专利名称：4－芳酰基－哌啶－ccr－3受体拮抗剂ⅲ的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些作为CCR-3受体拮抗剂的4-芳酰基哌啶衍生物，含有这些衍生物的药物组合物，其应用方法，及制备这些化合物的方法。
组织嗜酸粒细胞增多是许多病理现象，例如哮喘，鼻炎，湿疹和寄生物感染病的特征(见Bousquet，J.等，N.Eng.，J.Med.，3231033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan.C.J.，Br.Med.Bull.，4851-64(1992))。发生哮喘时，嗜酸细胞积聚并被活化，导致对支气管上皮细胞的破坏，和对缩肌介质的过强响应。已知化学增活现象，例如RANTES，eotaxin和MCP-3可活化嗜酸细胞(见Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.，Immunol.Today.，15127-133(1994)，Rot，A.M.等，J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和Ponath.P.D.等，J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。然而，与还引起其它白细胞类型迁移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin选择趋化嗜酸细胞(见Griffith-Johnson，D.A等，Biochem.Biophy.Res.Commun.，1971167(1993)和Jose，P.J.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.，207，788(1994))。无论是采取皮内或腹膜内注射，或气雾剂吸入的方式，在eotaxin给药的地方都可以观察到特殊的嗜酸细胞积聚现象((见Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.，1971167(1993)；Jose，P.J.等，J.Exp.Med.，179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.，181，1211(1995)和Ponath.P.D.，J.Clin.invest.，97卷，#3，604-612(1996))。
糖皮质激素，例如地塞米松，甲基强的松龙和氢化可的松，已被用于治疗多种与嗜酸细胞有关的疾病，包括支气管哮喘(见R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。据信，糖皮质激素抑制了在这些疾病中IL-5，IL-3调节的嗜酸细胞幸存者。然而，长期使用糖皮质激素会产生副作用，例如青光眼，骨质疏松症和患者发育延缓现象(见Hanania N.A.等，J.Allergy and Clin Immunol.，96卷，571-579(1995)和Saha M.T.等，ActaPaediatrica，86卷，#2，138-142(1997))。因此需要一种治疗与嗜酸细胞有关的疾病的可作为选择之一的方法，而不会引起这些不希望的副作用。
最近，CCR-3受体被认为是嗜酸细胞用于对eotaxin，RANTES和MCP-3响应的主要趋化因子受体。当被植入老鼠的前β淋巴瘤线内时，CCR-3结合到eotaxin，RANTES和MCP-3上，并且赋予eotaxin，RANTES和MCP-3对这些细胞的趋向性响应(见Ponath.P.D.等，J.Exp.Med.，183，2437-2448(1996))。CCR-3受体固定在嗜酸细胞，T-细胞(亚型Th-2)，嗜碱细胞和肥大细胞的表面，并对eotaxin有高度选择性。研究表明，用抗-CCR-3 mAb对嗜酸细胞进行预处理，可完全抑制嗜酸细胞对eotaxin，RANTES和MCP-3的趋化作用((见Heath H.等，J.Clin.invest.，99卷，#2，178-184(1997))。
使CCR-3受体结合RANTES，MCP-3和eotaxin的能力受阻，并由此阻止嗜酸细胞的补充，可治疗嗜酸细胞作为媒介的炎症。
因此，本发明涉及新型的4-芳酰基哌啶类似物，其可抑制eotaxin与CCR-3受体的结合，从而提供一种治疗嗜酸细胞引发的疾病，例如哮喘的方法。
第一方面，本发明提供选自化学式(Ⅰ)所表示的化合物组的化合物 其中Ar1和Ar2彼此独立地为芳基或杂芳基；R和R1彼此独立地为氢或烷基；R2为3～6个碳原子的烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，-(亚烷基)-C(O)-Z，其中Z为烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，单取代或双取代氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，或杂芳烷氧基；X选自下列基团(a)-C(O)N(R3)-；(b)-N(R4)C(O)N(R3)-；
(c)-N(R4)C(S)N(R3)-；(d)-SO2N(R3)-；或(e)-N(R4)SO2N(R3)-；其中R3和R4彼此独立地为氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，杂环烷基，杂烷基，或-(亚烷基)-C(O)-Z，其中Z为烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，单取代或双取代氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳氧基或杂芳烷氧基；和Y为单键或具有1～3个碳原子的亚烷基；及前体药物，单独的异构体，异构体混合物，及其适合药用的盐。
第二方面，本发明提供药物组合物，该组合物含有治疗有效量的化学式(Ⅰ)的化合物或其适合药用的盐，及适合药用的赋形剂。
第三方面，本发明提供一种通过服用CCR-3受体拮抗剂，包括服用治疗有效量的化学式(Ⅰ)的化合物或其适合药用的盐，来治疗哺乳动物疾病的方法。所述疾病包括例如哮喘的呼吸疾病。
第四方面，本发明提供一种制备化学式(Ⅰ)的化合物的方法。
除非特别指出，在说明书和权利要求书中使用的下列术语的含义如下“烷基”是指含有1～6个碳原子的线性饱和单价烃基，或含有3～6个碳原子的支化的饱和单价烃基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，戊基等。
“烯基”是指含有2～6个碳原子的线性不饱和单价烃基，或含有3～6个碳原子的支化的不饱和单价烃基，例如乙烯基，丙烯基，2-丙烯基，戊烯基等。
“亚烷基”是指含有1～6个碳原子的线性饱和二价烃基，或含有3～6个碳原子的支化的饱和二价烃基，例如亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚戊基等。
“酰氧基”是指-OC(O)R基，其中R为烷基或任选取代的苯基，例如乙酰氧基，苯甲酰氧基等。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“环烷基”是指含有3～6个环碳原子的饱和的单价环状烃基，例如环丙基，环己基等。
“单取代的氨基”是指-NHR基，其中R为烷基，杂烷基，卤代烷基，或任选取代的苯基，例如甲基氨基，(1-甲基乙基)氨基，苯基氨基等。
“双取代的氨基”是指-NRR′基，其中R和R′各自独立地为烷基，杂烷基，卤代烷基，或任选取代的苯基。典型的实例包括二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)-氨基等，但不仅限于此。
“芳基”是指含有6～10个环原子的单价单环或双环芳香烃基，并且各自独立地被一个或多个取代基任选取代，优选一个，两个或三个取代基，所述取代基选自烷基，卤代烷基，烯基，杂烷基，卤素，氰基，硝基，酰氧基，烷氧基，任选取代的苯基，杂芳基，杂芳烷基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，-OR[其中R为氢，卤代烷基，任选取代的苯基，杂芳基或杂芳烷基]，-S(O)nR([其中n为0～2的整数，并且R为氢，烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，杂芳基，杂芳烷基，氨基，单取代或双取代氨基)，-NRSO2R′(其中R为氢或烷基，并且R′为烷基，氨基，单取代或双取代氨基)，-NHC(O)R(其中R为氢，烷基，杂烷基，卤代烷基或任选取代的苯基)，-C(O)R(其中R为氢，烷基，杂烷基，卤代烷基或任选取代的苯基)，-COOR(其中R为氢，烷基，任选取代的苯基，杂芳基或杂芳烷基)，-(亚烷基)COOR(其中R为氢，烷基，任选取代的苯基，杂芳基或杂芳烷基)，亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-CONR′R″或-(亚烷基)CONR′R″(其中R′和R″各自独立地选自氢，烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，杂芳基和杂芳烷基)。更具体而言，术语芳基包括但不局限于苯基，1-萘基，2-萘基，及其衍生物。
“任选取代的苯基”是指独立地被一个，两个或三个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自烷基，卤代烷基，卤素，硝基，氰基，-OR(其中R为氢或烷基)，-NRR′(其中R和R′彼此独立地为氢或烷基)，-COOR(其中R为氢或烷基)或-CONR′R″(其中R′和R″独立地选自氢或烷基)。
“杂芳基”是指含有5～10个环原子的单价单环或双环芳基，含有1个，两个，或三个选自N，O，或S的环杂原子，其余的环原子为C。所述芳基独立地被1个或多个取代基任选取代，优选被1个或两个取代基任选取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤素，氰基，硝基，酰氧基，任选取代的苯基，氨基，单取代或双取代氨基，-OR[其中R为氢，烷基，卤代烷基，或任选取代的苯基]，-S(O)nR[其中n为0～2的整数，R为氢，烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，氨基，单取代或双取代的氨基]，-NHC(O)R(其中R为氢，烷基，杂烷基，卤代烷基或任选取代的苯基)，-C(O)R(其中R为氢，烷基，杂烷基，卤代烷基或任选取代的苯基)，-COOR(其中R为氢，烷基，或任选取代的苯基)，-(亚烷基)-COOR(其中R为氢，烷基或任选取代的苯基)，亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-CONR′R″或-(亚烷基)-CONR′R″(其中R′和R″各自独立地选自氢，烷基，卤代烷基，或任选取代的苯基)。更具体而言，术语杂芳基包括但不仅限于吡啶基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，噻二唑基，吲哚基，咔唑基，氮杂吲哚基，苯并呋喃基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，嘌呤基，喹啉基，苯并吡喃基，及其衍生物。
“杂环”或“杂环基”是指含有3～8个环原子的饱和或不饱和环基，其中有一个或两个环原子是选自N，O，或S(O)n(其中n为0～2的整数)的杂原子。所述杂环可以独立地被一个，两个或三个取代基任选取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，卤素，氰基，酰基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，-COOR(其中R为氢或烷基)，-XR(其中X为O或S(O)n，其中n为0～2的整数，并且R为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，芳烷基，芳基，杂芳基或杂芳烷基)或-CONR′R″(其中R′和R″各自独立地选自氢或烷基)。典型的实例包括但不仅限于四氢吡喃基，哌啶子基，哌嗪基，吗啉代，1-(4-氯代苯基)哌啶子基等。
“杂烷基”是指如上所定义的烷基，环烷基，或环烷基烷基，带有含有选自N，O，S(O)n(其中n为0～2的整数)的杂原子的取代基。典型的取代基包括-NRaRb，-ORa或-S(O)nRc，其中n为0～2的整数，R2为氢，烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，吡啶基，-COR(其中R为烷基或烷氧基)或氨基烷基，Rb为氢，烷基，-SO2R(其中R为烷基或羟烷基)，-SO2NRR′(其中R和R′彼此独立地为氢或烷基)，-CONR′R″(其中R′和R″各自独立地选自氢或烷基)，Rc为氢，烷基，任选取代的苯基，氨基，单取代或双取代的氨基。典型实例包括但不仅限于2-甲氧基乙基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，苄氧基甲基等。
“羟基烷基”是指被一个或两个羟基取代的，含有2～6个碳原子的线性单价烃基或含有三或六个碳原子的支化的单价烃基，前提是如果存在两个羟基，它们不在同一个碳原子上。典型实例包括但不仅限于2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-羟基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基，和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
“氨基烷基”是指如上所定义的烷基，带有一个或两个氨基，例如，2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，1-(氨基甲基)-2-甲基丙基等。
“芳烷基”是指-RaRb基团，其中Ra为如上所定义的亚烷基，Rb为如上所定义的芳基，例如，苄基，苯乙基，3-(3-氯代苯基)-2-甲基戊基等。
“杂芳烷基”是指-RaRb基团，其中Ra为如上所定义的亚烷基，Rb为如上所定义的杂芳基，例如，吡啶-3-基甲基，3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“杂环烷基”是指-RaRb基团，其中Ra为如上所定义的亚烷基，Rb为如上所定义的杂环基，例如，四氢吡喃-2-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基乙基等。
“烷氧基”，“卤代烷氧基”，“芳氧基”，“杂芳氧基”，“芳烷氧基”或“杂芳烷氧基”是指-OR基团，其中R分别为如上所定义的烷基，卤代烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基，例如，甲氧基，苯氧基，吡啶-2-基氧基，苄氧基等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生，但不是必需发生，并且该描述中包括其中的事件或情况发生的实例，和其中的事件或情况没有发生的实例。例如，被烷基任选单取代或双取代的杂环基，是指烷基可以存在，但不是必需存在，并且该描述包括其中杂环基被烷基单取代或双取代的情形，和杂环基没有被烷基取代的情形。
术语“异构体”是指分子式相同，而特性不同，或其原子联接顺序不同，或其原子在空间的排列不同的化合物。原子在空间的排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而彼此为非重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有一个不对称中心时，例如，当碳原子与四个不同的基团相连时，有可能形成一对对映体。对映体可用其不对称中心的绝对构型表征，并且用Cahn和PrelogR-和S-顺序规则描述，或由其中的分子使偏振光平面旋转的方式进行表征，并指定为右旋或左旋(即，分别指定为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单一的对映体形式或对映体混合物的形式存在。含有等比例的对映体的混合物，称作“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此制备来出的这样的化合物可以是单一的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。例如，如果在化学式(Ⅰ)的化合物中R1和R2取代基不同，那么它们所连接的碳原子为不对称中心，并且化学式(Ⅰ)的化合物可以以(R)-或(S)-立体异构体的形式存在。除非另外指出，在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名，意味着既包括单一的对映体，也包括其混合物，该混合物可以是外消旋的或不是外消旋的。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法，在本领域中是众所周知的(见Advanced Organic Chemistry，第四版，J.March，JohnWiley and Sons，New York，1992，第四章)。
“适合药用的赋形剂”是指在制备药物组合物中有用的赋形剂，其通常是安全的，无毒的，并且既不是生物学方面也不是其它方面所不希望存在的，包括既适合兽类使用，也适合人类药用的赋形剂。在说明书和权利要求书中使用的“适合药用的赋形剂”，既包括一种，也包括一种以上的这种赋形剂。
“适合药用的抗衡离子”是指带有与其相伴的物质相反电荷的离子，并且其是适合药用的。典型的实例包括但不仅限于氯化物，溴化物，碘化物，甲基磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐，乙酸盐等。
化合物的“适合药用的盐”是指一种盐，它是适合药用的，并且具有所需要的母体化合物的药理学活性。这些盐包括(1)酸加成盐，是与无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的；或是与有机酸，例如乙酸，丙酸，己酸，环戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-二磺酸乙烷，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯代苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2.2.2]八-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，三级丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等形成的；或(2)当在母体化合物中存在酸性质子时，用金属离子，例如碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子取代所形成的盐；或用有机碱，例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，tromethamine，N-甲基葡糖胺等与其配位所形成的盐。
“离去基团”的含义如通常在有机合成化学中所使用的那样，即能被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，酯，或氨基，例如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟代磺酰氧基，甲氧基，N，O-二甲基羟基-氨基等。
“前体药物”是指任何一种这样的化合物，当这种前体药物被患病的哺乳动物服用时，其在动物体内释放出有活性的化学式(Ⅰ)的母体药物。化学式(Ⅰ)的化合物的前体药物，可以通过对化学式(Ⅰ)的化合物中存在的官能团进行修饰来制备，所述的修饰部分可以在体内被切断而释放出母体化合物。前体药物包括化学式(Ⅰ)的化合物，其中化合物(Ⅰ)中的羟基，巯基或氨基可连接到任何在体内可断裂以分别再生成自由羟基，氨基，或巯基的基团上。前体药物的实例包括但不仅限于化学式(Ⅰ)的化合物中羟基官能团的酯(例如，乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)等。
疾病的“治疗”(treating or treatment)包括(1)预防疾病，即，使易受疾病感染，或倾向于转向疾病，但还没有经历或显示疾病症状的哺乳动物的疾病临床症状不再发展，(2)抑制疾病，即，抑制或减轻疾病或其临床症状的发展，或(3)缓解疾病，即，使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指，当给哺乳动物服用以治疗疾病时，足以达到治疗疾病目的的化合物的量。“治疗有效量”依化合物，疾病及其患病的程度，和接受治疗的哺乳动物的年龄，体重等而变化。
本申请所使用的命名法一般是基于IUPAC推荐的方法，例如，化学式(Ⅰ)的化合物，其中R和R1为氢，R2为2-丙基，Ar1为3，4，5-三甲氧基苯基，Ar2为3，4-二氯代苯基，Y为单键，并且X为-NHCONH-，命名为1-{1-[4-(3，4-二氯代苯甲酰基)哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲。
化学式(I)的化合物，其中R和R1为氢，R2为2-丙基，Ar1为4-甲氧基苯基，Ar2为3，4-二氯代苯基，Y为单键，并且X为-CONH-，命名为N-{1-[4-(3，4-二氯代苯甲酰基)哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺。本发明的典型化合物如下Ⅰ.其中R＝R1＝氢；Y＝单键；X＝-C(O)NH-，并且其它基团定义如下的典型的化学式(Ⅰ)的化合物是
Ⅱ.其中R＝R1＝氢；Y＝单键；X＝-NHC(O)NH-，并且其它基团定义如下的典型的化学式(Ⅰ)的化合物是
尽管上面已给出了最广泛的定义，但某些化学式(Ⅰ)的化合物是优选的。
(Ⅰ)优选的化合物组是这样一些化合物，其中R，R1为氢。(A)在优选的化合物组中，较优选的化合物组是这样一些化合物，其中
(a)X为-C(O)NH-；并且R2为含有3或4个碳原子的支化的亚烷基链，优选2-丙基或2，2-二甲基乙基，或(b)X为-C(O)NH-；并且R2为杂烷基，优选1-羟基乙基，2-羟基乙基，或3-羟基丙基。
在这些优选和较优选的化合物组中，更优选的化合物组是这样一些化合物，其中(ⅰ) Y为单键；或(ⅱ)Y为含有1个或2个碳原子的亚烷基链，优选亚甲基。
在这些优选，较优选和更优选的化合物组中，特别优选的化合物组是这样一些化合物，其中Ar1为杂芳基或芳基环，优选吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基或5-甲基噻吩-2-基环，或被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，-COR(其中R为烷基)，-SO2R(其中R为烷基，氨基，或单取代或双取代的氨基)，亚甲基二氧基，羟基，卤素，酰基氨基，氨基，单取代或双取代氨基，-CONR′R″，-(亚烷基)-CONR′R″(其中R′和R″为氢或烷基)，-COOR，-(亚烷基)-COOR(其中R为氢或烷基)，或-NRSO2R′(其中R为氢或烷基，并且R′为烷基，氨基，单取代或双取代的氨基)，更优选被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙酰基，羟基，氨基，亚甲基二氧基，-SO2Me，2-乙酰基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰基氨基]乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羟甲基，氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙酰基氨基甲基，甲基磺酰基氨基，甲基磺酰基氨基甲基，二甲基氨基磺酰基氨基甲基，或二甲基氨基，最优选苯基，4-氯代苯基，3，4-二氟代苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-二甲基氨基苯基，4-氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基苯基，4-乙酰基苯基，4-乙酰基氨基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，4-甲基磺酰基苯基，4-[(2-乙酰基氨基)乙基]苯基，4-{2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰基氨基]乙基}苯基，4-(2-氨基乙基)苯基，4-(氨基甲基)苯基，4-(羟甲基)苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，4-氨基羰基甲基苯基，4-乙酰基氨基甲基苯基，4-甲基磺酰基氨基苯基，4-甲基磺酰基氨基甲基苯基，或4-氨基苯基；并且Ar2为杂芳基或芳基环，优选1-乙酰基吲哚-3-基，3-甲基苯并噻吩-2-基，5-硝基噻吩-3-基，或被1个，2个，或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，或单取代或双取代的氨基，更优选被1个或2个选自甲基，甲氧基，氯，氟，三氟甲基，或硝基的取代基取代的苯环，最优选4-氟代苯基，4-硝基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯代苯基，3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3-甲基-4-硝基苯基，3-氯-4-氟苯基，或3，4-二氯代苯基。(B)在组(Ⅰ)的化合物中，另一组更优选的化合物这样一些化合物，其中(a)X为-NHC(O)N(R3)-，其中R3为氢，烷基，或杂烷基，优选氢，甲基，2-羟基乙基，2-氨基乙基，或3-羟基丙基；并且R2为含有3或4个碳原子的支化的亚烷基链，优选2-丙基或2，2-二甲基乙基；或(b)X为-NHC(O)N(R3)-，其中R3为氢，烷基或杂烷基，优选氢，甲基，2-羟基乙基，2-氨基乙基，或3-羟基丙基；并且R2为杂烷基，优选1-羟基乙基，2-羟基乙基，或3-羟基丙基。
在这些优选和较优选的化合物组中，更优选的化合物组是这样一些化合物，其中Y为单键。
在这些优选，较优选和更优选的化合物组中，特别优选的化合物组是这样一些化合物，其中Ar1为杂芳基或芳基环，优选吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基或5-甲基噻吩-2-基环，或被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，-COR(其中R为烷基)，-SO2R(其中R为烷基，氨基，或单取代或双取代的氨基)，亚甲基二氧基，羟基，卤素，酰基氨基，氨基，单取代或双取代氨基，-CONR′R″，-(亚烷基)-CONR′R″(其中R′和R″为氢或烷基)，-COOR，-(亚烷基)-COOR(其中R为氢或烷基)，或-NRSO2R′(其中R为氢或烷基，并且R′为烷基，氨基，单取代或双取代的氨基)，更优选被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙酰基，乙酰氨基，羟基，氨基，亚甲基二氧基，-SO2Me，2-乙酰基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰基氨基]乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羟甲基，氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙酰基氨基甲基，甲基磺酰基氨基，甲基磺酰基氨基甲基，二甲基氨基磺酰基氨基甲基，或二甲基氨基，最优选苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基磺酰基苯基，3-二甲基氨基苯基，3-乙酰基氨基苯基，3-乙酰基苯基，3-[(2-乙酰基氨基)乙基]苯基，3-氨基羰基苯基，3-羧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-氨基羰基甲基苯基，3-乙酰基氨基甲基苯基，3-羧基甲基苯基，3-甲基磺酰基氨基苯基，3-甲基磺酰基氨基甲基苯基，或3-氨基苯基；并且Ar2为杂芳基或芳基环，优选1-乙酰基吲哚-3-基，3-甲基苯并噻吩-2-基，5-硝基噻吩-3-基，或被1个，2个，或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，或单取代或双取代的氨基，更优选被1个或2个选自甲基，甲氧基，氯，氟，三氟甲基，或硝基的取代基取代的苯环，最优选4-氟代苯基，3，4-二氟代苯基，4-硝基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯代苯基，2，3-二氯代苯基，3-甲基-4-硝基苯基，3-氯-4-氟苯基，或3，4-二氯代苯基。
或另外指出，下列本发明物质是优选的，即(C)化学式Ⅰ的化合物，其中R2为含有3或4个碳原子的支化烷基。1.C的化合物，其中R和R1为氢；并且X为-C(O)N(R3)-，其中R3为氢，烷基或杂烷基。2. 1.的化合物，其中Ar1为杂芳环；并且Ar2为芳环。3. 1.的化合物，其中Ar1和AR2为芳基。4. 2.的化合物，其中X为-C(O)NH-；Y为单键；并且R2为2-丙基或2，2-二甲基乙基。5. 4.的化合物，其中Ar1为吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基，或5-甲基噻吩-2-基；并且Ar2为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，或单取代或双取代的氨基。6. 5.的化合物，其中Ar2为3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基，或4-氟代苯基。7. 3.的化合物，其中X为-C(O)NH-；Y为单键；并且R2为2-丙基或2，2-二甲基乙基。8. 7.的化合物，其中Ar1为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，-COR(其中R为烷基)，-SO2R(其中R为烷基，氨基，或单取代或双取代的氨基)，亚甲基二氧基，羟基，卤素，酰基氨基，氨基，单取代或双取代氨基，-CONR′R″，-(亚烷基)-CONR′R″(其中R′和R″为氢或烷基)，-COOR，-(亚烷基)-COOR(其中R为氢或烷基)，或-NRSO2R′(其中R为氢或烷基，并且R′为烷基，氨基，单取代或双取代的氨基)；并且Ar2为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，或单取代或双取代的氨基。9. 8.的化合物，其中Ar1为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙酰基，羟基，氨基，亚甲基二氧基，-SO2Me，2-乙酰基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰基氨基]乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羟基甲基，氨基羰基，二甲基氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙酰基氨基甲基，甲基磺酰基氨基，甲基磺酰基氨基甲基，二甲基氨基磺酰基氨基甲基，或二甲基氨基；并且Ar2为3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基或4-氟代苯基。10. 9.的化合物，其中Ar1为苯基，4-氯代苯基，3，4-二氟代苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-二甲基氨基苯基，4-氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基苯基，4-乙酰基苯基，4-乙酰基氨基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，4-甲基磺酰基苯基，4-[(2-乙酰基氨基)乙基]苯基，4-{2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰基氨基]乙基}苯基，4-(2-氨基乙基)苯基，4-(氨基甲基)苯基，4-(羟基甲基)苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，4-氨基羰基甲基苯基，4-乙酰基氨基甲基苯基，4-甲基磺酰基氨基苯基，4-甲基磺酰基氨基甲基苯基，或4-氨基苯基。11．C的化合物，其中R和R1为氢；并且X为-NHC(O)N(R3)-，其中R3为氢，烷基或杂烷基。12. 11.的化合物，其中Ar1为杂芳基环；并且Ar2为芳基环。13. 11.的化合物，其中Ar1和Ar2为芳基。14. 12.的化合物，其中X为-NHC(O)NH-；Y为单键；并且R2为2-丙基或2，2-二甲基乙基。15. 14.的化合物，其中Ar1为吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基，或5-甲基噻吩-2-基；并且Ar2为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，或单取代或双取代的氨基。16. 15.的化合物，其中Ar2为3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基，或4-氟代苯基。17. 13.的化合物，其中X为-NHC(O)NH-；Y为单键；并且R2为2-丙基或2，2-二甲基乙基。18. 17.的化合物，其中Ar1为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，-COR(其中R为烷基)，-SO2R(其中R为烷基，氨基，或单取代或双取代的氨基)，亚甲基二氧基，羟基，卤素，酰基氨基，氨基，单取代或双取代氨基，-CONR′R″，-(亚烷基)-CONR′R″(其中R′和R″为氢或烷基)，-COOR，-(亚烷基)-COOR(其中R为氢或烷基)，或-NRSO2R′(其中R为氢或烷基，并且R′为烷基，氨基，单取代或双取代的氨基)；并且Ar2为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，或单取代或双取代的氨基。19. 18.的化合物，其中Ar1为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙酰基，乙酰基氨基，羟基，氨基，亚甲基二氧基，-SO2Me，2-乙酰基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰基氨基]乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羟基甲基，氨基羰基，二甲基氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙酰基氨基甲基，甲基磺酰基氨基，甲基磺酰基氨基甲基，二甲基氨基磺酰基氨基甲基，或二甲基氨基；并且Ar2为3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基，或4-氟代苯基。20. 19.的化合物，其中
Ar1最优选为苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基磺酰基苯基，3-二甲基氨基苯基，3-乙酰基氨基苯基，3-乙酰基苯基，3-[(2-乙酰基氨基)乙基]苯基，3-氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基苯基，3-羧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-氨基羰基甲基苯基，3-乙酰基氨基甲基苯基，3-羧基甲基苯基，3-甲基磺酰基氨基苯基，3-甲基磺酰基氨基甲基苯基，或3-氨基苯基。
本发明的化合物，可采用本领域技术人员已知的很多方法来制备。优选的方法包括下面公开的总的合成步骤，但不仅限于此。
在制备这些化合物时所用的起始原料和试剂，或者可以从供应商，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，美国)，Bachem(Torrance，California，美国)，Emka-Chemie，或Sigma(St.Louis，Missouri，美国)处购得，或者可以用本领域技术人员已知的方法，按照参考文献例如Fieser andFieser′s Reagents for Organic Synthesis，1-15卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，1-5卷和补充卷(Elsevier SciencePublishers，1989)，Organic Reactions，1-40卷(John Wiley and Sons，1991)，March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，1992)，和Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)列出的步骤来制备。这些流程图只是举例说明可以合成本发明化合物的一些方法，对这些流程图的各种修改都是可以的，并且建议本领域的技术人员参照本发明中公开的内容进行各种修改。
如果需要，可以使用常规的技术分离和纯化反应的起始原料和中间产物，所用的技术包括过滤，蒸馏，结晶，色谱法等，但不仅限于此。这些原料可以用常规的方式来表征，包括物理常数和光谱数据。化学式(Ⅰ)的化合物的制备按照如下流程图A所示的方法，制备化学式(Ⅰ)的化合物，其中R，R1，R2，X，Y，Ar1和Ar2的定义与发明综述中的定义相同。
流程A 通常，化学式3的化合物由两步反应制备，首先将化学式1的4-芳酰基哌啶转化成化学式3的N-保护的氨基烷基衍生物，然后用如下详述的的方法脱除3的氨基保护基。
在室温，于还原氨化反应条件下，即在合适的还原剂(例如，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等)，及有有机酸或没有有机酸(例如，冰醋酸，三氟乙酸等)存在的条件下，使化学式1的化合物与化学式2的醛反应，制备化学式3的N-保护的氨基烷基衍生物[此处PG为氨基保护基(例如，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBZ)，苄基等)]。对于该反应，合适的溶剂为卤代烃(例如，1，2-二氯乙烷，氯仿等)。
4-芳酰基哌啶1，例如4-(4-氟代苯甲酰基)哌啶，是可商购的。4-(3，4-二氯代苯甲酰基)哌啶可以采用Boswell等，J.Med.Chem.21，136，(1977)中公开的方法制备。也可以采用本领域熟知的方法，通过脱除叔丁氧基羰基，由N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮来制备化合物1，N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮的合成方法公开于下面的流程F中。
通过使用如DIBAL-H_的合适的还原剂，将酯基还原成醛基，很容易由相应的N-保护的天然或非天然α-氨基酸酯制备化学式2的醛。可选择地，可用氧化N-保护的α-氨基醇，例如缬氨醇中醇基的方法来制备化学式2的醛。
通常，α-氨基酸酯也可商购获得。例如，丙氨酸甲酯，丝氨酸甲酯，缬氨酸乙酯是可商购的。其它的α-氨基酸酯可用本领域熟知的方法，通过α-氨基酸的酯化来制备。天然和非天然的氨基酸，都可由供应商如Aldrich和Bachem处商购获得。非天然的氨基酸的实例包括，高丝氨酸，高半光氨酸，N-α-甲基精氨酸，正亮氨酸，N-甲基异亮氨酸，苯基甘氨酸，羟脯氨酸，焦谷氨酸，鸟氨酸，2-氨基异丁酸，2-氨基丁酸，β-环己基丙氨酸，3-(1-萘基)丙氨酸，3-(2-萘基)丙氨酸，瓜氨酸，2-哌啶酸，哌嗪酸，4-氯代苯基丙氨酸，4-氟代苯基丙氨酸和肌氨酸。
通过脱除氨基保护基，N-保护的氨基烷基衍生物3转化成化学式4的化合物。所采用的条件取决于保护基的性质。例如，如果保护基是叔丁氧基羰基，可在酸性水解反应条件下脱除该基团，而如果保护基为苄基，则在催化氢化反应条件下脱除。
如果需要，可以使用烷基化试剂R3L，其中L为在烷基化反应条件下可离去的基团，例如卤素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，将其中R3为氢的化学式4的化合物烷基化，制备相应的其中R3不为氢的化学式4的化合物。
然后，按照本领域熟知的方法，将化学式4的化合物转化成化学式(Ⅰ)的化合物。部分方法公开如下。1.按照如下流程B所示的方法，制备其中X为-C(O)N(R3)-，并且Y和Ar1最广泛的定义如上的化学式(Ⅰ)的化合物流程B
其中X为氨基的化学式(Ⅰ)的化合物的制备，可以采用下列两种方法之一(ⅰ)使化学式4的化合物，与酰基化试剂Ar1-Y-C(O)L反应，其中L为在酰基化反应条件下可离去的基团，例如卤素(特别是Cl或Br)或咪唑基(imidazolide)。该反应的合适的溶剂包括非质子传递溶剂(例如，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧杂环己烷等)。当使用酰卤作为酰基化试剂时，该反应是在非亲核有机碱(例如三乙胺或吡啶，优选吡啶)存在下进行的；(ⅱ)加热化学式4的化合物与酸酐。该反应的合适溶剂为四氢呋喃，二氧杂环己烷等。2.按照如下流程C所示的方法，制备其中X为-N(R4)C(O)N(R3)-，-N(R4)C(S)N(R3)-，并且Y和Ar1最广泛的定义如上的化学式(Ⅰ)的化合物流程C 其中X为脲/硫脲基的化学式(Ⅰ)的化合物的制备，可以采用如下三种方法之一(ⅰ)使化学式4的化合物与诸如羰基二咪唑/硫羰基二咪唑的活化剂反应，随后用一级或二级胺对咪唑基进行亲核取代。合适的溶剂包括极性有机溶剂(例如四氢呋喃，二氧杂环己烷等)；(ⅱ)使化学式4的化合物与氨基甲酰基/氨基硫羰基卤化物反应。该反应是在非亲核有机碱存在下进行的。该反应的合适溶剂是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃或吡啶；(ⅲ)在非质子有机溶剂(例如苯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺等)中，使化学式4的化合物与异氰酸酯/异硫氰酸酯反应。3.按照如下流程D所示的方法，制备其中X为-SO2N(R3)-的化学式(Ⅰ)的化合物流程D 采用在流程B的方法(ⅰ)中公开的反应条件，使化学式4的化合物与磺酰基卤化物反应，可制备其中X为亚磺酰氨基的化学式(Ⅰ)的化合物。磺酰基卤化物可商购，或者可以采用例如在(1)Langer，R.F.；Can.J.Chem.，61，1583-1592，(1983)；(2)Aveta，R.等；Gazetta Chimica Italiana，116，649-652，(1986)；(3)King，J.F.和Hillhouse，J.H.；Can.J.Chem.；54，498，(1976)；和(4)Szymonifka，M，J.和Heck，J.V.；Tet.Lett.；30，2869-2872，(1989)中公开的方法制备。4.按照如下流程E所示方法，制备其中X为-N(R4)SO2N(R3)-的化学式(Ⅰ)的化合物流程E 采用在流程B的方法(ⅰ)中公开的反应条件，使化学式4的化合物与氨磺酰基卤化物反应，可制备其中X为硫酰胺基的化学式(Ⅰ)的化合物。氨磺酰基卤化物可商购，或者可以采用例如在Graf，R；德国专利，931225(1952)和Catt，J.D.和Matler，W.L；J.Org.Chem.，39，566-568,(1974)中公开的方法制备。
可选择地，可用如下流程F所示的方法来制备化学式(Ⅰ)的化合物，其中R，R1，R2，X，Y，Ar1和Ar2最广泛的定义如上
流程F
在合适的碱，例如正丁基锂存在下，用Boc-保护的化学式5的哌啶酮与化学式为Br-(Ph)3P+-CH2Ar2的Wittig试剂进行缩合，制备化学式6的亚烷基中间产物。用硼烷处理6，随后在Brown，Garg，J.Am.Chem.Soc.83，2951(1961)公开的反应条件下，用例如铬酸的氧化剂氧化得到的烷基硼烷，给出化学式7的Boc-保护的4-芳酰基哌啶。使用合适的酸，例如三氟乙酸处理，随后用碱处理，脱除Boc-保护基，生成相应的4-芳酰基哌啶。通过与乙二醇反应，将4-芳酰基哌啶中的酮基以环缩酮的形式保护起来，制得化学式8的化合物，随后用下面公开的方法(a)或(b)，将8转化成化学式(Ⅰ)的化合物。方法(a)使8与化学式9的化合物反应，来制备化学式10的氨基烷基哌啶，其中PG为氨基保护基[(例如，叔丁氧基羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBZ)，苄基等)]，并且Z为醛，酮(X＝-C(O)R，其中R为烷基)，羧基或羧基的反应衍生物，例如酰卤。
制备10时使用的反应条件，取决于Z基团的性质。如果Z为醛基或酮基，该反应是在还原氨化的反应条件进行的，即在合适的还原剂(例如氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等)和有机酸(例如冰醋酸，三氟乙酸等)存在下，在室温下进行。该反应的合适溶剂为卤代烃(例如，1，2-二氯乙烷，氯仿等)。如果Z为羧基，该反应是在合适的偶合剂[例如，N，N-二环己基碳化二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺等]存在下，在合适的有机溶剂(例如，二氯甲烷，四氢呋喃等)中进行，给出酰胺中间体。脱去氨基保护基，随后用合适的还原剂(例如，乙硼烷，氢化铝锂等)，在醚类有机溶剂，例如乙醚或四氢呋喃中还原酰胺中间体，得到化学式10的化合物。如果Z为酸衍生物，例如酰氯，该反应是在合适的碱例如三乙胺，吡啶存在下，在有机溶剂(例如，二氯甲烷，二氯乙烷，N，N-二甲基甲酰胺等)中进行的，得到酰胺中间体，随后按照如上公开的方法，将该中间体还原成化合物10。
通常，化学式9的化合物可商购获得，或可用有机化学领域熟知的方法制备。部分这样的方法的实例列举并详细公开如下。
化学式9的醛(Z为-CHO)，可以很容易地由相应的其中Z为羧基的化学式9的天然或非天然α-氨基酸制备。首先用本领域熟知的方法制备相应的酯，随后用合适的还原剂，例如DIBAL-H_将酯基还原成醛基。可选择地，通过用合适的氧化剂氧化羟基，可由N-保护的α-氨基醇来制备化学式9的醛(Z为-CHO)。
通过将化学式9的α-氨基酸转化成Weinreb酰胺，随后用其中R为烷基的化学式RMgBr的Grignard试剂处理，可由化学式9的N-保护的α-氨基酸制备化学式9的酮。可选择地，可通过相应的化学式9的醛(Z为-CHO)与Grignard试剂进行烷基化反应，随后用合适的氧化剂，例如高锰酸钾等氧化得到的醇，来制备化学式9的酮。
通过在合适的有机溶剂，例如二氯甲烷等中，用合适的氯化试剂(例如，草酰氯，亚硫酰氯等)氯化羧基，可由相应的化学式9的酸(Z为-COOH)，制备其中Z为酸衍生物，例如酰氯的化学式9的化合物。
将10中的缩酮基水解，可得到化学式4的化合物，该化合物采用如上的流程A-E的方法，可转化成化学式(Ⅰ)的化合物。方法(b)可选择地，在还原氨化反应条件下，用化学式8的化合物与其中X，Y和Ar1最广泛的定义如上的化学式11的醛进行缩合反应，得到化学式12的化合物，随后用合适的酸，例如盐酸等将缩酮基水解，可制备化学式(Ⅰ)的化合物。
化学式11的化合物的制备，可以由可商购的α-氨基醇出发，按照如上流程B-E所示方法进行反应，然后使用合适的氧化剂，例如氯铬酸吡啶鎓盐，将醇基氧化成醛基。
本发明的化合物是CCR-3受体拮抗剂，因此它们能抑制由于化学增活现象，例如RANTES，eotaxin和MCP-3引起的嗜酸细胞，T细胞，嗜碱细胞和肥大细胞的补充。本发明的化合物，通常比其中R1和R2为氢的相应的哌啶类似物更有效。因此，本发明的化合物和含有它们的组合物，在治疗嗜酸细胞引发的疾病，例如哺乳动物，特别是人的哮喘，鼻炎，湿疹和寄生物传染病中是有效的。
可以通过体外试验，例如在实施例5，6和7中较详细描述的配体结合和趋化性试验，来测试本发明化合物的CCR-3拮抗活性。也可以通过在实施例8中有较详细描述的Balb/c试验老鼠卵清蛋白诱导哮喘试验，在体内测试本发明化合物的CCR-3拮抗活性。
通常，可以采用任何可接受的服用具有相似药理作用的制剂的方式，服用治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物即活性成分的实际给药量，取决于众多因素，例如需要治疗的疾病的严重性，患者的年龄和健康状况，所用化合物的效能，给药路线和形式，及其它因素等。
化学式(Ⅰ)的化合物的治疗有效量的范围，约为每天每千克受体体重0.05～20mg；优选约为0.1～10mg/kg/day。因此，对于体重70kg的人，服用的剂量范围最优选约为7mg～0.7g/day。
通常，本发明的化合物将以药物组合物的形式，采取下列任意一条路线服用口服，系统给药(例如，经皮，鼻内或以栓剂的形式给药)，或肠胃外(例如，肌肉，静脉内或皮下)给药。优选的给药方式是口服，采用方便的日用量服法，其可依据病痛程度进行调节。组合物可采取片剂，丸剂，胶囊，半固体，粉末，持续释放的制剂，溶液，悬浮液，酏剂，气雾剂，或任何其它适合的组合物的形式。
配方的选择取决于各种因素，例如药物的服用方式(例如对于口服，优选药片，药丸或胶囊形式的制剂)和药物本身的生物药效率。最近，基于通过增加表面积，即降低颗粒大小可以提高生物药效率的原理，特别为具有较差的生物药效率的药物开发出制药配方。例如，在美国专利4,107,288中，公开了颗粒大小为10～1,000nm的制药配方，其中活性原料负载在大分子的交联基体上。美国专利5,145,684中公开了一种药物制剂的生产，其中在表面改性剂存在下，将药物研磨成极小的颗粒(平均颗粒大小为400nm)，然后将其分散到液体介质中，得到显示出极高生物药效率的药物制剂。
所述组合物通常包括与至少一种适合药用的赋形剂相结合的化学式(Ⅰ)的化合物。可接受的赋形剂为无毒的，助吸收的，并且对化学式(Ⅰ)的化合物的治疗效果没有副作用。这样的赋形剂可以是任何固体，液体，半固体的形式，或在气雾剂组合物的情况下，为气态赋形剂，这些赋形剂通常是本领域的技术人员可以得到的。
固体药物赋形剂包括淀粉，纤维素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，凝胶，麦芽，大米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，氯化钠，干脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油，1，2-丙二醇，水，乙醇和各种油类，包括石油，动物油，植物油，或合成得到的油，例如花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等。特别对于可注射溶液来说，优选的液体载体包括水，盐水，葡萄糖水溶液和乙二醇。
可使用压缩气体，将本发明的化合物以气雾剂的形式分散。适合该目的的惰性气体有氮气，二氧化碳等。
其它合适的药用赋形剂及其制剂公开于Remington′s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)。
所述化合物在制剂中的含量，可以在本领域技术人员所采用的范围内变化。典型地，基于重量百分比(wt％)，所述制剂可含有基于制剂总量的约0.01～99.99wt％的化学式(Ⅰ)的化合物，其余为一种或多种适合药用的赋形剂。优选地，该化合物的含量为约1～80wt％。含有化学式(Ⅰ)的化合物的典型药物配方公开于实施例4。
药片配方密切混合下列成分，并压成有单一记号的药片。成分 每个药片中的量，mg本发明的化合物 400玉米淀粉 50Croscarmellose sodium25乳糖 120硬脂酸镁 5胶囊配方密切混合下列成分，并装入到硬壳凝胶胶囊中。成分 每个胶囊中的量，mg本发明的化合物200乳糖，喷雾干燥148硬脂酸镁 2
悬浮液配方混合下列成分，制成适合口服的悬浮液。成分 数量本发明的化合物 1.0g富马酸 0.5g氯化钠 2.0g甲基paraben 0.15g丙基paraben 0.05g砂糖 25.5g山梨糖醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt公司) 1.0g调味品 0.035ml着色剂 0.5mg蒸馏水 足够的量以补足到100ml注射配方混合下列成分，以制成注射制剂。成分 数量本发明的化合物0.2g乙酸钠缓冲溶液，0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N) 足够的量以调节至合适的PH值水(蒸馏过的，消过毒的)足够的量以补足到20ml
局部用药配方用下列成分制备局部用药制剂。成分 量，g本发明的化合物 10Span60 2TWEEN_60 2矿物油 5凡士林 10甲基paraben 0.15丙基paraben 0.05BHA(丁基化羟基茴香醚)0.01水 足够的量以补足到100除了水以外，上述所有成分，都在搅拌下混合并加热到60-70C。然后在剧烈搅拌下，加入足够量的60℃的水，使配料乳化，然后向其中加入足够的水至100g。
栓剂配方通过将本发明的化合物与Witepsol_H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson公司，纽约)混合，制备总重量为2.5g的栓剂，组成如下本发明的化合物 500mgWitepsol_H-15 余量该试验是在Costar96孔聚丙烯圆底盘中进行的。将试验化合物溶解在DMSO中，然后用粘合缓冲溶液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mMMgCl2，0.5％牛血清白蛋白，0.02％叠氮化钠，pH7.24)稀释，使得最终的DMSO浓度为2％。将25μl的试验溶液或只含有DMSO的缓冲液(对照样)，加入到每个孔中，随后加入25μl125I-eotaxin(100pmol)(NEX314，NewEngland Nuclear，Boston，MA)和含有1.5×105个CCR-3L1.2感染的细胞的25μl粘合缓冲溶液。最后反应物的体积为75μl。
该反应混合物在室温孵化1h后，使用聚乙烯亚胺处理过的PackardUnifilter GF/C滤板(Packard，Chicago，Ⅱ.)过滤反应混合物，以终止反应。滤器用含有10mm HEPES和0.5M氯化钠的冰冷的洗涤缓冲液(pH7.2)洗4遍，并在65℃干燥约10分钟。向每个孔中加入25μl Microscint-20TM闪光液体(Packard)，并用Packard TopCoutTM测定在过滤器上保留的放射性。
在本试验中，本发明的化合物是有活性的。
在表Ⅰ和Ⅱ中化合物的IC50值(能使125I-eotaxin对CCR-3L1.2感染细胞的结合减少50％所要求的试验化合物的浓度)在0.6～10μm之间。
将浓度为1mg/ml的人eotaxin的PBS(Gibco#14190-029)悬浮液，加入到底室，最后的浓度为100nm。将具有3微米孔的BiocoatTMTranswell培养物插入物(Costar公司，Cambridge MA)，插入到每个孔中，并向顶室加入L1.2细胞(1×106)，最后的体积为100μl。向顶室和底室都加入试验化合物的DMSO溶液，使最后的DMSO的体积为0.5％。该试验与两个对照样系列同时进行。正的对照样在顶室含有细胞，而不含试验化合物，在底室只含有eotaxin。负的对照样在顶室含有细胞，而不含试验化合物，在底室即没有eotaxin，也没有试验化合物。该板在37℃孵化。4h后，从孔中取出插入物，并从底室用吸液管吸出500μl细胞悬浮液到1.2ml Cluster管(Costar)中，并在FACS上对其记数30秒，计算出迁移到底室的细胞的数量。
在本试验中，本发明的化合物显示出活性。
用血细胞流量记数仪计算迁移到底室的细胞数量。将500μl细胞悬浮液从底室取出，放入试管中，通过30秒时间周期内获得的数量，可得到相对的细胞数量。
在本试验中，本发明的化合物显示出活性。
在本试验中，本发明的化合物被认为是有活性的。
为了达到清楚和明白的目的，通过举例说明和实施例的方式，部分详细地公开了前述发明。很明显，对于本领域的技术人员而言，在附加的权利要求所限定的范围内，可以进行改变或修改。因此，应该明白，上面的说明书是为了说明，而不是为了限制。因此，确定本发明的范围，不应参照上述说明书，而应该参照下面附加的权利要求书，及所有这些权利要求的等效物。
在本申请中引用的所有专利，专利申请和出版物，为各种目的，其所有内容同样地结合在此作为参考，即使各个专利，专利申请和出版物是分别提到的。
权利要求
1.一种化合物，选自化学式(Ⅰ)的化合物 其中Ar1和Ar2彼此独立地为芳基或杂芳基；R和R1彼此独立地为氢或烷基；R2为3～6个碳原子的烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，-(亚烷基)-C(O)-Z，其中Z为烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，单取代或双取代氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，或杂芳烷氧基；X选自下列基团(a)-C(O)N(R3)-；(b)-N(R4)C(O)N(R3)-；(c)-N(R4)C(S)N(R3)-；(d)-SO2N(R3)-；或(f)-N(R4)SO2N(R3)-；其中R3和R4彼此独立地为氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，杂环烷基，杂烷基，或-(亚烷基)-C(O)-Z，其中Z为烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，单取代或双取代氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳基，杂芳氧基或杂芳烷氧基；并且Y为单键或具有1～3个碳原子的亚烷基；及其前体药物，单独的异构体，异构体混合物，和适合药用的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R2为具有3或4个碳原子的支化的烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R和R1为氢；并且X为-C(O)N(R3)-，其中R3为氢，烷基或杂烷基。
4.权利要求3的化合物，其中Ar1为杂芳环；并且Ar2为芳环。
5.权利要求3的化合物，其中Ar1和Ar2为芳基。
6.权利要求4的化合物，其中X为-C(O)NH-；Y为单键；并且R2为2-丙基或2，2-二甲基乙基。
7.权利要求6的化合物，其中Ar1为吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基或5-甲基噻吩-2-基；并且Ar2为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，或单取代或双取代的氨基。
8.权利要求7的化合物，其中Ar2为3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基或4-氟代苯基。
9.权利要求5的化合物，其中X为-C(O)NH-；Y为单键；并且R2为2-丙基或2，2-二甲基乙基。
10.权利要求9的化合物，其中Ar1为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，-COR(其中R为烷基)，-SO2R(其中R为烷基，氨基，或单取代或双取代的氨基)，亚甲基二氧基，羟基，卤素，酰基氨基，氨基，单取代或双取代氨基，-CONR′R″，-(亚烷基)-CONR′R″(其中R′和R″为氢或烷基)，-COOR，-(亚烷基)-COOR(其中R为氢或烷基)，或-NRSO2R′(其中R为氢或烷基，并且R′为烷基，氨基，单取代或双取代氨基)；并且Ar2为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，或单取代或双取代氨基。
11.权利要求10的化合物，其中Ar1为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙酰基，羟基，氨基，亚甲基二氧基，-SO2Me，2-乙酰基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰基氨基]-乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羟甲基，氨基羰基，二甲基氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙酰基氨基甲基，甲基磺酰基氨基，甲基磺酰基氨基甲基，二甲基氨基磺酰基氨基甲基，或二甲基氨基；并且Ar2为3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基或4-氟代苯基。
12.权利要求11的化合物，其中Ar1为苯基，4-氯代苯基，3，4-二氟代苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-二甲基氨基苯基，4-氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基苯基，4-乙酰基苯基，4-乙酰基氨基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，4-甲基磺酰基苯基，4-[(2-乙酰基氨基)乙基]苯基，4-{2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰基氨基]乙基}苯基，4-(2-氨基乙基)苯基，4-(氨基甲基)苯基，4-(羟甲基)苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，4-氨基羰基甲基苯基，4-乙酰基氨基甲基苯基，4-甲基磺酰基氨基苯基，4-甲基磺酰基氨基甲基苯基，或4-氨基苯基。
13.权利要求2的化合物，其中R和R1为氢；并且X为-NHC(O)N(R3)-，其中R3为氢，烷基或杂烷基。
14.权利要求13的化合物，其中Ar1为杂芳环；并且Ar2为芳环。
15.权利要求13的化合物，其中Ar1和Ar2为芳基。
16.权利要求14的化合物，其中X为-NHC(O)NH-；Y为单键；并且R2为2-丙基或2，2-二甲基乙基。
17.权利要求16的化合物，其中Ar1为吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基或5-甲基噻吩-2-基；并且Ar2为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，或单取代或双取代的氨基。
18.权利要求17的化合物，其中Ar2为3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基或4-氟代苯基。
19.权利要求15的化合物，其中X为-NHC(O)NH-；Y为单键；并且R2为2-丙基或2，2-二甲基乙基。
20.权利要求19的化合物，其中Ar1为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，-COR(其中R为烷基)，-SO2R(其中R为烷基，氨基，或单取代或双取代的氨基)，亚甲基二氧基，羟基，卤素，酰基氨基，氨基，单取代或双取代氨基，-CONR′R″，-(亚烷基)-CONR′R″(其中R′和R″为氢或烷基)，-COOR，-(亚烷基)-COOR(其中R为氢或烷基)，或-NRSO2R′(其中R为氢或烷基，并且R′为烷基，氨基，单取代或双取代氨基)；并且Ar2为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自烷基，杂烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，或单取代或双取代氨基。
21.权利要求20的化合物，其中Ar1为被1个，2个或3个取代基任选取代的苯环，所述取代基选自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙酰基，乙酰基氨基，羟基，氨基，亚甲基二氧基，-SO2Me，2-乙酰基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰基氨基]乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羟甲基，氨基羰基，二甲基氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙酰基氨基甲基，甲基磺酰基氨基，甲基磺酰基氨基甲基，二甲基氨基磺酰基氨基甲基，或二甲基氨基；并且Ar2为3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基或4-氟代苯基。
22.权利要求21的化合物，其中Ar1最优选为苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基磺酰基苯基，3-二甲基氨基苯基，3-乙酰基氨基苯基，3-乙酰基苯基，3-[(2-乙酰基氨基)乙基]苯基，3-氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基苯基，3-羧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-氨基羰基甲基苯基，3-乙酰基氨基甲基苯基，3-羧基甲基苯基，3-甲基磺酰基氨基苯基，3-甲基磺酰基氨基甲基苯基，或3-氨基苯基。
23.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～23中任何一个的化合物，及适合药用的赋形剂。
24.一种制备权利要求1的化合物的方法，它包括使其中R，R1，R2和Ar2如权利要求1中所定义的化学式(Ⅱ)的化合物 与(ⅰ)化学式为Ar1-Y-COL的酰基化试剂，其中L为在酰基化反应条件下可离去的基团，或化学式为(Ar1-Y-CO)2O的酸酐反应，得到化学式(Ⅰ)的化合物，其中X为-C(O)N(R3)-，其中R3为氢；或与(ⅱ)化学式为Ar1-Y-NH(R4)的胺，其中R4的定义如本发明概述所做的定义，在合适的偶合剂存在下反应，或化学式为Ar1-Y-N＝C＝O的异氰酸酯，或化学式为Ar1-Y-N(R4)-C(O)L的氨基甲酰卤反应，其中R4的定义如本发明概述所做的定义，并且L为在酰基化反应条件下的离去基团，得到化学式(Ⅰ)的化合物，其中X为-N(R4)CON(R3)-，其中R3为氢；或(ⅲ)化学式为Ar1-Y-NH(R4)的胺，其中R4的定义如本发明概述所做的定义，在合适的偶合剂存在下反应，或化学式为Ar1-Y-N＝C＝S的异硫氰酸酯，或化学式为Ar1-Y-N(R4)-C(S)L的硫代氨基甲酰卤反应，其中R4的定义如本发明概述所做的定义，并且L为离去基团，给出化学式(Ⅰ)的化合物，其中X为-N(R4)C(S)N(R3)-，其中R3为氢；或(ⅳ)化学式为Ar1-Y-SO2L或Ar1-Y-N(R4)-SO2L的磺酰化试剂反应，其中R4的定义如本发明概述所做的定义，并且L为在磺酰化反应条件下的离去基团，给出化学式(Ⅰ)的化合物，其中X分别为-SO2NR3-或-N(R4)SO2N(R3)-，其中R3为氢；和(ⅴ)任选地，将在上面的步骤(ⅰ)～(ⅳ)中制备的其中R3为氢的化学式(Ⅰ)的化合物，转化成其中R3不为氢的化学式(Ⅰ)的化合物；和(ⅵ)任选地，通过用酸处理，将在上面的步骤(ⅰ)～(ⅴ)中制备的化学式(Ⅰ)的化合物，转化成相应的酸加成盐。
25.按照权利要求22的方法制备的化合物。
26.用作治疗剂的权利要求1～22中任何一个的化合物。
27.一种治疗通过服用CCR-3拮抗剂可治疗的哺乳动物疾病，优选哮喘的方法，包括给哺乳动物服用治疗有效量的权利要求1的化合物。
28.权利要求1～22中任何一个所要求的化合物在制备药物中的应用，该药物包括权利要求1～22中任何一个所要求的化合物作为活性组分，该药物可用于治疗通过服用CCR-3拮抗剂可治疗的疾病，其中所述疾病特别优选为哮喘。
29.如此前所公开的本发明。
全文摘要
本发明涉及作为CCR－3受体拮抗剂的某些化学式(Ⅰ)的哌啶季盐,含有它们的药物组合物,其应用方法,及制备这些化合物的方法。
文档编号A61K31/4535GK1326441SQ99813178
公开日2001年12月12日 申请日期1999年11月8日 优先权日1998年11月17日
发明者龚乐一, 德尼什·约翰·凯尔泰斯, 戴维·伯纳德·史密斯, 罗伯特·斯蒂芬·威廉 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司