专利名称：椎管狭窄的治疗药的制作方法
技术领域：
本发明涉及椎管狭窄的治疗药，其包含特殊的哒嗪酮化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术：
已知本发明中的哒嗪酮化合物及其盐具有良好的抑制血小板聚集作用、强心作用、舒张血管作用、抗SRS-A(过敏反应的慢反应物质)作用、血栓烷A2合成酶的抑制作用等(JP-B-7-107055,JP-A-7-285869)，并有希望作为抗血小板药等。
然而，没有关于哒嗪酮化合物对椎管狭窄的作用的报道。
椎管狭窄是由于椎管发育不全、椎关节强硬畸形、椎间盘变性、脊椎前移变性、黄韧带骨化等引起的狭窄的椎管压迫马尾神经所致，并以间歇性跛行为特征。该病的症状一般在中年后在退行性化生开始时表现出来。
尤其是，腰部椎管狭窄，其中腰部的马尾神经和神经根被压迫，导致腰痛、下肢痛和间歇性跛行。
颈部椎管狭窄通常表现为颈部强硬、并表现出手指麻木、麻痹、痉挛性步态、截瘫等症状。
尽管对于椎管狭窄有多种疗法，包括作为既有疗法之一的药物治疗，但仍期待有更好的药物治疗。
本发明的公开正因为如此，本发明的目标是提供更好的治疗椎管狭窄的药物。
本发明者已进行多次研究并发现下式(Ⅰ)的哒嗪酮化合物及其药学上可接受的盐对于椎管狭窄具有更好的疗效，其促成了本发明的完成。
相应地，本发明提供椎管狭窄的治疗药，其包括式(Ⅰ)哒嗪酮化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或低级烷基，X是卤原子、氰基或氢原子，Y是卤原子、三氟甲基或氢原子，而A是任选被羟基取代的C1-C8亚烷基。
本发明优选提供椎管狭窄的治疗药，其包含式(Ⅰ)哒嗪酮化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为氢原子，R3为氢原子或C1-C4烷基，X是卤原子，Y是卤原子或氢原子，而A是任选被羟基取代的C1-C5亚烷基。
特别优选的式(Ⅰ)哒嗪酮化合物的实例是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮。
图示简述
图1表示4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐(后文也被称为化合物A)和西洛他唑在兔急性椎管狭窄模型中对马尾神经传导速度的作用比较，其中*意思是p＜0.05的显著性差异是以溶剂组为对照由Dunnett’s法获得的结果，而**意思是p＜0.01的显著性差异是以溶剂组为对照由Dunnett’s法获得的结果。注意p＜0.01意思是p＜0.01的显著性差异是以假手术组为对照由Student’st-检验获得的结果。
图2表示化合物A和西洛他唑在兔急性椎管狭窄模型中对马尾神经组织血流量的作用比较，其中*意思是p＜0.05的显著性差异是以溶剂组为对照由Dunnett’s法获得的结果。注意p＜0.05的意思是p＜0.05的显著性差异是以假手术组为对照由Student’st-检验获得的结果。
图3表示化合物A和西洛他唑在兔急性椎管狭窄模型中对马尾神经组织氧气张力的作用比较，其中*意思是p＜0.05的显著性差异是以溶剂组为对照由Dunnett’s法获得的结果。注意p＜0.01的意思是p＜0.01的显著性差异是以假手术组为对照由Student’st-检验获得的结果。
本发明祥述本说明书中采用的各个符号作如下解释。
R1、R2和R3位上的低级烷基是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，其实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
R1和R2分别优选为氢原子，而R3优选为氢原子或含1-4个碳原子的烷基。
含1-4个碳原子的R3位烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
X和Y位的卤原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
优选的X是卤原子，而优选的Y是卤原子或氢原子。
A位含有1-8个碳原子的亚烷基，其任选被羟基取代，可以是直链或支链亚烷基。它们的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、2,2-二甲基亚乙基、2,2-二乙基亚乙基、2,2-二正丙基亚乙基、羟基亚甲基、1-羟基亚乙基、2-羟基亚乙基、3-羟基亚丙基等。
优选的A是含有1-5个碳原子的亚烷基，其任选被羟基取代。
在式(Ⅰ)中，亚甲基和吡啶环的成键位置没有特别限制，但优选为相对于吡啶环氮原子的3-位。
Y可以在苯环的任何位置上取代，但优选在4-位取代。
特别地，在式(Ⅰ)哒嗪酮化合物中，R1和R2为氢原子，R3为氢原子或含1-4个碳原子的烷基，X是卤原子，Y是卤原子或氢原子而A是含有1-5个碳原子的亚烷基，其可任选由羟基取代，及其药学上可接受的盐是优选的。
式(Ⅰ)哒嗪酮化合物的药学上可接受的盐包括，例如，与无机酸形成的盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等)，与有机酸形成的盐(例如，乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐等)等。
式(Ⅰ)哒嗪酮化合物可以通过常规方法转变成上述盐。
更加优选的式(Ⅰ)哒嗪酮化合物的实例包括4-溴-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-氯-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-氯-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-溴-6-(2,2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-氯-6-(2,2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-2-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮和4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2-羟基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮以及它们药学上可接受的盐。
本发明中的式(Ⅰ)哒嗪酮化合物及其药学上可接受的盐包括立体异构体和旋光异构体。
这些式(Ⅰ)哒嗪酮化合物及其药学上可接受的盐为已知化合物并已知毒性较低。这些化合物可以由，例如，JB-B-7-107055、美国专利5314883号、EP-A-482208、JP-A7-252237、美国专利5750523号和EP-A-742211等的所述方法制备。
本发明中的式(Ⅰ)哒嗪酮化合物及其药学上可接受的盐对哺乳动物如人、狗、牛、马、兔、小鼠、大鼠等的椎管狭窄显示出良好的疗效。
本发明中的式(Ⅰ)哒嗪酮化合物及其药学上可接受的盐的给药方式的实例有胃肠外给药如注射(皮下、静脉内、肌内、腹腔注射等)、软膏、栓剂、气雾剂等，而口服给药采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、液体、乳剂、悬浮剂等。
可以通过制药中采用的经典方法将式(Ⅰ)哒嗪酮化合物及其药学上可接受的盐配制成给药制剂。
口服用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等的制备可以采用赋形剂(如，蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露醇等)，粘合剂(如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解剂(如，淀粉、羧甲基纤维素及其钙盐、微晶纤维素、聚乙二醇等)，助流剂(如，滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅石等)，润滑剂(如，月桂酸钠、甘油等)等。
通过常规方法制备注射剂、气雾剂、糖浆剂、液体、乳剂、悬浮剂等是采用液体的式(Ⅰ)哒嗪酮化合物及其药学上可接受的盐(例如，在水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇等)中，表面活性剂(如，脱水梨醇肪酸酯、聚氧化乙烯山梨糖脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧化乙烯醚、卵磷脂等)，助悬剂(如，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠盐、甲基纤维素等，天然胶如黄蓍胶、阿拉伯胶等，以及类似物)，防腐剂(如，对羟基苯甲酸酯、氯化苄烷铵、山梨酸盐等)等。通过常规方法制备栓剂是采用，例如，聚乙二醇、羊毛脂、椰子油等。
式(Ⅰ)哒嗪酮化合物及其药学上可接受的盐的剂量根据患者的年龄、体重和病情合理地决定。对于成人，一般为0.001mg-5g/天，优选0.005-1000mg/天，该剂量以每天一次或数次给药。
本发明以下列实验实施例和实施例作详细说明。本发明不受这些实施例的任何限制。
按常规方法，以化合物A(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐)作为药物使用。实验实施例1化合物A在兔急性椎管狭窄模型中对马尾神经传导速度、马尾神经组织血流量和马尾神经组织氧气张力变化的作用(1)作为兔急性椎管狭窄模型的兔马尾神经分级缩窄模型的制备腹位固定静脉注射戊巴比妥钠(25mg/kg,DAINIPPONPHARMACEUTICAL CO.,LTD.)麻醉的雄性日本白兔并在显微镜(OLYMPUS OME)观察下切除第五腰椎的锥弓而暴露马尾神经。采用肠缝线将马尾神经束与26G注射针头(铬肠线(4-0号线，12.9mm针头)，Johnson和Johnson)在同一位置小心结扎后，抽出针头，并缝合切开部位。在假手术组，仅暴露马尾神经并缝合切开部位。
(2)分组和给药按顺序将兔分组为假手术组(6只兔)、溶剂组(6只兔)、化合物A(3mg/kg)给药组(6只兔)、化合物A(10mg/kg)给药组(6只兔)、化合物A(30mg/kg)给药组(6只兔)、和西洛他唑(300mg/kg，作为化合物A的对照药的同类抗血小板药，Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.)给药组(6只兔)。
将药物悬浮于0.5％的甲基纤维素溶液中制备成5mL/kg的给药体积，并于模型手术的次日开始连续7天每天一次重复口服给药。以同样方式将0.5％的甲基纤维素溶液(5mL/kg)给予溶剂组。假手术组不给药。
(3)评价方法最后一次给药的次日(动物模型制备后8天)，以静脉注射戊巴比妥钠(25mg/kg)麻醉模型动物，并在插入气管导管后，腹位固定。将兔与呼吸机相连(45次/min)，并且静脉给予泮库溴铵(0.08mg/kg,Sankyo Co.,Ltd)。结扎位置的下游部位的马尾神经组织血流量采用激光血液流量计[ADVANCED LASER FLOWMETER,ALF2100,Advance]在显微观察下传感(transdurally)测定。同样部位的马尾神经组织的氧气张力采用pO2监测器(POG-201型，Unique Medical Co.Ltd.)测定。马尾神经传导速度通过脊髓电刺激诱导的结扎位置上位点和下位点的动作电位并以两点间的距离除以激发的潜伏时间差值(SIGNAL PROCESSOR,San-si)而推导获得。
(4)统计学处理所得结果以均值±标准误表示。采用SAS(Statistical AhalysisSystem)进行下列统计学分析。以Student’st-检测比较假手术组和溶剂组。以溶剂组作对照的药物疗效以Dunnett’s法检验。在这两种检验中，采用p＜0.05作为统计学上的显著性。
(5)结果结果示于表1、图1、图2和图3中。
表1
与假手术组比较#p＜0.05,##p＜0.01与溶剂组比较*p＜0.05,**p＜0.01ⅰ)马尾神经传导速度(表1，图1)与假手术组相比，溶剂组的马尾神经传导速度显著降低(延滞)。化合物A以剂量依赖性的方式减轻这种降低。此外，在10mg/kg的化合物A给药组中显著提高传导速度的化合物A没有显示出显著增加马尾神经组织的血流量。相比之下，西洛他唑(300mg/kg)给药组没有提高传导速度。
ⅱ)马尾神经组织血流量(表1，图2)与假手术组相比，溶剂组的马尾神经组织血流量显著减少。化合物A(30mg/kg)给药组的血流量显著增加，但西洛他唑(300mg/kg)给药组没有改善。
ⅲ)马尾神经组织氧气张力(表1，图3)与假手术组相比，溶剂组的马尾神经组织氧气张力显著降低。西洛他唑(300mg/kg)给药组没显示出增加作用，但化合物A显示出剂量依赖性的增加并且在30mg/kg给药组中这种增加有显著性。
上述实验结果阐明如下。
以10和30mg/kg给药的化合物A显著抑制马尾神经传导速度延滞，并在30mg/kg给药时显著抑制马尾神经组织血流量和马尾神经组织氧气张力的减少。相比之下，300mg/kg给药的西洛他唑没有显示出明确的作用。
因此，已经明确化合物A通过部分改善神经组织的血流失调并部分增加氧气张力可以改善在兔急性椎管狭窄模型中所见的神经传导障碍。
由于化合物A在改善马尾神经传导速度的剂量(10mg/kg)下不能引起马尾神经组织血流量的显著增加，这种可能性提示，除基于血流量增加的氧气张力提高之外，其它作用可能参与了这种改善作用。
化合物A 10g乳糖 20g淀粉 5g硬脂酸镁 0.1g羧甲基纤维素钙 7g合计42.1g实施例2(胶囊)下列成分以常规方法混合并装入明胶胶囊以获得每粒含50mg化合物A的胶囊。
化合物A10g乳糖 20g微晶纤维素 10g硬脂酸镁 1g合计 41g
化合物A1g橄榄油 20g白凡士林 79g合计 100g实施例4(气雾剂悬浮液)将下列成分(A)混合并将所得混合物装入具有阀门的容器中。20℃下以2.46-2.81mg/cm2的标准压将抛射剂(B)从阀门压入得到气雾剂悬浮液。(A)化合物A0.25％重量比肉豆蔻酸异丙酯 0.10％重量比乙醇 26.40％重量比(B)1,2-二氯四氟乙烷和1-氯五氟乙烷60-40％重量比 73.25％重量比工业应用本发明中的式(Ⅰ)哒嗪酮化合物及其药学上可接受的盐用作椎管狭窄的治疗药。
此申请书的基础是在日本提交的专利申请246886/1998号，其内容通过引用结合到本说明书中。
权利要求
1．治疗椎管狭窄的药物，其包括式(Ⅰ)哒嗪酮化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或低级烷基，X是卤原子、氰基或氢原子，Y是卤原子、三氟甲基或氢原子，而A是任选被羟基取代的C1-C8亚烷基。
2．权利要求1的治疗椎管狭窄的药物，其包括式(Ⅰ)哒嗪酮化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为氢原子，R3为氢原子或C1-C4烷基，X是卤原子，Y是卤原子或氢原子，而A是任选被羟基取代的C1-C5亚烷基。
3．权利要求1的治疗椎管狭窄的药物，其中式(Ⅰ)哒嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮。
全文摘要
提供治疗椎管狭窄的药物,其包括式(Ⅰ)哒嗪酮化合物或其药学上可接受的盐,其中R
文档编号A61P25/02GK1325307SQ9981283
公开日2001年12月5日 申请日期1999年8月30日 优先权日1998年9月1日
发明者丸山智之, 河村透, 晶利明, 木户秀明, 中村宪史 申请人:卫福有限公司, 日产化学工业株式会社