将混合物冷却至室温并蒸发。将稀释的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的混合物加入到残余物中，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。收集沉淀出的固体，用水洗涤，并在60℃真空下干燥，产生7-羟基-6-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-羧酰氨基)苯胺基]喹唑啉(3.67g)；NMR:2.17(s,3H),3.52(t,4H),3.71(t,4H),3.98(s,3H),7.09(d,1H),7.19(s,1H),7.23(s,1H),7.37(d,1H),7.6(d,1H),7.84(s,1H),8.05(s,1H),8.25(s,1H),8.66(s,1H),10.42(s,1H),11.06(s,1H)；m/s:M+H+487。
用作原料的4-甲苯磺酸3-甲基磺酰基丙基酯制备如下将含3-甲基硫代丙-1-醇(9.0g)的二氯甲烷(135ml)的溶液冷却至5℃。加入三乙胺(13.1ml)，接着加入4-甲苯磺酰基氯(17.73g)。将混合物搅拌18小时。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，过硫酸镁干燥和蒸发。残余物通过二氧化硅柱层析纯化，用10∶1的异己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。这样就得到了4-甲苯磺酸3-甲基硫代丙酯(9.0g,45％)；NMR:1.8(m,2H),1.96(s,3H),2.4(t,2H),2.41(s,3H),4.08(t,2H),7.47(d,2H),7.78(d,2H)；m/s:M+H+261。
将过一硫酸钾(oxone_；33g)的水(250ml)溶液加入含4-甲苯磺酸3-甲基硫代丙酯(14.29g)的甲醇(1.5L)溶液中。将得到的混合物搅拌18小时，过滤和蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，将该溶液用盐水洗涤，过硫酸镁干燥和蒸发。这样就得到了4-甲苯磺酸3-甲基磺酰基丙酯固体(10.22g,64％)；NMR:2.01(m,2H),2.43(s,3H),2.95(s,3H),3.1(t,2H),4.13(t,2H),7.47(d,2H),7.78(d,2H)；m/s:M+NH4+310。
b)该产物具有下列数据NMR:3.94(s,3H),3.97(s,6H),7.18(s,1H),7.22(m,1H),7.34(m,1H),7.46(d,1H),7.56(d,1H),7.85(d,1H),7.88(s,1H),8.04(d,1H),8.2(m,1H),8.46(s,1H),9.49(s,1H),10.25(s,1H)；质谱M+H+407。
c)该产物具有下列数据NMR:0.76(m,4H),2.14(s,3H),2.49(m,1H),3.97(s,6H),7.22(m,2H),7.4(d,1H),7.65(s,1H),7.96(s,1H),8.43(s,1H),9.92(s,1H)；质谱M+H+379。
d)该产物具有下列数据NMR:2.15(s,3H),2.49(m,2H),3.39(s,3H),3.98(s,6H),7.27(d,1H),7.29(s,1H),7.48(d,1H),7.71(s,1H),8.04(s,1H),8.61(s,1H),9.62(s,1H)；质谱M+H+383。
将氯甲酸乙酯(0.058ml)加入含4-(3-氨基-4-氟苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(159mg)和三乙胺(0.14ml)的无水二氯甲烷(3.5ml)悬浮液中，将得到的混合物在室温下搅拌18小时。加入二氯甲烷(100ml)，混合物用水和盐水洗涤，过硫酸镁干燥，过滤和蒸发至干燥。残余物通过二氧化硅柱层析纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，产生标题化合物固体(38mg,19％)；NMR:1.23(t,3H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.12(m,2H),7.16(s,1H),7.21(m,1H),7.57(m,1H),7.83(s,1H),8.0(m,1H),8.42(s,1H),9.28(s,1H),9.49(s,1H)；m/s:M+H+387。
用作原料的N-(3-氨基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-羧酰胺制备如下
将三乙胺(6.7ml)加入含3-硝基苯胺(3g)、2-氯吡啶-4-碳酰氯(4.6g)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中，将得到的混合物在室温下搅拌40小时。蒸发混合物，残余物用水研制。将如此得到的固体分离，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，在55℃真空下干燥。这样就得到了2-氯-N-(3-硝基苯基)吡啶-4-羧酰胺(6.03g)；NMR:(DMSOd6)7.68(t,1H),7.88(t,1H),7.99(m,2H),8.16(d,1H),8.63(d,1H),8.73(t,1H),10.95(s,1H)；质谱M+H+278。
将如此制得的吡啶-4-羧酰胺和吗啉(100ml)的混合物搅拌并加热至130℃ 3.5小时和加热至150℃ 2小时。将混合物倒入水(250ml)中并搅拌10分钟。将得到的固体分离，依次用水和异己烷洗涤，在55℃真空下干燥。这样就得到了N-(3-硝基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-羧酰胺(6.8g)；NMR:(DMSOd6)3.52(t,4H),3.71(t,4H),7.12(d,1H),7.25(s,1H),7.66(t,1H),7.97(d,1H),8.15(d,1H),8.29(d,1H),8.73(t,1H),10.72(宽s,1H)；质谱M+H+329。
将如此制得的物质与含10％钯的活性炭催化剂(0.68g)、甲酸铵(13g)和甲醇(150ml)的混合物搅拌并加热回流2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤出液蒸发，残余物用是研制。将得到的固体分离，依次用水和异己烷洗涤，在55℃真空下干燥。这样就得到了N-(3-氨基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-羧酰胺(5.38g)；NMR:(DMSOd6)3.51(t,4H),3.71(t,4H),5.07(宽s,2H),6.33(d,1H),6.81(d,1H),6.95(t,1H),7.05(m,2H),7.2(s,1H),8.24(d,1H),9.96(宽s,1H)；质谱M+H+299。
用作原料的2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基4-甲苯磺酸酯制备如下将金属钠(1.75g)分批加入无水乙醇(100ml)中，得到的混合物在室温下搅拌30分钟。依次加入1,2,3-三唑(5g)和溴乙醇(5.67ml)，将得到的混合物搅拌并加热回流5小时。将混合物冷却至室温并过滤。滤出液用乙酸乙酯稀释，将得到的混合物过滤。将滤出液蒸发，残余物通过二氧化硅柱层析纯化，用3∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。这样就得到了2-(1,2,3-三唑-1-基)乙醇(1.95g)；NMR:3.76(m,2H),4.4(t,2H),4.97(t,1H),7.67(s,1H),8.04(s,1H)。
依次将三乙胺(0.68ml)和4-甲苯磺酰氯(0.19g)加入含2-(1,2,3-三唑-1-基)乙醇(0.113g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，该溶液已预先冷却至5℃。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发，残余物通过二氧化硅柱层析纯化，使用己烷和乙酸乙酯的递增极性混合物作为洗脱剂。这样就得到了需要的原料。(0.85g)；NMR:2.38(s,3H),4.39(t,2H),4.66(t,2H),7.41(d,2H),7.43(s,1H),7.62(s,1H),7.65(d,2H),8.03(s,1H)。
化合物X 50乳糖(欧洲药典标准)223.75Croscarmellose sodium 6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25硬脂酸镁 3.0(c) 片剂Ⅲmg/片化合物X 1.0乳糖(欧洲药典标准)93.25Croscarmellose sodium 4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75硬脂酸镁 1.0(d) 胶囊 mg/胶囊化合物X 10乳糖(欧洲药典标准)488.5镁1.5(e) 注射液Ⅰ (50mg/ml)化合物X 5.0％w/v1M氢氧化钠溶液15.0w/v0.1M盐酸(调节pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％w/v注射用水 至100％(f) 注射液Ⅱ (10mg/ml)化合物X 1.0％w/v磷酸钠(英国药典标准) 3.6％w/v0.1M氢氧化钠溶液 15.0％w/v注射用水 至100％(g) 注射液Ⅲ(1mg/ml，缓冲至pH6)化合物X 0.1％w/v磷酸钠(英国药典标准)2.26％w/v柠檬酸 0.38％/v聚乙二醇400 3.5％w/v注射用水至100％(h) 气雾剂Ⅰmg/ml化合物X 10.0失水山梨醇三油酸酯 13.5三氯氟甲烷 910.0二氯二氟甲烷490.0(i) 气雾剂Ⅱmg/ml化合物X 0.2失水山梨醇三油酸酯 0.27三氯氟甲烷 70.0二氯二氟甲烷280.0二氯四氟乙烷1094.0(j) 气雾剂Ⅲmg/ml化合物X 2.5失水山梨醇三油酸酯 3.38三氯氟甲烷 67.5二氯二氟甲烷1086.0二氯四氟乙烷191.6(k) 气雾剂Ⅳmg/ml化合物X 2.5大豆卵磷脂 2.7三氯氟甲烷 67.5二氯二氟甲烷1086.0
二氯四氟乙烷 191.6(l) 软膏 ml化合物X 40mg乙醇 300μl水 300μl1-十二烷基氮杂环庚-2-酮 50μl丙二醇 至1ml注上述制剂可通过制药学领域已知的常规方法来获得。片剂(a)-(c)可通过常规方式成为肠溶包衣的，例如提供苯二甲酸乙酸纤维素包衣。气雾剂(h)-(k)可连同标准的计量剂量的气雾剂分配器(dispenser)一起使用，悬浮剂失水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可用可替换的悬浮剂如失水山梨醇单油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚油酸甘油酯或油酸代替。
权利要求
1．式(Ⅰ)的酰胺衍生物 (Ⅰ)其中G是N或CH；R1是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷酰基氧、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基；或R1是式(ⅠA)A-(CH2)p-B- (ⅠA)其中A是卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n(其中n是0-2)、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基，p是1-6,B是一条键、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-C(O)NH-，条件是p是2或更大，除非B是一条键或-C(O)NH-，或R1是式(ⅠB)D-E-(ⅠB)其中D是芳基、杂芳基或杂环基，E是一条键、C1-6亚烷基、C1-6亚烷基氧、氧(oxy)、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、C1-6亚烷基亚氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6亚烷基亚氨基、C1-6亚烷基氧-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基亚氨基-C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)-C1-6亚烷基亚氨基-C1-6亚烷基、-C(O)NH-、-SO2NH、-NHSO2-或C2-6烷酰基亚烷基，并且R1中的任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个选自下列基团的基团取代羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基，并且R1中的任何杂环基可选择被一个或两个氧代或硫代取代基取代，并且此前定义的，包含结合到2个碳原子上的CH2基团，或包含结合到1个碳原子上的CH3基团的任何R1基团可选择在每个所述CH2或CH3基团上带有一个选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基的取代基；R2是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R3是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R4是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7环烷基，或R4是式(ⅠC)-K-J(ⅠC)其中J是芳基、杂芳基、杂环基，K是一条键、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2或-NHC(O)-C1-6亚烷基，并且R4中的任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个选自下列基团的基团取代羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷酰基氧、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰-N-(C1-6烷基)氨基，或R4基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个式(ⅠA’)基团取代-B1-(CH2)p-A1(ⅠA’)其中A1是卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基，p是1-6,B1是一条键、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-，条件是p是2或更大，除非B1是一条键或-NHC(O)-；或R4基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个式(ⅠB’)基团取代-E1-D1(ⅠB’)其中D1是芳基、杂芳基或杂环基，E1是一条键、C1-6亚烷基、氧C1-6亚烷基、氧、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-氧(oxy)C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基，并且R4上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可选择被一个或多个选自下列基团的基团取代羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N,N-(C1-6烷基)2氨基，并且R4基团中的任何C3-7环烷基或杂环基可选择被一个或两个氧代或硫代取代基取代，并且如上文所述，包含结合到2个碳原子上的CH2基团，或包含结合到1个碳原子上的CH3基团的任何R4基团可选择在每个所述CH2或CH3基团上带有一个选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基的取代基；R5是氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基或N,N-(C1-6烷基)2氨基；m是1、2或3；和q是0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯；条件是不包括4-(3-乙酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉；和4-(3-苯甲酰氨基苯胺基)-6,7-二甲氧喹唑啉。
2．根据权利要求1的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中R1是羟基、卤素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、杂环C1-6烷基、杂环C1-6烷氧基、杂环氧基、杂环C1-6烷基氨基C1-6烷基或杂芳基C1-6烷氧基。
3．根据权利要求1的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中当R3是氢时，R2是C1-4烷基或卤素。
4．根据权利要求1的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中当R2是氢时，R3是C1-4烷基或卤素。
5．根据权利要求1的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基。
6．根据权利要求1的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中G是CH。
7．根据权利要求1所述并且受权利要求1条件限制的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中R1是氰基、卤素、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、杂环基C1-6烷氧基、杂环基氧、杂环基C1-6烷基氨基C1-6烷基或杂芳基C1-6烷氧基；R2是氢、C1-6烷基或卤素；R3是氢、C1-6烷基或卤素；R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基；R5是氢；G是N；m是1、2或3；和q是0或1；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
8．根据权利要求1所述并且受权利要求1条件限制的式(Ⅰ)酰胺衍生物，其中R1是C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、吡咯烷基C1-6烷氧基或吡啶基C1-6烷氧基；R2是氢、C1-6烷基或卤素；R3是氢、C1-6烷基或卤素；R4是氢或C1-6烷氧基或R4是可选择被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、吗啉代基或哌嗪基；R5是氢；G是N；m是2或3；和q是0或1；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
9．根据权利要求1所述的式(Ⅰ)的酰胺衍生物，其中R1是甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二异丙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、N-甲基哌啶-2-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、N-甲基-5-氧吡咯烷-2-基甲氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(2-氧咪唑烷-1-基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基或3-吡啶-3-基丙氧基；R2是氢、甲基、氟或氯；R3是氢、甲基、氟或氯；R4是可选择被N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代基取代的吡啶基；R5是氢；G是N；m是1、2或3；和q是0；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
10．根据权利要求1所述的式(Ⅰ)的酰胺衍生物，该衍生物选自4-(3-苯甲酰氨基-4-氟代苯胺基)-6,7-二甲氧基喹唑啉，6-(2-二异丙基氨基乙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉，6-(2-二甲基氨基乙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉，6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7-甲氧基-4-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-酰胺基)苯胺基]喹唑啉和4-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉；或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
11．如权利要求1所述的式(Ⅰ)酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯的制备方法，包括a)令式(Ⅱ)的苯胺 其中的各种基团如权利要求1中定义，并且必要时可将官能团保护起来与式(Ⅲ)的酰基化合物反应 其中各种基团如权利要求1中定义，L是可替换基团，以及必要时可将官能团保护起来；b)令活化的式(Ⅳ)杂芳基 其中各种基团如权利要求1中定义，L是可替换基团，以及必要时可将官能团保护起来，与式(Ⅴ)的苯胺反应 其中各种基团如权利要求1中定义，以及必要时可将官能团保护起来；或c)为制备式(Ⅰ)化合物，其中R1或者R4上的取代基是C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基S-、N-C1-6烷基氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或取代的C1-6烷基氨基，通常在如下定义的适当的碱的存在下将式(Ⅰ)的酰胺衍生物烷基化，其中根据需要，R1或者R4上的一个取代基是羟基、巯基或氨基；和之后如有必要ⅰ)将式(Ⅰ)的一种化合物转化成式(Ⅰ)的另一种化合物；ⅱ)去掉所有的保护基；和ⅲ)形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
12．一种药物组合物，包括一种如权利要求1所述的式(Ⅰ)的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯，以及一种药学上可接受的稀释剂或载体。
13．如权利要求1所述的式(Ⅰ)的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯在制造用于治疗由细胞因子介导的疾病或病症的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的酰胺衍生物,其中:G是N或CH;R
文档编号A61P9/00GK1321151SQ9981159
公开日2001年11月7日 申请日期1999年9月27日 优先权日1998年10月1日
发明者J·G·库明 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司