专利名称：作为药物的喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗与激酶p38α和/或转化生长因子β(TGF-β)活性升高相关的各种紊乱。具体地说，本发明公开了可用于这些治疗方法的与喹唑啉相关的化合物。
背景领域许多慢性和急性病被认为是与炎症应答的扰乱有关。许多细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF参与该应答。在调节炎症中这些细胞因子的活性至少部分地依赖于细胞信号通路中一种酶的激活，它是MAP激酶家族中的成员，通常被称为p38或被称为CSBP和RK。在生理化学应力刺激、用脂多糖或促炎细胞因子(如IL-1和TNF)处理后，该激酶被双重磷酸化激活。所以，p38激酶活性的抑制剂是有用的抗炎症药。
转化生长因子-β(TGF-β)代表一类蛋白，TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它们是细胞生长和分化、胚胎和骨骼发育、胞外基质的形成、血细胞生成、免疫和炎症应答的多效调节剂(Roberts和Sporn Handbook of ExperimentalPharmacology(1990)95419-58；Massague等人.Ann Rev Cell Biol(1990)6597-646)。该总科的其它成员包括活化素、抑制素、骨形态发生蛋白和穆勒氏抑制物。TGF-β引发胞内信号途径，从而最终表达基因，这些基因调节细胞周期、控制增殖性应答或与胞外基质蛋白(其调节从外向内的信号、细胞粘着、迁移和细胞内的通讯)有关。
因此，TGF-β细胞内信号途径的抑制剂可用于治疗纤维增殖性(fibroproliferative)疾病。具体地说，纤维增殖性疾病包括与失调的TGF-β活性和过量纤维化相关的肾紊乱，包括肾小球肾炎(GN)，如肾小球系膜增殖性GN、免疫GN和新月形GN。其它肾病包括糖尿病性肾病、肾间隙细胞纤维化、接受环孢菌属的移植患者的肾纤维化和与HIV相关的肾病。骨胶原血管疾病包括进行性全身性硬化、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、噬酸细胞筋膜炎(fascitis)、硬斑病、或与雷诺氏综合症发生相关的骨胶原血管疾病。因TGF-β活性过量导致的肺纤维化包括成人呼吸窘迫综合症、原发性肺纤维化和常常与自身免疫紊乱(如系统性红斑狼疮和硬皮病、接触化学剂或变态反应)相关的填隙细胞肺纤维化。其它与纤维增殖性特性相关的自身免疫紊乱是类风湿性关节炎。
与纤维增殖性病相关的眼病包括伴随视网膜再附着手术的增殖性玻璃体视网膜、与眼内透镜植入相关的白内障摘除和晚期青光眼引流手术。
PCT申请WO98/06715、WO98/07425、WO98/28292和WO96/40143，本文全部引用作为参考，描述了p38激酶抑制剂和各种病状的关系。如这些申请中所描述的，p38激酶的抑制剂可用于治疗各种不同的与慢性炎症关联的疾病。这些申请罗列了类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合症、哮喘、成人呼吸困难综合症、中风、多次灌注损伤、CNS损伤如神经创伤和局部缺血、牛皮癣、再狭窄、脑型疟、慢性肺炎、硅肺病、肺肉瘤病、骨吸收病如骨质疏松、移植物抗宿主反应、Crohn’s病(局限性回肠炎)、溃疡性结肠炎包括炎症性肠病(IBD)和pyresis。
上述提到的PCR申请公开的化合物，是p38激酶的抑制剂，据说可用于治疗这些病状。这些化合物是在3-或4-位由哌嗪环(通过甲酰胺键连接)取代的咪唑或吲哚。另外在WO/26525中，将哌嗪连于吲哚的化合物作为杀虫剂，本文也结合入作为参考。
本发明的化合物是喹唑啉衍生物。已经公开了其它用途的其它喹唑啉化合物。Phone-Poulenc Rorer的美国专利No.5,721,237涉及用仅在4-位被芳族基团取代的(任选地通过连接基团偶联于喹唑啉)喹唑啉，选择性处理细胞生长和分化(以人II类表皮生长因子受体活性为特征)。美国专利No.4,480,883公开了表现出酪氨酸激酶抑制活性的化合物，其中喹唑啉或其它稠合含氮环芳香体系的杂环部分仅被分芳族基团取代一次，再次任选地通过连接基偶联。Zeneca的美国专利No.5,616,582中公开的酪氨酸激酶抑制剂是通过氨基在4-位偶联于取代基或未取代的苯基的喹唑啉。这些化合物在2-位不含取代基。Zeneca的美国专利No.5,475,001公开了具有相同活性的类似化合物。Agouron Pharmaceutical的美国专利No.5,430,148中公开了抗增生的取代的喹唑啉及其配对物，其中酮基被砜取代。
Takeda Chemical Industries的美国专利No.5,719,135中公开了抑制骨骼吸收的药物组合物，包括4-苯基喹啉衍生物，还可在2-位被任选取代的烃基或任选取代的杂环基团取代。
上述专利都没有公开喹唑啉衍生物作为特异性抑制p38-α或TGF-β的化合物。
发明公开本发明涉及用于治疗以p38-α活性和/或TGF-β活性升高为特性的病症的方法和化合物。这些病症包括炎症、增殖性疾病和一些某些下述的心血管病。
已发现本发明的化合物能抑制p38激酶、尤其是α-同工型、和/或TGF-β，因此可用于治疗受这些活性调节的疾病。本发明的化合物为下式或其药学上可接受的盐 式中R3是非干扰性的取代基；各Z是CR2或N，其中环A中不多于两个Z位是N，在环A中2个相邻的Z位置不能是N；R2各是非干扰性的取代基；L是连接基；n是0或1；和Ar1是环脂族、杂环脂族、芳族或杂芳族部分(任选地被1-3个非干扰性的取代基取代)的残基。
本发明涉及用这些化合物治疗炎症或增殖性疾病的方法。本发明还涉及用本发明的化合物治疗与心力衰竭相关的病症。
附图简述
图1A-1C显示了按本发明方法制备的且可用于本发明方法的化合物的结构。
发明实施模式式(1)化合物可用于治疗以p38激酶(尤其是α-同工型)和/或TGF-β活性过高为特性的病症。“以p38-α活性升高为特性”的病症包括那些酶存在量增加的或酶被修饰从而固有活性增加或两者都具备的疾病。“以TGF-β活性升高为特性”的病症包括那些TGF-β合成受刺激从而TGF-β存在的量升高或潜在蛋白质不合需要地被激活或转化成活性TGF-β蛋白质的疾病或TGF-β蛋白表现出与病灶处胞外基质或细胞结合增加的疾病。因此，在这些情况中所用的“活性增加”指无论什么原因，这些蛋白的效力不合需要地高的病症。
本发明的化合物可用于p38-α激酶或TGF-β表现出活性增加的病症，因为这些化合物能抑制这两种蛋白的活性。尤其有利于治疗这两种蛋白活性都增加的病症。这些病症是由以下原因导致的或伴随有以下原因的纤维化或器官硬化炎症、氧化损伤(oxidation injury)、缺氧、温度或胞外渗透压的变化、由细胞应力、细胞程序死亡或坏死导致的疾病。这些病症包括局部缺血性灌输损伤、充血性心力衰竭、进行性肺和支气管纤维化、肝炎、关节炎、炎性肠病、肾小球硬化、肾间隙纤维化、慢性眼部、膀胱和生殖道成疤痕病、骨髓发育异常、慢性传染性或自身免疫性病症和外伤或手术创伤。当然这些病症可用抑制TGF-β或p38-α的化合物治疗。它们特别受益于抑制这两者的化合物。以下进一步公开了用本发明化合物治疗的方法。
本发明化合物本发明化合物是喹唑啉的衍生物和在相应于喹唑啉2-位和4-位有强制性取代基的相关化合物。通常，优选喹唑啉核，虽然本文以下也说明了在本发明范围中的其它化合物。Z3的优选实例是N和CH；Z5-Z8的优选实例是CR2。但Z5-Z8也可各是N(条件如上述)。因此，基于基础喹唑啉类型环系，优选的实例包括喹唑啉本身和所有Z5-Z8以及Z3是N或CH的实例。同样优选的是，Z3是N，Z5或Z8，或Z5和Z8是N，Z6和Z7是CH或CR2。其中R2不是H，优选的是，CR2在6-位和/或7位。
本文所用的“非干扰性取代基”指使式(1)化合物定性地保留对p38-α活性和/或TGF-β活性完全抑制的取代基。因此，取代基可以改变抑制的程度和对p38-α和TGF-β抑制间的平衡。但只要式(1)化合物保留了抑制p38-α或TGF-β活性或抑制两者的能力，该取代基就被称为“非干扰性的”。
本文所用的“烃基残基”指仅含碳和氢的基团。残基可以是脂族或芳族、直链、环状、支链、饱和或未饱和的。当特别指出时，烃基残基可含有在取代基的碳和氢成员上的杂原子。所以，特别指出含这种杂原子时，烃基残基也可含有羰基、氨基、羟基等或含有在烃基残基“主骨架”中的杂原子。
本文所用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”包括直链和支链以及环状的单价取代基。例子包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。通常，烷基、链烯基和炔基含有1-10C(烷基)或2-10C(链烯基或炔基)。较佳地，含1-6C(烷基)或2-6C(链烯基或炔基)。杂烷基、杂链烯基和杂炔基的定义也类似，但在残基的主骨架中含有1-2个O、S或N杂原子或其组合。
本文所用的“酰基”包括通过羰基连接于另一残基的烷基、链烯基、炔基和相关的杂原子形式。
“芳族”基团指单环或稠合双环基团，如苯基或萘基；“杂芳族”指含一个或多个杂原子(O、S和N)的单环或稠合双环系。含杂原子允许包括5-元环以及6-元环。所以，典型的芳族系包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基等。该定义中包括在环系的电子分布方面具有芳香性特性的任何单环或稠合双环系。典型地，环系含有5-12个环上原子。
类似地，“芳基烷基”和“杂烷基”指通过碳链(包括取代的或未取代的、饱和的或不饱和的碳链，通常为1-6C)连接于另一残基的芳族或杂芳族系。这些碳链也可包括羰基，从而使它们能提供如酰基基团的取代基。
从相应于喹唑啉4-位位置的取代基LAr’而言，L可有可无，其是将取代基连接于B的连接基，它使Ar’和B之间的距离为2-8，较佳地是2-6，更佳的是2-4。该距离是从B环上的碳原子(连接有L的一个价键)到Ar’环基团上的原子(连接有L的另一个价键)测量的。Ar’基团也可直接连接于环B(即，n为0)。典型地(但不限制于)，L的例子是式S(CR22)m、-NR1SO2(CR22)l、NR’(CR22)m、NR1CO(CR22)l、O(CR22)m、OCO(CR22)l和 式中Z是N或CH，m是0-4，l是0-3，较佳地分别是1-3和1-2。较佳地L提供直接连于环B的-NR1-。R1的一个优选实例是H，但R1也可是酰基、烷基、芳基酰基或芳基烷基，其中芳基可被1-3个基团取代，如烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、烷基芳基、芳酰基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，式中各R是分别是H或烷基(1-4C)，较佳的取代基是烷基(1-6C)、OR、SR、或NR2，式中R是H或低级烷基(1-4C)。更佳的是，R1是H或烷基(1-6C)。取代基中所含的任何芳基还可被以下基团取代烷基、链烯基、炔基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、SO2R、NRSOR、NRSO2R、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3或NO2，其中各R分别是H或烷基(1-4C)。
Ar’是芳基、杂芳基、包括6-5稠合杂芳基、脂环族或杂脂环族。较佳地Ar’是苯基、2-、3-或4-吡啶基、吲哚基、2-或4-嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基，较佳地上述可任选地被以下取代基取代任选取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、N-芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或烷基(1-4C)。
更佳的，Ar’是吲哚基、6-嘧啶基、3-或4-吡啶基，或任选取代的苯基。
当Ar’是任选取代的苯基时，取代基的例子包括(但不限制于)烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳酰基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或烷基(1-4C)。较佳地，取代基包括卤素、OR、SR和NR2，其中R是H或甲基或乙基。这些取代基可占据苯环的所有5个位置，较佳地为1-2个位置，更佳地是1个位置。Ar’的例子包括取代的或未取代的苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或6-嘧啶基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吗啉基。Ar’特别优选的例子是3-或4-吡啶基，尤其是未取代形式的4-吡啶基。
任何芳基(尤其是苯基)可包含两个取代基，当连接在一起时它们可形成5-7元碳环或杂环脂环。
因此，在相应于喹唑啉4-位的B环位置的取代基的优选例子包括2-(4-吡啶基)乙氨基；4-吡啶基氨基；3-吡啶基氨基；2-吡啶基氨基；4-吲哚基氨基；5-吲哚基氨基；3-甲氧基苯胺基(methoxyanilinyl)；2-(2，5-二氟苯基)乙基氨基等。
通常R3是含0-5个杂原子(O、S和N)的烃基残基(1-20C)。较佳地，R3是烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各是未取代的或带1-3个取代基。取代基可分别选自卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、NRSOR、NRSO2R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或烷基(1-4C)，且对于任何芳基或杂芳基而言，所述的基团还包括烷基(1-6C)或链烯基或炔基。R3(在相应于喹唑啉2-位位置的取代基)的优选例子包括被1-2个取代基任选取代的苯基，较佳的取代基可以是卤素、烷基(1-6C)、OR、NR2和SR，其中R的定义如上。所以，在喹唑啉2-位优选的取代基包括苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、4-氟苯基等。R3的其它优选例子包括环戊基或环己基。
如上所述，R2是非干扰性取代基。如上所述，“非干扰性取代基”指基本不破坏式(1)化合物的p38-α抑制能力和/或TGF-β抑制能力的取代基。
各R2各是含0-5个杂原子(O、S和N)的烃基残基(1-20C)。较佳地，R2分别是H、烷基、链烯基、炔基、酰基或其杂原子形式，或芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各是未取代的或有1-3个取代基的，取代基各选自烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳酰基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、ROC、-COOR、-SO3R、NRSOR、NRSO2R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或烷基(1-4C)。所述的取代基上的芳基或芳酰基还可以被以下取代基取代烷基、链烯基、炔基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或烷基(1-4C)。更佳的是，R2上的取代基选自R4、卤素、OR4、NR42、SR4、-OOCR4、-NROCR4、-COOR4、R4CO、-CONR42、-SO2NR42、CN、CF3和NO2，其中各R4分别是H、或任选取代的烷基(1-6C)、或任选取代的芳基烷基(7-12C)，且所述的烷基或芳基烷基上的两个R4或两个取代基连接起来可形成稠合的5-7元脂环。
R2其自身可选自卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、NRSOR、NRSO2R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或烷基(1-4C)。
以R2表示的更优选的取代基是上述Ar’或R3中所含的苯基所列出的。两个相邻的CR2连接起来可形成5-7元碳环或杂环稠合脂环。较佳地，R2取代基是式R4、-OR4、SR4或R4NH-，尤其是R4NH-，式中R4的定义如上。特别优选的是R4为取代的芳基烷基的例子。
式(1)的化合物可以它们药学上可接受的酸加成盐形式给予，包括无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸)的盐，或有机酸(如乙酸、酒石酸、丁二酸、苯甲酸、水杨酸等)的盐。如果式(1)化合物中存在羧基，也可以带药学上可接受的阳离子的盐给予化合物。
本发明化合物的合成如反应流程1所述可从相应的4-卤代-2-苯基喹唑啉制备本发明的化合物；前者可如反应流程2所示，从相应的4-羟基喹唑啉制备。另外，可用蒽酰胺(anthranylamide)为起始物制备该化合物，苯甲酰化氨基后再环化，得到中间体2-苯基-4-羟基喹唑啉(如反应流程3所示)。反应流程4-6与反应流程3类似，但用适当的被甲酰胺残基和相邻的氨基残基取代的吡啶或1，4-嘧啶核替代蒽酰胺。R1是H的本发明的化合物还可衍生成包括其它R1例子的化合物(如反应流程7所示)。
反应流程1 反应流程1说明简单地将卤代喹唑啉转化成本发明的化合物。当然，在2位显示的苯基可以R3表示，2-位的4-吡啶氨基可以Ar’-L或Ar’-表示。
反应流程2 当然反应流程2也可以反应流程1所列出的相同形式用通式表示。
反应流程3 可用相应的酰卤(R3COCl)代替对氟苯甲酰氯对反应流程3进行概括。另外，可用Ar’或Ar’-L代替最后一步的4-氨基吡啶。
反应流程4 1.酰氯/氯仿/吡啶2.氢氧化钠(水溶液)/乙醇/回流3.亚硫酰氯/氯仿/DMF4.亲核试剂(胺、醇)、TEA、DMF/回流反应流程5 1.酰氯/氯仿/吡啶2.氢氧化钠(水溶液)/乙醇/回流3.亚硫酰氯/氯仿/DMF4.亲核试剂(胺、醇)、TEA、DMF/回流反应流程6 1.酰氯/氯仿/吡啶2.氢氧化钠(水溶液)/乙醇/回流3.亚硫酰氯/氯仿/DMF4.亲核试剂(胺、醇)、TEA、DMF/回流可以看出反应流程1代表了反应流程2-6的最后一步，反应流程2代表了反应流程3-6的最后两步。
反应流程7提供的是得到的式(1)的化合物的反应条件，其中R1不是H。
反应流程7 反应流程8是反应流程3的改进，后者简单地示范了A环带着取代基通过了整个合成过程。取代基的性质的原理对于反应流程4-6也适用。
反应流程8 反应流程8显示的是反应流程3的改进形式，其包括在式(1)喹唑啉环中的取代基R2。在整个反应过程中都带着这些取代基。在步骤a中，存在甲醇时用亚硫酰氯处理起始物，回流12小时。在步骤b中，通过用适当取代的苯甲酰氯在吡啶中处理，将适当取代的苯甲酰氯与步骤a的产物反应24小时。在X(说明性地显示在邻位)是氟的例子中，用2-氟苯甲酰氯作为反应物；当X(说明性地显示在邻氯)是氯时，用2-氯苯甲酰氯。
在步骤c中，在疏质子溶剂(如二甲基甲酰胺DMF)中用氢氧化铵处理24小时，酯转化为酰胺。然后在步骤d中，在乙醇中用10N NaOH处理并回流3小时来环化产物。
然后在步骤e中，存在催化量DMF时在氯仿中用亚硫酰氯处理回流4小时，将得到的环化形式转化成氯化物。最后，存在碳酸钾和DMF时用4-氨基吡啶处理并回流2小时，在步骤f中得到说明性的4-吡啶基氨基化合物。
在反应流程8的说明性实例中，R2可以提供例如两个甲氧基取代基，从而起始物是2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸，而产物是，例如，2-(2-氯苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉。
在另一说明性实例中，R2提供单个硝基；则起始物是例如2-氨基-5-硝基苯甲酸，得到的化合物是例如2(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-5-硝基喹唑啉。
反应流程4-6可用与反应流程8所列出的类似的形式进行，所以携带着R2取代基走完反应过程的各步。
本发明化合物中的R2是硝基时，硝基也可还原成氨基，并可进一步衍生(如反应流程9所示)。
反应流程9 在反应流程9中，在步骤g中，存在乙酸和甲醇时，在大气压用碳载钯和氢处理12小时，先还原反应流程8的说明性产物，得到氨基化合物。将得到的氨基化合物在存在氯仿和吡啶时，用适当的酰氯处理4小时将其转化成酰基形式(R＝酰基)；或者存在乙醇、乙酸和三乙酸基氢硼化钠时用适当的醛处理胺中间体4小时，将其转化成相应的烷基化胺(R＝烷基)。
上述示例性反应流程说明了本发明的合成方法，但应理解产物的喹唑啉环上显示的取代基一般是本文所述的式(1)的，且可相应替换反应物。也可使用在这些说明性实例中所示的各基团以外的R3表示的各种取代基变体或Ar’变体。类似地，在这些流程中也可用在4位含芳基烷基的取代基的实例。本发明合成化合物的方法通常是本领域已知的。
给药和用途本发明的化合物在其它症候中可用于治疗炎症相关的病症。因此，式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，可用于制造预防或治疗哺乳动物(包括人)的病症的药物，这些病症的特征是心脏肌细胞、心脏成纤维细胞和巨噬细胞中细胞因子的过量产生和/或细胞因子活力的不恰当或未受调节。
本发明的化合物抑制细胞因子如TNF、IL-1、IL-6和IL-8的产生，细胞因子是许多不同疾病阶段和综合症的重要前炎症组成物。因此，抑制这些细胞因子有利于控制和缓和许多疾病。本发明的化合物可以抑制MAP激酶家族的成员，被不同地称为p38 MAPK(或p38)、CSBP或SAPK-2。该蛋白的活化已显现出伴发加剧由应答应力例如，用脂多糖或细胞因子如TNF和IL-1处理造成的疾病。因此，抑制p38的活性可预示药物对治疗的疾病提供有利作用的能力，所治疗的疾病如冠状动脉病、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、脉管炎、如冠状血管成形术后发生的再狭窄、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症，多发性硬化、急性呼吸困难综合症(ARDS)、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、硅肺、肺肉瘤病、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、中毒性休克综合症、局部缺血和重复灌注损伤、手术过程(如移植过程和移植排斥、心肺分流术、冠状动脉分流移植、CNS损伤包括开或关头颅时的创伤)为特征的心脏和脑衰竭(中风)、眼部炎症病症如结膜炎和葡萄膜炎、急性肾衰竭、肾小球性肾炎、肠炎疾病如Crohn’s疾病或溃疡性结肠炎、移植抗宿主的疾病、骨吸收病骨质疏松，II类糖尿病、pyresis、牛皮癣、恶病质、病毒病如由HIV、CMV、疱疹病毒和脑疟造成的疾病。
在过去的几年中，p38已显现出包括一组MAP激酶，命名为p38α、p38β、p38γ和p38δ。Jinang，Y等人，J Biol Chem(1996)27117920-17926报道了p38β的特征为非常接近于p38α的372-氨基酸蛋白。将p38-α的活性与p38-β的相比，作者指出虽然两者都是由前炎症细胞因子和环境应力激活的，但p38-β择优地由MAP激酶激酶-6(MKK6)激活并主要激活转录因子2，从而表明不同的作用机理可能与这些形式有关。
Kumar，S.等人Biochem Biophys Res Comm(1997)235533-538和Sterin，B等人J Biol Chem(1997)27219509-19517报道了p38β的另一种同种型，p38β2，其所含的364个氨基酸有73％与p38α相同。所有这些报告都显示出p38β被前发炎细胞因子和环境应力激活的证据，虽然第二个报道的p38-β同型(p38-β2)表现为择优地表达于CNS、心脏和骨骼肌，而相比的是p38α的则表达于更多组织。另外，观察到与p38α相比，激活的转录因子-2(ATF-2)是p38β2较好的底物，因此提示与这些形式相关的独立的作用机制。由于在人组织中没有发现p38β1且与p38α的底物也没有表现出明显的激酶活性，后两个报道对p38β1的生理作用提出了疑问。
Li，Z.等人，Biochem Biophys Res Comm(1996)228334-340报道了p38γ的鉴定，Wang，X.，等人，J Biol Chem(1997)27223668-23674和Kumar，S.，等人，BiochemBiophys Res Comm(1997)235533-538报道了p38δ的鉴定。这些数据提示这两个p38的同种型(γ和δ)按它们组织表达的形式、底物的利用、对直接和间接刺激的应答和对激酶抑制剂的敏感性，表现为MAPK家族的独特亚型。
由Jiang Kumar和Stein如上述引证的，以及Eyers，P.A.等人，Chem andBiol(1995)5321-328报道了对靶向p38家族(即p38α和推断的p38β1或p38β2或它们两者)的药物应答的不同结果。另一文献，Wang，Y.等人，J BiolChem(1998)2732161-2168提示了这些不同作用的显著性。如Wang所指出的，许多刺激，如心肌梗死、血压高、心瓣病、病毒性心肌炎和扩张性心肌病导致心脏的工作负荷增加和提高了心肌细胞上的机械应力。据信这些就导致了适应性的肥大应答，如果不加控制，它有决定性的负面结果。Wang引述了先前的研究，显示在局部缺血用重复灌注治疗心脏时，p38MAPK活性的提高与肥大和细胞程序死亡相关。Wang在所引述的论文中指出p38β活性的激活导致肥大，而p38α活性的激活导致肌细胞细胞程序死亡。因此，与p38β活性相比较而言，选择性抑制p38α的活性有利于治疗与心力衰竭相关的疾病。这些疾病包括充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、脉管炎、血管再狭窄、心瓣病、与心肺分流术、冠状动脉分流术、移植和血管移植相关的病症。另外，就α-同种型对其它肌肉细胞类型的毒性程度而言，α-选择性抑制剂可用于与归因于TNF的恶病质表征相关的病症或其它病症(如癌症、感染或自体免疫性疾病)。
因此，本发明是针对用化合物来选择性抑制p38α同种型的活性，可用于治疗与p38α激活相关的疾病，尤其是那些与心脏肥大、局部缺血或其它环境应力(如氧化损伤、高渗性或其它激活p38α激酶的试剂或因子)相关的疾病、或心力衰竭(例如充血性心力衰竭、心肌病和心肌炎)。
TGF-β抑制活性可用于治疗纤维增生病，治疗骨胶原血管病，治疗与纤维增生病、透气过量疤痕相关的眼疾，治疗神经病和其它靶向TGF-β抑制剂的病症，并可预防冠状血管成形术后引发的和伴随再狭窄的过量疤痕、梗塞和进行性心力衰竭后和高血压性血管病变中的心脏纤维化，伤口愈合(包括手术伤口和创伤性裂伤)过程中瘢痕的形成或肥大性伤口。
有TGF-β产生特征的神经病包括创伤和缺氧损害后的CNS损伤、阿尔茨海默病和帕金森病。
其它TGF-β抑制剂潜在临床靶向的病症包括骨髓纤维化、由放疗导致的组织增厚、鼻息肉病、手术息肉、慢性间质性肝炎和骨质疏松。
能从TGF-β抑制获益的病症包括心血管病，如进行性心力衰竭、扩张的心肌病、心肌炎或与动脉粥样硬化、血管形成术治疗或手术开口或机械性创伤相关的血管狭窄；与纤维化和/或硬化相关的肾病，包括所有病因的肾小球肾炎、糖尿病型肾病、和造成肾间质纤维化的病包括高血压、使用药物(如环孢菌属)的并发症、HIV相关肾病、移植肾病、慢性输尿管梗塞；与过量疤痕和进行性硬化相关的肝病，包括所有病因的硬变、胆管(biliary tree)异常、由于感染(如肝炎病毒或寄生虫)造成的肝功能缺陷；与连续缺少气体交换或缺少有效将空气吸入或呼出肺的能力的肺纤维化相关的并发症，包括成人呼吸窘迫综合症、自发性肺纤维化或因感染或由有毒物(如烟、化学物、过敏原)导致的肺纤维化或自身免疫性疾病；所有慢性或持久性天然骨胶原脉管病，包括进行性全身硬化、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、筋膜炎、或雷诺氏综合症、或骨胶原(如类风湿性关节炎)；与纤维增生相关的眼疾，包括与眼睛手术(如视网膜再附着手术、白内障摘除或任何类型的引流过程)相关的纤维化或任何病因的增殖性玻璃体视网膜；在外伤或手术伤口愈合过程中真皮的过量或肥大性疤痕；与慢性炎症相关的肠胃道紊乱，如回肠末端炎或溃疡性结肠炎，或外伤或手术伤口、息肉病或息肉手术后病症导致粘附的形成；与子宫内膜异位、卵巢疾病、腹膜透析或手术伤口相关的腹膜的慢性疤痕；具有TGF-β生产或对TGF-β敏感性提高特性的神经病，包括缺氧受伤或创伤后的病症、阿尔茨海默病和帕金森病；和足以对行动有碍或造成疼痛有疤痕的关节病，包括机械创伤或手术创伤后的病症，骨关节炎和类风湿性关节炎。
用TGF-β调节免疫和发炎系统(Wahl等人，Immunol Today(1989)10258-61)，包括刺激白细胞补充、细胞因子的产生和淋巴细胞效应物的功能，和抑制T-细胞亚型的增生、B-细胞的增生、抗体的形成和单核细胞突发性呼吸。TGF-β是过量产生胞外基质蛋白质(包括纤连蛋白和骨胶原)的刺激剂。它还抑制降解这些基质蛋白质的酶的产生。其净效应是堆积纤维组织，这是纤维增生疾病的特点。
TGF-β的活性与同型二聚体一样，但它是作为成熟同源二聚体和proregion的无活性潜在复合物(称为潜伏期相关的蛋白质(LAP))从细胞中合成并分泌出。这些蛋白质通过非共价相互作用彼此结合(Lyons和Moses Eur J Biochem(1990)187467)。LAP常常以二硫键与别的基因产物相连，称为潜伏TGF-β结合蛋白质或LTBP。这些潜伏形式为成熟细胞因子提供稳定性并提供将其靶向胞外基质和细胞表面的手段(Lawrence Eur Cytokine Network(1996)7363-74)。从细胞分泌后，潜伏的复合物被激活，据信是蛋白酶(如纤溶酶)(Munger等人，Kidney Intl(1997)511376-82)作用于LAP上，血小板反应素结合(Crawford等人，Cell(1998)931159-70)和结合于整联蛋白v6(Munger等人，Cell(1999)319-28)的结果。
除v6以外，还有各种能转导由活性TGF-β配体与其受体结合触发的信号的细胞表面蛋白质/受体。它们包括I、II、III、IV和V类。IV类仅存在于垂体中，而其它类型则到处存在。这三种同工型对I和II类受体的结合亲和力不同，使得这两种受体结合TGF-β1和TGF-β3[？]比结合TGF-β2紧(MassagueCell(1992)691067-70)。
与III类受体β聚糖(与三种同工型结合都差不多)相比，IV类受体或endoglin具有类似的同工型结合特性(Wang等人.Cell(1991)67797-805；Lopez-CasillasCell(1991)67785-95)。V类受体结合于IGFBP-3，且认为它具有与I和II类受体类似的活性激酶区域。I类和II类受体的克隆表明存在胞质丝氨酸/苏氨酸激酶区域(Wrang等人，Cell(1992)711003-14；Lin等人，Cell(1992)68775-85；Ibid.711069；Massague Cell(1992)691067-70)。TGF-β信号途径的抑制是由于TGF-β配体结合于II类受体的胞外区域(Massague Ann Rev Biochem(1998)67753-91)。然后结合的受体将I类受体吸收到多聚体膜复合物中，在那儿组成活性的II类受体激酶将I类受体激酶磷酸化并激活。I类受体激酶的功能是将受体结合共转录因子smad-2/3磷酸化，从而将其释放到细胞质中，在那里它与smad-4结合。这种smad复合物易位入细胞核，与DNA结合辅因子(如Fast-1)缔合，结合于特定基因的增强子区域，激活转录。这些基因的表达促使细胞周期调节剂(控制增生性应答)或胞外基质蛋白质(调节由外向内的细胞信号、细胞粘附、移动和细胞间的通讯)的合成。
本发明所用化合物及其它们相关化合物的给药形式和配方取决于病症的性质、病症的严重性、接受治疗的特定患者和医师的诊断；配方取决于给药的模式。由于本发明的化合物是小分子的，通过将它们与适合的药学上赋形剂混合形成片剂、胶囊、糖浆等方便口服给药。适合的口服给药制剂也可包括次要组分如缓冲剂、调味剂等。典型地，制剂中活性组分的量在总制剂的5％-95％范围中，但可取决于载体可有大范围的变化。适合的载体包括蔗糖、果胶、硬酯酸镁、乳糖、花生油、橄榄油、水等。
本发明所用的化合物也可通过栓剂或其它经粘膜载体给药。典型地，这些制剂包括便利化合物通过粘膜传递的赋形剂，如药学上可接受的去污剂。
这些化合物也可以外用局部给药，可典型地治疗局部病症，如牛皮癣，或用于穿透皮肤的制剂。这些包括洗液、乳膏、油膏等，它们可用已知技术配制。
这些化合物还可通过注射给药，包括静脉内注射、肌内注射、皮下注射或腹腔内注射。典型的用于这种用途的制剂是在等渗载体(如Hank溶液或Ringer溶液)中的液体制剂。
其它制剂包括鼻喷雾剂、脂质体制剂、缓释制剂和本领域已知的其它制剂。
可用任何适合的试剂。本领域已知制剂的简述可见Remington’sPharmaceutical Sciences，最近的版本，Mack Publishing Company，Easton，PA。该手册的参考内容已是本领域的常规知识。
本发明化合物的剂量取决于许多因素(患者与患者之间不同)。然而，据信一般的每天的口服剂量为0.001-100mg/kg总体重，较佳的是0.01-50mg/kg和更较佳的是约0.01-10mg/kg。剂量服法是多种多样的，取决于接受治疗的病症和医师的诊断。
需要指出的是式(1)的化合物可以单活性成分或作为该式的若干实例的混合物使用。另外，p38激酶或TGF-β的抑制剂和p38激酶及TGF-β激酶的双重抑制剂可以用作单治疗药或与其它治疗药联合使用。可与这些化合物联合使用的药物是天然或合成的皮质醇，特别是强的松及其衍生物，免疫系统靶细胞的单克隆抗体，靶向免疫或非免疫细胞因子的抗体或可溶性受体或受体融合蛋白；和细胞分裂、蛋白合成或mRNA转录或翻译的小分子抑制剂，或免疫细胞分化或活化的抑制剂。
如上所述，虽然本发明的化合物是用于人的，但它们同样也适于治疗动物患者。
以下实施例用以说明对本发明无任何限制。
实施例14-(4-吡啶基氨基)-2-苯基喹唑啉的合成本实施例用以说明反应流程1。
A.在二甲基甲酰胺(DMF)中，用1当量的4-氨基吡啶和1当量的碳酸钾处理1当量的4-氯-2-苯基喹唑啉，回流4小时。将反应混合物冷却到室温，真空浓缩成油。将这种粗产物溶解在乙酸乙酯中，用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(8∶2∶0.5)作层析得到固体产物。电子碰撞质谱分析得到与标题化合物分子量计算值相应的分子离子。
B.用本实施例段落A的方法，但用下表1中的起始物替代4-氨基吡啶，能得到下表中列出的相应喹唑啉。
实施例24-(4-吡啶基氨基)-2(4-氯苯基)喹唑啉的合成本实施例用以说明反应流程2。
A.4-氯-2-(4-氯苯基)喹唑啉将1当量的4-羟基-2-(4-氯苯基)喹唑啉悬浮在氯仿中，存在催化量的二甲基甲酰胺时，用12当量的亚硫酰氯处理，回流4小时。减压下除去溶剂后，得到固体，用薄层层析和EIMS分析，得到4-氯-2-(4-氯苯基)喹唑啉。
B.4-(4-吡啶基氨基)-2-(4-氯苯基)喹唑啉在二甲基甲酰胺(DMF)中，用1当量的4-氨基吡啶和1当量的碳酸钾处理1当量的4-氯-2(4-氯苯基)喹唑啉，回流4小时(如实施例1所述)。如实施例1所述处理反应混合物，用EMIS证明得到的产物。
实施例34-(4-吡啶基氨基)-2(4-氟苯基)喹唑啉的合成本实施例用以说明反应流程3。
A.4-氟苯甲酰基邻氨基苯甲酰胺(anthranilamide)将1当量的邻氨基苯甲酰胺溶解在氯仿/吡啶(1∶1)中，室温用1.1当量的4-氟苯甲酰氯处理1小时。真空浓缩反应物。用乙酸乙酯提取残留物，用1N碳酸钠水溶液、10％盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥。浓缩乙酸乙酯层，得到白色固体，用薄层层析(TLC)发现是均匀的，并用EIMS证明。
B.4-羟基-2-(4-氟苯基)喹唑啉将段落A的4-氟苯甲酰基邻氨基苯甲酰胺(1当量)溶解在乙醇中，并在其中加入I0N氢氧化钠水溶液(3.0当量)，将得到的溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温，真空浓缩。将残留物溶解在过量的水中，用浓盐酸酸化。酸化时形成白色沉淀。过滤沉淀，用水彻底洗涤。然后用干燥剂在高真空干燥固体。用TLC发现该固体是均匀的，用EIMS证明产物。
C.4-氯-2-(4-氟苯基)喹唑啉将段落B的4-羟基-2-(4-氟苯基)喹唑啉(1当量)悬浮在氯仿中，存在催化量的二甲基甲酰胺时，用12当量的亚硫酰氯处理，回流4小时。减压下除去溶剂后，得到固体，用TLC分析。EIMS证明为所需产物。
D.4-(4-吡啶基氨基)-2-(4-氟苯基)喹唑啉将段落C的4-氯-2-(4-氟苯基)喹唑啉反应(如实施例1所述)得到标题化合物。
实施例42-苯基-4-(3-甲氧苯氨基)喹唑啉的合成将4-氯-2-苯基喹唑啉(2当量)、3-甲氧苯氨基(2当量)和碳酸钾(2当量)溶解在10ml异丙醇中，回流2小时。过滤形成的沉淀产物，用水洗涤。从甲醇中重结晶得到呈白色固体的产物，用薄层层析(TLC)发现为均匀的，并用EIMS证明。
实施例54-(4-甲氧基苯基-4-吡啶氨基)-2-苯基喹唑啉的合成将4-(4-吡啶基氨基)-2-苯基喹唑啉(1当量)溶解在试剂等级的丙酮中，并在其中加入氢氧化钾(5当量)和4-甲氧基氯苄(1.5当量)。氮气下回流化合物4小时。将反应混合物冷却到室温后，浓缩，用乙酸乙酯提取残留物，用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩得到油。将此粗产物溶解在乙酸乙酯中，如实施例1所述作层析。用EIMS证明产物。
实施例6制备本发明的化合物用本文所述的反应流程和示范的方法制备下表2中的化合物。在表2的化合物中，Z5-Z8是CH，Z3是N；即它们都是喹唑啉衍生物。因此，下表列出了L、Ar和R3的实例。
*R1＝2-丙基+R1＝4-甲氧基苯基±R1＝4-甲氧基苄基表2中的化合物1-37已用15μM浓度作了对p38-α活性抑制的百分比评估(见实施例7)。所有这些化合物的抑制百分比都是可测的，而且一些化合物达到100％。
表3中的化合物具有所示的对喹唑啉核的修饰。制备这些化合物并测定它们抑制TGF-β和/或p38-α激酶的能力。表3中的所有化合物都是式(1)的实例，式中Z3是N，Z6和Z7表示CH。在所有情况中，存在连接基L且为NH。
制备其它化合物，其中环A在Z6或Z7含CR2，R2不是H。表4中所示的化合物都是喹唑啉的衍生物，式中L是NH，Ar’是4-吡啶基。在表4中，测定了15μM化合物(或特别指出则为1μM化合物)的抑制百分比。见实施例7。观察到大于90％的抑制。
**在1μM测试。
实施例7对p38激酶抑制的测定将待测试的化合物溶解在DMSO中，用水稀释至所需的浓度。用含20mMMOPS(pH7.0)，25mM β-磷酸甘油、2mg/ml明胶、0.5mM EGTA和4mM DTT的缓冲液将p38激酶稀释至10μg/ml。
在4x分析缓冲液中，将20μl测试化合物与10μl混合底物(含500μg/ml肽底物和0.2mM ATP(+200μCi/mlγ-32P-ATP))混合进行反应。通过加入10μl p38激酶触发反应。最终测试条件是25mM MOPS、pH7.0、26.25mMβ-磷酸甘油、80mM KCl、22mM MgCl2、3mM MgSO4、1mg/ml明胶、0.625mM EGTA、1mM DTT、125μg/ml肽底物，50μM ATP和2.5μg/ml酶。室温培育40分钟后，每10μl反应加入0.25M磷酸终止反应。
将部分反应液点样在P81磷酸纤维素纸盘上，干燥滤纸2分钟，然后用4×75mMH3PO4洗涤。用95％乙醇短暂漂洗滤纸，干燥，然后置于带液体闪烁混合液的闪烁管中。
或者，先用生物素处理底物，将得到的反应液点样在SAM2TM抗生物素蛋白链菌素滤纸上(Promega)。该滤纸片用4×2MNaCl，4×2MNaCl(用1％磷酸配制的)，2×水洗涤，然后用95％乙醇快速地洗涤。干燥滤纸片，置于带有液体闪烁混合液的闪烁管中。
在闪烁计数器中测定结合数。通过将每个数据减去背景计数(在无酶情况下测得的计数)计算相对酶活力，并与那些没有抑制剂时获得的计数比较。
用普通软件包绘制曲线确定IC50值。用公式IC50(app)＝(A×i)/(1－A)其中A＝分数活力(fractional activity)和i＝总抑制剂浓度计算IC50的近似值。
表5中列出的化合物的IC50范围为0.1-1.5μM(对p38-α)
通过评估化合物5和7抑制其它激酶的能力，测定它们对p38的特异性。在50μM测定这些化合物，将它们以250μM的浓度溶解在5％DMSO/95％水中。表6显示了结果。
表6中的化合物5是2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉，化合物7是2-苯基-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉。
从表6可以看出，这些化合物对p38-α具有非常高的特异性。另外，也从p38-β评估了这些化合物，并得到以下IC50曲线拟合值化合物50.928μM；化合物73.65μM。
权利要求
1.一种治疗以p38-α活性和/或TGF-β活性升高为特征的病症的方法，其特征在于，所述的方法包括给予需要这种治疗的对象下式化合物或其药学上可接受的盐 式中R3是非干扰性取代基；各Z是CR2或N，其中环A中是N的Z位不多于两个，且环A中相邻的两个Z位不能都是N；各R2分别是非干扰性取代基；L是连接基；n为0或1；和Ar’是任选地被1-3个非干扰性取代基取代的脂环族、杂脂环族、芳族或杂芳族分子的残基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的病症是前炎症应答或纤维增生性应答或两者。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的前炎症应答是多发性硬化类风湿性关节炎、类风湿性脊髓炎、骨关节炎、痛风性关节炎、其它关节炎、败血症、脓毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合症、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、中风、灌输损伤、CNS损伤、牛皮癣、再狭窄、脑疟疾、慢性肺炎、硅肺、肺肉瘤病、骨吸收病、移植抗宿主的疾病、Crohn’s疾病、溃疡性结肠炎或pyresis。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的纤维增生性应答是与以下疾病相关的肾病、血管病、纤维化、自身免疫系统失调、眼疾、过量疤痕、神经病、骨髓纤维化、组织增厚、鼻息肉、息肉病、肝硬化或骨质疏松。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的肾病是肾小球肾炎、糖尿病肾病、肾间质纤维化、接受环孢菌属的患者的肾纤维化和与HIV相关的肾病；和所述的血管病包括进行性全身性硬化、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、噬酸细胞筋膜炎、硬斑病、或雷诺氏综合症；和所述的纤维化是与以下疾病相关的成人呼吸窘迫综合症、自发性肺纤维化、肺间质纤维化、心纤维化、疤痕形成或肥大性疤痕；和所述的自身免疫失调是全身红斑狼疮、硬皮病或类风湿性关节炎；和所述的眼疾是视网膜脱离、白内障或青光眼；和所述的神经病是CNS损伤、阿尔茨海默病或帕金森病。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R3是含0-5个选自O、S和N杂原子的C1-C20烃基残基。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的R3是烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基，分别是未取代的或被1-3个取代基取代。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的取代基分别选自卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、-NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或C1-C4烷基，且对于任何芳基或杂芳基而言，所述的基团还包括C1-C6烷基。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的在取代的Ar’上的取代基各选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳酰基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、-NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或C1-C4烷基，且其中所述的取代基上的任何芳基或芳酰基还可被以下基团取代烷基、链烯基、炔基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或C1-C4烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的Ar’是苯基，2-、3-或4-吡啶基，2-或4-嘧啶基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基或吗啉基，所有这些都可被任选取代。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的各R2分别是含有0-5个选自O、S和N杂原子的C1-C20烃基残基。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的各R2分别是H、烷基、链烯基、炔基、酰基或上述的杂原子形式，或是芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，各是未取代的或被1-3个选自以下的取代基取代烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳酰基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、-NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或C1-C4烷基，且其中所述的取代基上的任何芳基或芳酰基还可被以下基团取代烷基、链烯基、炔基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或C1-C4烷基，或R2选自卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或C1-C4烷基。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的R2上的取代基各选自R4、卤素、OR4、NR42、SR4、-OOCR4、-NROCR4、-COOR4、R4CO、-CONR42、-SO2NR42、CN、CF3和NO2，其中各R4分别是H、或任选取代的C1-C6烷基、或任选取代的C7-C12芳基烷基，且所述的烷基或芳基烷基上的两个R4或两个取代基连接起来可形成稠合的5-7元脂环。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的n为0或n为1且L是二价残基，它使环B和Ar’之间的距离为2-8。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的L是S(CR22)m、-NR1SO2(CR22)l、SO2(CR22)m、SO2NR1(CR22)l、NR3(CR22)m、NR1CO(CR22)l、O(CR22)m或OCO(CR22)l， 式中Z是N或CH，m是0-4，l是0-3；R1是H、烷基或芳基烷基，其中芳基可被选自以下的1-3个取代基取代烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基芳基、酰基、芳酰基、N-芳基、NH-烷基芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、-NRSO2R、-OCONR2、-RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，式中各R是分别是H或烷基(1-4C)；且其中所述的取代基上的任何芳基或芳酰基还可被以下基团取代烷基、链烯基、炔基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-NRSOR、NRSO2R、-OCONR2、RCO、-COOR、-SO3R、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或C1-C4烷基；和R2的定义如权利要求12。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式(1)的化合物是选自本文的化合物1-87。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式(1)的化合物选自本文图1A-1C所示的化合物。
18.一种治疗以p38-α活性和/或TGF-β活性升高为特征的病症的药物组合物，其特征在于，所述的组合物包括掺合在至少一种药学上可接受的赋形剂中的治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐 式中R3是非干扰性取代基；各Z是CR2或N，其中环A中是N的Z位不多于两个，且环A中相邻的两个Z位不能都是N；各R2分别是非干扰性取代基；L是连接基；n为0或1；和Ar’是任选地被1-3个非干扰性取代基取代的脂环族、杂脂环族、芳族或杂芳族部分的残基。
19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还含有其它治疗药。
20.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述的其它治疗药是皮质类甾醇、单克隆抗体或细胞分裂的抑制剂。
21.一种为下式的化合物和其药学上可接受的盐 式中各R2分别是非干扰性取代基；m是0-4的整数；Z是CH；R1是C1-C6烷基或芳基烷基，任选地被1-3个分别选自以下的取代基取代C1-C6烷基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基；n为0、1或2；和(a)Ar是苯基，被至少一个选自以下的取代基取代任选取代的C1-C6烷基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基、或吡啶基、吲哚基或嘧啶基，各任选地被选自以下的取代基取代任选取代的C1-C6烷基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基；和R3是支链或环状C5-C7烷基或苯基，各任选地被1-2个选自以下的取代基取代C1-C6烷基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基；或(b)Ar是苯基、吡啶基、吲哚基、或嘧啶基，各任选地被选自以下的取代基取代任选取代的C1-C6烷基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基；和R3是支链或环状C5-C7烷基或苯基，各被1-2个选自以下的取代基取代C1-C6烷基、卤素、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN和CF3，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基；或(c)Ar是苯基，被选自以下的取代基取代任选取代的NR2、SR、-NROCR、RCO、-CONR2、SO2NR2、CN和CF3，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基；或吡啶基，被选自以下的基团取代任选取代的C1-C6烷基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基；或吲哚基或嘧啶基，各任选地被选自以下的取代基取代任选取代的C1-C6烷基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基；和R3是支链或环状C5-C7烷基或苯基，被1-2个选自以下的取代基取代C1-C6烷基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基；或(d)Ar是苯基、吡啶基、吲哚基或嘧啶基，各任选地被选自以下的取代基取代任选取代的C1-C6烷基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基；和R3是支链或环状C5-C7烷基或苯基，被1-2个选自以下的取代基取代C1-C6烷基、卤素、OR、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2，其中各R分别是H或低级C1-C4烷基。
22.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自2-苯基-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2-溴苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2-氯苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2-甲基苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(3-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2，6-二溴苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；2-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-硝基喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-氨基喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-7-氨基喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-(3-甲氧基苄基氨基)-喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-(4-甲氧基苄基氨基)-喹唑啉；2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-(2-异丁基氨基)-喹唑啉；和2-(2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)-6-(4-甲基巯基苄基氨基)-喹唑啉。
全文摘要
本发明涉及用式(1)化合物或其药学上可接受的盐抑制TGF－β和/或p38－α激酶,式中R
文档编号A61K39/395GK1333757SQ99811659
公开日2002年1月30日 申请日期1999年8月27日 优先权日1998年8月28日
发明者S·查克拉瓦蒂, S·迪加尔, J·J·佩鲁马坦, G·F·施赖纳, D·Y·刘, J·A·莱维克 申请人:西奥斯股份有限公司