专利名称：作为选择性COX－2抑制剂的取代的咪唑并[1,2a]吖嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的COX-2抑制剂非甾体抗炎药物，其制备方法以及其预防和治疗用途。
COX-1是位于大多数人体组织中的组成酶，目前认为其主要与某些生理功能的运作有关。其根据通过循环可控制生理细胞过程的激素(血小板中的TxA2、内皮细胞中的PGI2、肾和肠粘膜中的PGE2)所产生的刺激物来合成前列腺素。这些激素对维持血管内环境稳定和胃和肾功能十分必要。
最近，对第二类诱导环加氧酶形式(COX-2)的基因进行了测序、鉴定和克隆。COX-2是诱导酶，通常在大多数组织中都不能检测，但是在炎症过程中其表达明显增加。已证实COX-2诱导可位于成纤维细胞、巨噬细胞、肠和支气管的上皮细胞中，其原因是暴露于促炎剂如内毒素、细胞因子和生长因子。已在不同动物的急性或慢性炎症模型中检测出COX-2表达。
诱导同工酶COX-2，不同于组成酶COX-1，它的发现已更新了开发用于炎症治疗的新非甾体抗炎药物的意义，因为现认为这些药物的有效作用是由于其对COX-2的活性，而有关的副作用则与其对COX-1的活性有关。理想是拥有相对于COX-1对COX-2具有选择性抑制作用的新抗炎药物。这些具有与常见非甾体抗炎药物类似的抗炎、解热和镇痛性质的药物还可具有抗癌作用，但是不理想的副作用明显降低。特别是这类化合物具有降低胃肠道毒性作用、降低肾脏副作用的作用以及大大降低出血时间的作用。
专利申请WO 96/31509说明作为选择性COX-2抑制剂的、以下通式的在稠和杂环系的2-位具有4-磺酰基苯基的咪唑并[1，2a]吡啶 但是，本发明主题内容的在稠和杂环系的3-位(代替2-位)上具有4-磺酰基苯基的咪唑并[1，2a]吖嗪以前一直在化学上未见报道过。发现它们显示出明显的和未曾料想的选择性COX-2抑制作用。
优选其中A是CH而B是N的式(I)化合物。 当A是CH而B是N时，式(I)的咪唑并[1，2a]吖嗪被命名为咪唑并[1，2a]嘧啶，具体实例见字母(Ia、Ib、…)所列的化合物。当A是N和B是N时，式(I)的咪唑并[1，2a]吖嗪被命名为咪唑并[1，2a]三嗪，具体实例见两个字母(Iaa、Ibb、…)所列的化合物。当A是CH和B是CH时，式(I)的咪唑并[1，2a]吖嗪被命名为咪唑并[1，2a]吡啶，具体实例见三个字母(Iaaa、Ibbb、…)所列的化合物。为确立那些稠合环系的命名，采用以下说明的命名法，此法与WO 96/31509中所用于具有类似结构化合物的命名等同。 特别优选以下命名的式(I)化合物，给出了其核磁共振化学位移光谱。1H NMR化学位移(δ)以相对于三甲基硅烷(TMS)的每百万分之几(ppm)表示，NMR是用300MHz光谱仪、用适当的氘代溶剂测定。采用以下缩写s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，两个双重峰；td，三个双重峰；m，多重峰。
本发明还说明某些以下化合物的合成方法(Ia)2-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ3.17(s，3H)，6.92(dd，1H)，7.32-7.34(m，3H)，7.65-7.71(m，4H)，8.10(d，2H)，8.36(dd，1H)，8.62(dd，1H)。(Ib)2-(4-甲基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，3H)，3.17(s，3H)，6.91(m，1H)，7.14(d，2H)，7.56(d，2H)，7.69(d，2H)，8.10(d，2H)，8.35(d，1H)，8.60(d，1H)。(Ic)2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(CDCl3，300MHz)δ3.18(s，3H)，6.93(dd，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.63-7.70(m，4H)，8.10(d，2H)，8.34(dd，1H)，8.63(dd，1H)。(Id)2-(4-氯苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ3.31(s，3H)，7.09(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.58(d，2H)，7.81(d，2H)，8.11(d，2H)，8.61-8.66(m，2H)。(Ie)2-(4-溴苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(CDCl3，300MHz)δ3.18(s，3H)，6.97(dd，1H)，7.46(d，2H)，7.54(d，2H)，7.69(d，2H)，8.12(d，2H)，8.33(d，1H)，8.63(d，1H)。(If)2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(CDCl3，300MHz)δ3.17(s，3H)，3.82(s，3H)，6.88(m，3H)，7.60(d，2H)，7.70(d，2H)，8.10(d，2H)，8.35(d，1H)，8.58(d，1H)。(Ig)2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(CDCl3，300MHz)δ1.42(t，3H)，3.17(s，3H)，3.95-4.14(m，2H)，6.83-7.00(m，3H)，7.60(d，2H)，7.69(d，2H)，
8.10(d，2H)，8.33(dd，1H)，8.59(dd，1H)。(Ih)2-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。
1H RMN(CDCl3，300MHz)δ2.24(s，3H)，2.26(s，3H)，3.17(s，3H)，6.91(m，1H)，7.03(d，1H)，7.21(d，1H)，7.64(s，1H)，7.70(d，2H)，8.10(d，2H)，8.35(d，1H)，8.61(s，1H)。(Ii)2-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ2.18(s，3H)，3.16(s，3H)，3.83(s，3H)，6.72(d，1H)，6.89(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.70(d，2H)，8.09(d，2H)，8.35(dd，1H)，8.58(dd，1H)。(Ij)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ3.19(s，3H)，3.90(s，3H)，6.88-6.93(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，7.71(d，2H)，8.13(d，2H)，8.32(dd，2H)，8.61(dd，1H)。(Ik)2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1H RMN(DMSO，300MHz)δ3.31(s，3H)，3.85(s，3H)，7.06(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.83(d，2H)，8.12(d，2H)，8.57-8.62(m，2H)。(Il)2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ3.17(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.75(d，1H)，6 94-7.02(m，2H)，7.51(d，1H)，7.76(d，2H)，8.13(d，2H)，8.34(dd，1H)，8.62(dd，1H)。(Im)7-甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1H RMN(DMSO，300MHz)δ2.56(s，3H)，3.30(s，3H)，3.75(s，3H)，6.91-6.95(m，3H)，7.50(d，2H)，7.77(d，2H)，8.08(d，2H)，8.46(d，1H)。(In)7-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ2.23(s，3H)，2.25
(s，3H)，2.65(s，3H)，3.15(s，3H)，6.76(d，1H)，7.01(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.67(d，2H)，8.06(d，2H)，8.20(d，1H)。(Io)2-(4-甲基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ2.30(s，3H)，7.05(dd，1H)，7.16(d，2H)，7.47-7.49(m，4H)，7.72(d，2H)，7.99(d，2H)，8.57-8.58(m，2H)。(Ip)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1H RMN(DMSO，300MHz)δ3.84(s，3H)，7.04(dd，1H)，7.14(t，1H)，7.33(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.50(s，2H)，7.74(d，2H)，8.01(d，2H)，8.54(dd，1H)，8.60(dd，1H)。(Iq)2-(2-甲基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ2.12(s，3H)，7.11-7.27(m，5H)，7.39(s，2H)，7.55(d，2H)，7.86(d，2H)，8.20(d，1H)，8.64(d，1H)。(Ir)2-(4-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ6.02(s，2H)，6.89(d，1H)，7.02-7.09(m，4H)，7.80(d，2H)，8.10(d，2H)，8.56-8.60(m，2H)。(Is)2-(2-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ7.09(dd，1H)，7.28(s，2H)，7.57-7.84(m，8H)，8.30(dd，1H)，8.67(dd，1H)。(It)2-(3-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ7.08(s，1H)，7.16(s，1H)，7.39(m，3H)，7.51(s，2H)，7.76(d，2H)，8.02(d，2H)，8.57(d，1H)，8.64(s，1H)。(Iu)2-(3-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ7.07(dd，1H)，7.35-7.44(m，3H)，7.51(s，2H)，7.69(s，1H)，7.75(d，2H)，8.01(d，2H)，8.57(dd，
1H)，8.64(dd，1H)。(Iaa) 2-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪。1HRMN(CDCl3，300MHz)δ3.15(s，3H)，737-7.42(m，3H)，7.70-7.76(m，2H)，7.86(d，2H)，8.05(d，2H)，8.39(d，1H)，8.54(d，1H)。(Ibb) 2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪。
1H RMN(CDCl3，300MHz)δ3.15(s，3H)，7.09(m，2H)，7.72(m，2H)，7.85(m，2H)，8.07(m，2H)，8.39(d，1H)，8.55(d，1H)。(Icc) 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ3.16(s，3H)，3.93(s，3H)，6.95(t，1H)，7.42(m，1H)，7.55(dd，1H)，7.86(d，2H)，8.08(d，2H)，8.38(d，1H)，8.53(d，1H)。(Idd) 2-苯基-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪。1HRMN(DMSO，300MHz)δ7.39-7.41(m，3H)，7.51(s，2H)，7.64-7.67(m，2H)，7.77(d，2H)，7.96(d，2H)，8.65(m，2H)。(Iee) 2-(2-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪。
1H RMN(DMSO，300MHz)δ7.18-7.25(m，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.49-7.51(m，1H)，7.63-7.64(m，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，8.06(s，1H)，8.70-8.73(m，2H)。(Iff) 2-(2-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪。
1H RMN(DMSO，300MHz)δ7.35(s，2H)，7.44-7.60(m，4H)，7.65(d，2H)，7.84(d，2H)，8.72(d，1H)，8.77(d，1H)。(Igg) 2-(3-甲基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪。1H RMN(DMSO，300MHz)δ2.31(s，3H)，7.21(t，1H)，7.27(d，1H)，7.35(d，1H)，7.44(s，2H)，7.60(s，1H)，7.77(d，2H)，7.97(d，2H)，8.64(s，2H)。(Ihh) 2-(3-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪。
1H RMN(DMSO，300MHz)δ7.18-7.25(m，1H)，7.43-7.46(m，5H)，7.78(d，2H)，7.99(d，2H)，8.66(d，2H)。(Iaaa) 2-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ3.17(s，3H)，6.88(td，1H)，7.27-7.36(m，4H)，7.58-7.62(m，2H)，7.70(d，2H)，7.81(d，1H)，8.05-8.11(m，3H)。(Ibbb) 2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1HRMN(CDCl3，300MHz)δ3.21(s，3H)，6.88(m，1H)，7.03(t，2H)，7.33(t，1H)，7.58(m，2H)，7.69(d，2H)，7.78(d，1H)，8.05-8.12(m，3H)。(Iccc) 2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1HRMN(CDCl3，300MHz)δ3.17(s，3H)，3.82(s，3H)，6.78-6.90(m，3H)，7.27(m，3H)，7.52(d，2H)，7.65-7.74(m，3H)，8.02-8.12(m，3H)。(Iddd) 2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1HRMN(CDCl3，300MHz)δ1.41(t，3H)，3.16(s，3H)，4.04(q，2H)，6.78-6.88(m，3H)，7.26(ddd，1H)，7.50(d，2H)，7.54-7.64(m，3H)，8.02-8.10(m，3H)。(Ieee) 2-(4-异丙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ1.34(d，6H)，3.17(s，3H)，4.56(m，1H)，6.82-6.88(m，3H)，7.27-7.33(m，1H)，7.52(d，2H)，7.70(d，2H)，7.78(d，1H)，8.04-8.11(m，3H)。(Ifff) 2-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ2.20(s，3H)，3.16(s，3H)，3.83(s，3H)，6.72(d，1H)，6.83(td，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.54(m，1H)，7.68-7.76(m，3H)，8.04-8.10(m，3H)。(Iggg) 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ3.18(s，3H)，3.89(s，3H)，
6.83(td，1H)，6.89(t，1H)，7.24-7.32(m，3H)，7.68-7.74(m，3H)，8.03(d，1H)，8.10(d，2H)。(Ihhh) 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ3.17(s，3H)，3.91(s，3H)，6.82-6.87(m，2H)，7.26-7.37(m，2H)，7.68-7.74(m，4H)，8.04(d，1H)，8.10(d，2H)。(Iiii) 2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ3.16(s，3H)，3.83(s，3H)，3.88(s，3H)，6.77(d，1H)，6.83(td，1H)，6.98(dd，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.72(d，2H)，7.78(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，2H)。(Ijjj) 7-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ2.43(s，3H)，3.16(s，3H)，3.81(s，3H)，6.65(dd，1H)，6.85(d，2H)，7.50(m，3H)，7 66(d，2H)，7.94(d，1H)，8.05(d，2H)。(Ikkk) 6-甲基-2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ1.41(t，3H)，2.32(s，3H)，3.18(s，3H)，4.03(q，2H)，6.84(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.66-7.69(m，3H)，7.81(s，1H)，8.08(d，2H)。(Illl) 6-氯-2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ1.41(t，3H)，3.18(s，3H)，4.04(q，2H)，6.84(d，2H)，7.03(dd，1H)，7.49(d，2H)，7.68(m，3H)，8.04(d，1H)，8.11(d，2H)。(Immm) 6-溴-2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(CDCl3，300MHz)δ1.41(t，3H)，3.18(s，3H)，4.04(q，2H)，6.84(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.49(d，2H)，7.63-7.69(m，3H)，8.11(m，3H)。(Innn) 2-(2-甲基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ2.08(s，3H)，6.98(t，1H)，7.15-7.23
(m，4H)，7.37(m，3H)，7.52(d，2H)，7.68(d，1H)，7.84(d，2H)，8.42(d，1H)。(Iooo) 2-(2-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ7.01(t，1H)，7.14(t，1H)，7.27(m，1H)，7.38-7.42(m，4H)，7.54-7.74(m，4H)，7.89(m，2H)，8.28(d，1H)。(Ippp) 2-(3-甲基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ2.27(s，3H)，6.92(t，1H)，7.07-7.25(m，3H)，7.34(m，1H)，7.48(s，2H)，7.53(s，1H)，7.66-7.71(m，3H)，7.99(d，2H)，8.12(dd，1H)。(Iqqq) 2-(3-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ6.93(td，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.32-7.39(m，4H)，7.57(s，2H)，7.68-7.74(m，3H)，8.01(d，2H)，8.11(d，1H)。(Irrr) 2-苯基-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(DMSO，300MHz)δ6.92(td，1H)，7.28-7.37(m，4H)，7.48(s，2H)，7.57(dd，2H)，7.66-7.71(m，3H)，8.00(d，2H)，8.11(d，1H)。(Isss) 2-(4-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ6.92(t，1H)，7.18(t，2H)，7.35(t，1H)，7.55-7.59(m，4H)，7.67-7.72(m，3H)，7.99(d，2H)，8.12(d，1H)。(Ittt) 2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ3.75(s，3H)，6.90(d，3H)，7.33(t，1H)，7.48-7.51(m，4H)，7.64-7.71(m，3H)，8.00(d，2H)，8.10(d，1H)。(Iuuu) 2-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(DMSO MHz)δ2.11(s，3H)，3.77(s，3H)，
6.83-6.89(m，2H)，7.22-7.31(m，2H)，7.48(m，3H)，7.62-7.70(m，3H)，7.89(d，2H)，8.09(d，1H)。(Ivvv) 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(DMSO，300MHz)δ3.83(s，3H)，6.91(td，1H)，7.11(t，1H)，7.27-7.39(m，3H)，7.49(s，2H)，7.66(d，1H)，7.71(d，2H)，8.01(d，2H)，8.08(d，1H)。(Iwww) 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1H RMN(DMSO，300MHz)δ3.84(s，3H)，6.92(td，1H)，7.09(m，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.49(s，2H)，7.64-7.74(m，4H)，8.01(d，2H)，8.09(d，1H)。(Ixxx) 2-(3，4-二氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。1HRMN(DMSO，300MHz)δ6.94(t，1H)，7.33-7.41(m，3H)，7.50(s，2H)，7.53-7.58(m，1H)，7.67-7.74(m，3H)，8.02(d，2H)，8.10(d，1H)。
特别优选表1中所示的具有特异选择性COX-2抑制活性的化合物2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶(Ic)、2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶(If)和2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶(Ig)。
本发明的一个目的是提供式(I)取代的咪唑并[1，2a]吖嗪的适当的制备方法。该方法包括在极性溶剂中，使式(III)的氨基吖嗪与式(II)的2-溴-2-(4-R1-磺酰基苯基)-1-苯乙酮进行缩合反应。 中间体(II)和(III)可从已知化合物获得。
当R1是CH3时，新的式(I，R1＝CH3)取代的咪唑并[1，2a]吖嗪可根据方案1中所示的方法合成，该方案可用于以下三个段落。方案1 产物 COX-2(IC50；μM) COX-1(IC50；μM)(Ia)5.5＞50(Ib)10 ＞50(Ic)2.9＞50(Id)＞10 ＞50(If)1.425(Ig)1.050(Ih)2.8＞50(Ii)2.230(Ik)3.961(In)4.22(Io)4.5＞50(Is)10 100(It)10 50(Iaa) 3.176(Ibb) 2.250(Idd) 3.8＞50(Igg) 2.810(Ihh) 10 100(Iccc) 3.340(Iddd) 3.580(Ifff) 1.045(Ihhh) 6.882(Innn) ＞5＞100(Ippp) 3.150(Iqqq) ＞10 ＞100(Iuuu) 1.725吲哚美辛0.40.21当R1是CH3，R6＝(C1-C3)-烷氧基和三氟甲氧基，R4和R5独立选自H、F、Cl、Br、(C1-C3)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基和三氟甲氧基时。
还有当R1是CH3，R6＝H、F、Cl、Br、(C1-C3)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基和三氟甲氧基，R4＝R5＝H时。
还有当R1是CH3，R4＝R6＝(C1-C3)-烷基以及R5＝H或者R5＝R6＝(C1-C3)-烷基以及R4＝H时。
第一步是用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或取代苯化合物作为溶剂，取代的苯化合物(2)与酰卤进行Friedel-Crafts酰化反应生成酮(3)。然后用氧化剂(如间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢(H2O2)、和过硼酸钠(NaBO3))顺次将酮(3)的硫醚氧化成甲砜，再经α-溴化生成高收率的取代的2-溴-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1-苯乙酮(II，R1＝CH3)。最后步骤是在加热(如回流)的极性溶剂(如乙腈、乙醇或叔丁醇)中，任选在碱(如碳酸钾)存在下，将溴代酮(II，R1＝CH3)用等摩尔量或过量的氨基吖嗪(III)处理。可分离出游离碱形式的化合物(I，R1＝CH3)，或者可用药学上可接受的酸处理生成酸加成盐。
当R1是NH2时，可根据方案2中所示的合成方法制备新的式(I，R1＝NH2)取代的咪唑并[1，2a]吖嗪。先将取代的酮(6)用氯磺酸处理得到生成的磺酰氯，然后用氨处理生成磺酰胺(7)。将α-羰基位溴化生成取代的2-溴-2-(4-氨基磺酰基苯基)-1-苯乙酮(II，R1＝NH2)。
在加热(如回流)的极性溶剂(如乙腈、乙醇或叔丁醇)中，任选在碱(如碳酸钾)存在下，用等摩尔量或过量的氨基吖嗪(III)处理这些化合物。可分离出游离碱形式的化合物(I，R1＝CH3)，或者可用药学上可接受的酸处理生成酸加成盐。
当(6)是酮，其中R4＝F、Cl、Br、(C1-C3)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基和三氟甲氧基，而且R5和R6独立选自H、F、Cl、Br、(C1-C3)-烷基；或者R4＝R6＝H，并且R5＝F、Cl、Br、(C1-C3)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基和三氟甲氧基时，可根据方案3中说明的方法制备酮(6)。通过加入适当的有机镁试剂(8)，使醛(7)生成取代的醇(9)，该有机镁试剂通过在四氢呋喃或乙醚溶剂中用镁处理苄基氯或溴制备。
然后通过用氧化剂(如氯铬酸吡啶鎓或叔丁醇铝)处理，将取代的醇(9)氧化成酮(6)。方案2 方案3 式(I)取代的咪唑并[1，2a]吖嗪能体外抑制环加氧酶-1和环加氧酶-2(COX-1和COX-2)，如表1中所示。化合物(I)选择性抑制COX-2而超过抑制COX-1。
由于本专利化合物具有高度选择性，所以可用以代替常用的非甾体抗炎药，尤其是在这些非甾体抗炎药由于产生溃疡副作用而被禁用时。
式(I)化合物通过抑制神经元自由基的产生，可预防神经元损伤，并且还可用于治疗癫痫发作。
以上定义的式(I)化合物可用于治疗各种疾病的疼痛、发热和炎症，包括风湿热、与流感或其它病毒感染有关的症状、感冒、颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎、包括风湿性关节炎、骨关节炎、痛风和关节强直性脊椎炎、肌腱炎、与皮肤有关的疾病如牛皮癣、湿疹、皮炎和烧伤、外科和牙科手术引起的损伤。这些化合物还可抑制细胞和肿瘤转移以及转移肿瘤的生长，因此可用于治疗癌症，如结肠癌。式(I)化合物可用于治疗和/或预防环加氧酶介导的疾病，如糖尿病性视网膜病和肿瘤血管发生。
式(I)化合物还可通过抑制收缩性前列腺素来抑制前列腺素诱发的平滑肌收缩，并还可用于治疗痛经和早产。它们还可用于治疗认知疾病，如痴呆、老年性痴呆、阿尔兹海默氏病、Pick氏病、帕金森氏病、Creutzfeldt-Jackob病，还可用于治疗骨质疏松症。
式(I)化合物能抑制炎症过程，因此可用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、胃肠道疾病如Crohn氏病、胃炎、肠炎和溃疡性结肠炎；和其它疾病中的炎症，如偏头痛、结节状周围神经炎、甲状腺炎、何杰金氏病、硬皮病、重症肌无力、多发性硬化、肉样瘤病、肾病、Bechet氏病、多肌炎、齿龈病和结膜炎。
式(I)化合物可用于治疗眼部疾病，如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼部组织急性损伤。
除另有说明，需清楚的是所谓治疗包括已确定症状的治疗和预防性治疗。
本发明还包括药用组合物，它含有治疗有效量的任何以上定义的式(I)化合物以及适当量的药学上可接受的载体。其中特别优选用于治疗炎症、治疗环加氧酶介导的疾病或者选择性抑制环加氧酶2(COX-2)的药用组合物。
可根据本领域所知的任何方式，制成供口服、注射、直肠或局部给药的本发明药用组合物。
由于本专利化合物具有高度COX-2选择性，其可通过表1中所示的数据说明，所以可用以代替常用的非甾体抗炎药，尤其是在这些抗炎药由于产生溃疡副作用而被禁用时。因此，本发明的另一实施方案是用任何以上定义的式(I)化合物制备用于治疗炎症、治疗环加氧酶介导的疾病、或者选择性抑制环加氧酶2(COX-2)以及治疗癌症尤其是结肠癌的治疗剂。
权利要求
1.式(I)取代的咪唑并[1，2a]吖嗪或其药学上可接受的溶剂化物和酸加成盐，其中A和B独立选自N和CH，条件是当A是N时，B也是N；R1选自CH3和NH2；R2和R3选自H、CH3、Cl、Br、COCH3和OCH3；R4、R5和R6各自独立选自H、F、Cl、Br、(C1-C3)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基和三氟甲氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是CH，B是N。
3.根据权利要求2的化合物，其中R4、R5和R6选自H、F、Cl、甲基、异丙基、甲氧基和乙氧基。
4.根据权利要求3的化合物，所述化合物选自(Ia) 2-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Ib) 2-(4-甲基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Ic) 2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Id) 2-(4-氯苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Ie) 2-(4-溴苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(If) 2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Ig) 2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Ih) 2-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Ii) 2-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Ij) 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Ik) 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Il) 2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Im) 7-甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(In) 7-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Io) 2-(4-甲基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Ip) 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Iq) 2-(2-甲基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Ir) 2-(4-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Is) 2-(2-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(It) 2-(3-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；(Iu) 2-(3-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶。
5.根据权利要求4的化合物，该化合物是3-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶(Ic)。
6.根据权利要求4的化合物，该化合物是3-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶(If)。
7.根据权利要求4的化合物，该化合物是3-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶(Ig)。
8.根据权利要求1的化合物，其中A是N，B是N。
9.根据权利要求8的化合物，其中R4、R5和R6选自H、F、Cl、甲基、异丙基、甲氧基和乙氧基。
10.根据权利要求9的化合物，该化合物选自(Iaa) 2-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪；(Ibb) 2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪；(Icc) 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪；(Idd) 2-苯基-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪；(Iee) 2-(2-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪；(Iff) 2-(2-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪；(Igg) 2-(3-甲基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪；(Ihh) 2-(3-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a][1，2，4]三嗪。
11.根据权利要求1的化合物，其中A是CH，B是CH。
12.根据权利要求11的化合物，其中R4、R5和R6选自H、F、Cl、甲基、异丙基、甲氧基和乙氧基。
13根据权利要求12的化合物，该化合物选自(Iaaa) 2-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Ibbb) 2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Iccc) 2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Iddd) 2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Ieee) 2-(4-异丙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Ifff) 2-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Iggg) 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Ihhh) 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Iiii) 2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Ijjj) 7-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Ikkk) 6-甲基-2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Illl) 6-氯-2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Immm) 6-溴-2-(4-乙氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Innn) 2-(2-甲基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Iooo) 2-(2-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Ippp) 2-(3-甲基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Iqqq) 2-(3-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Irrr) 2-苯基-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Isss) 2-(4-氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Ittt) 2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Iuuu) 2-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Ivvv) 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Iwww) 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶；(Ixxx) 2-(3，4-二氟苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)咪唑并[1，2a]吡啶。
14.药用组合物，它包括治疗有效量的权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物以及适当量的药学上可接受的载体。
15.治疗炎性疾病的药用组合物，它包括治疗有效量的权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物以及适当量的药学上可接受的载体。
16.治疗环加氧酶介导的疾病的药用组合物，它包括治疗有效量的权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物以及适当量的药学上可接受的载体。
17.选择性抑制环加氧酶2(COX-2)的药用组合物，它包括治疗有效量的权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物以及适当量的药学上可接受的载体。
18.权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物在制备治疗炎症的药物中的用途。
19.权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物在制备治疗环加氧酶介导的疾病的药物中的用途。
20.权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物在制备用于选择性抑制环加氧酶2(COX-2)的药物中的用途。
21.权利要求1-13中任一项定义的式(I)化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
22.根据权利要求21的用途，其中所述癌症是结肠癌。
23.制备权利要求1中定义的式(I)取代的咪唑并[1，2a]吖嗪的方法，该方法包括在极性溶剂中，使式(II)取代的2-溴-2-(4-R1-磺酰基苯基)-1-苯乙酮与式(III)取代的氨基吖嗪进行缩合反应。
全文摘要
本发明涉及新的式(Ⅰ)化合物,其中A和B选自N和CH;条件是当A是N时,B是N;R
文档编号A61P35/00GK1321157SQ9981167
公开日2001年11月7日 申请日期1999年7月23日 优先权日1998年8月3日
发明者C·法雷荣斯加莱米, I·－J·米奎尔博诺, A·M·菲尔南德兹塞尔拉特, C·蒙塞尔拉特维达尔, C·拉古纳斯阿纳尔, F·基梅尼兹古尔施, A·菲尔南德兹加西尔 申请人:S·A·L·V·A·T·实验室有限公司