专利名称：3－(2,4－二氯苄基)－2－甲基－n－(戊磺酰基)－3h－苯并咪唑－5－羧酰胺的晶形的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有降血糖活性或抑制PDE5作用的3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形，和其制备方法。
背景技术：
当一种含结晶多形体的化合物用作药剂时，常常需要制备一种具有特殊晶形的药物以保证该化合物的理化特性和生物学特性一致。而且，在生产药物的过程中，为了保持确定水平的产率和纯化效率，结晶过程中分离出特定形式的晶体常常是很重要的。
在WO97/24334(参见实施例251)已经公开了3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺是具有有降血糖活性或抑制PDE5作用的苯并咪唑化合物。但是，迄今还没有认识到此化合物存在结晶多形体，也没有获得晶体学上相当纯的具有特定晶形的此化合物。
本发明的公开本发明的目的是提供一种晶体学上相当纯的用作药剂的3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺晶形、其制备方法、以及含有该晶体的药物组合物。
本发明人研究了使3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺结晶的各种条件。结果，他们找到了此化合物的三种晶形。在此，这三种晶形是指晶形A、B和C。发明人也发现了晶形A和B分别优于其它晶形。这就是说，晶形A虽然它形成的晶体较小，但其在晶体学上较晶形B和C更稳定。因此更容易获得晶体学上相当纯的晶体，这有利于保持作为药物制剂的质量。另一方面，晶形B，在晶体学上它不如晶形A稳定，形成的晶体较晶形A大，因此它更容易通过过滤而分离，并通过结晶作用而充分纯化。
另外，本发明人发现了每一晶形均可通过使用更适合于各自晶形的优选结晶方法获得晶体学上相当纯的和工业上稳定的晶形，由此实现了本发明。
因此，本发明涉及(1)3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的一种晶体学上相当纯的晶形，在用CuKα-射线作为特性X射线的X射线粉状衍射测定中，它具有下列X射线粉状衍射值(2θ)，误差为±0.2角度2θ(°)约4.7，约9.5，约10.5，约15.6，和约18.4；和(2)3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的一种晶体学上相当纯的晶形，在用CuKα-射线作为特性X射线的X射线粉状衍射测定中，它具有下列X射线粉状衍射值(2θ)，误差为±0.2，角度2θ(°)约4.4，约8.9，和约13.4。
本发明还涉及一种药物组合物，它包括用作活性成分的(1)中所述的3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形。本发明还涉及一种药物组合物，含有用作活性成分的(2)中所述的3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形。
本发明进一步涉及上述晶形(1)的制备方法，它包括从有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中结晶3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺。本发明还进一步涉及上述晶形(2)的制备方法，它包括在碱存在下、在溶解于有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中的3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺溶液中加入酸使3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺结晶。
如本文所使用，术语“晶体学上相当纯的”是指没有分析出不相同的其它晶形。在本文中，分析指的是粉末X射线衍射、红外分光光度测定法(IR)和热重量分析法/差热分析法(TG/DTA)中的至少一种，在下文中对它们进行描述。
3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形A(以下常叫做化合物(I))，其特征是在用CuKα-射线作为特性X射线的X射线粉末衍射测定中，它具有下列X射线粉末衍射值(2θ)，误差为±0.2角度2θ(°)约4.7，约9.5，约10.5，约15.6，和约18.4。
更具体的是，例如，晶形A具有下列衍射值。
化合物(I)的晶形B，其特征是在用CuKα-射线作为特性X射线的X射线粉末衍射测定中，它具有下列X射线粉末衍射值(2θ)，误差为±0.2角度2θ(°)约4.4，约8.9，和约13.4。
更具体的是，例如，晶形B具有下列衍射值。
另外，化合物(I))的晶形C在用CuKα-射线作为特性X射线的X射线粉末衍射测定中，它具有下列X射线粉末衍射值(2θ)，误差为±0.2
上述X射线粉末衍射值(2θ)是采用下列装置和条件来确定的装置Rigaku RINT-1500(Rigaku Denki Kogyo公司)；特性X射线CuKα-射线(用单色仪)；管电流/管电压40kV/30mA；检测器比例计数器；扫描速度2θ＝3°-40°；和狭缝系统发散狭缝，1°；散射狭缝，1°；接受狭缝，0.3mm。也可通过IR光谱区别化合物(I)的晶形A、B和C。将在IR(KBr)光谱中的每一晶形的吸收类型的显著不同峰列在下表中进行对比，它是通过红外分光光度分析( KBr圆盘法)确定的
上述IR光谱是采用下述的装置和条件获得的。装置PERKIN ELMER 1650 FT-IR(Perkin-Elmer，日本)；测定方法Kbr-圆盘法；和圆盘直径3mm。通过Nujol法确定的每一晶形、以及根据常规方法(WO97/24334)产生和纯化的的化合物(I)的IR数据如下表所示
另外，化合物(I)的晶形A、B和C也可通过下述的热重量分析法/差热分析法(TG/DTA)得以区分晶形A在约211℃的外推起始温度时的最大熔化吸热；晶形B在约186℃的外推起始温度时的最大瞬变吸热和在约21l℃的外推起始温度时的最大熔化吸热；以及晶形C在约102℃的外推起始温度时的最大熔化吸热和随后的最大放热，在约211℃的外推起始温度时的最大熔化吸热，以及前者最大熔化吸热前后重量减少1-2％。
用以下装置和在下述条件下确定前面所述的热重量分析法/差热分析法(TG/DTA)装置SII TG/DTA 6300(Seiko仪器公司)；温度条件30℃(0分钟)→10℃/分钟→350℃；样品容器Al密闭容器；大气压N2，300ml/分钟；和加样时间0.5秒。
可以用稳定的方法制备化合物(I)的晶体学上相当纯的晶形A，即通过将化合物(I)溶解在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中、加热该溶液、然后在加热过程中将此溶液进行结晶。对于溶剂，优选使用水和有机溶剂的混合物，该有机溶剂包括但不限于，酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)和酮(例如，丙酮、丁酮等)。
可以将这些溶剂中的一种或多种结合成混合溶剂。在这些含水/有机溶剂混合物中，较优选的是酮和水的混合溶剂，丙酮和水的混合溶剂更为优选。
由于溶解度是随着所用溶剂的类型和组成而改变的，因此对有机溶剂和水的混合比例没有特别限制。当溶解化合物(I)时，有机溶剂与水的比例较高的优点是溶解度增加；有机溶剂与水之比优选100∶0-50∶50(w/w)，更优选是100∶0-70∶30(w/w)。当完成了化合物(I)的结晶时，为了获得足够的产率，优选减少有机溶剂的相对比例；有机溶剂与水之比优选减至95∶5-5∶95(w/w)，更好的优选是减至90∶10-30∶70(w/w)。
加热过程中为了沉淀结晶，将诸如水之类的弱溶剂在加热过程中加到前面所述溶剂中的化合物(I)溶液中；或者，蒸发有机溶剂。另外，如果将化合物(I)保持在高温，则可以通过冷却沉淀结晶。
在上述任何方法中，为了得到晶形A，都需要在30℃或更高温度开始结晶作用。由于溶解度是随着所用溶剂的类型或组成而改变的，因此对起始温度没有确定的上限。起始温度可以是介于30℃至所用溶剂的沸点之间，且低于晶形A的溶解度。优选的是，在大于40℃的温度下开始结晶作用可以比较稳定地获得晶形A。在本发明的上下文中，“结晶作用的开始”是指如果没有加入任何晶种、任何晶体开始被沉淀出来的时间；或如果加入了晶种，则指除晶种外的任何晶体开始沉淀出来的时间。
也可通过下列方法制备化合物(I)的晶形A，即，将包含呈任何晶形或非晶形的形式或其混合物形式的化合物(I)的悬浮液保持在加热的溶剂中、以诱导悬浮状态的晶形发生转变。
在此情况下，加热温度不限于某种范围，只要保证转变即可但是，为了得到稳定形式的晶形A、应该保持30℃的温度或更高。另外，由于溶解度是随着所用溶剂的类型或组成而改变的，因此对保持温度没有确定的上限。保持温度可以是介于30℃至所用溶剂的沸点之间，且低于晶形A的溶解度。为了获得更稳定的晶形A、优选40℃或更高的保持温度。
只要能保证转变、对保持时间没有特别限定；但是，优选至少5分钟，更优选是至少1小时。对保持时间没有确定的上限；但是，从经济观点考虑，优选3天或更短，更优选是1天或更短。
进一步来说，为了得到晶形A，也可以联合上述结晶方法和转变方法，虽然它们任一者都可以单独使用。在这些结晶和转变方法中，为了减少除化合物(I)的所需晶形之外的结晶的可能性，例如在结晶作用开始之前、在溶液中加入少量晶形A的晶种或许是有效的。
为了增加产率，用已经结晶的晶形A的晶种再加入诸如水之类的弱溶剂或晶体出现后使溶液冷却可使晶体生长。结晶后，用常规方法例如离心、过滤等去除滤液，并通过常规干燥方法例如真空干燥或热风干燥等干燥晶体，以获得所需的晶形A。
在化合物(I)和碱的盐溶液中加入酸，通过游离化合物(I)的结晶作用可稳定地制备化合物(I)的晶体学上相当纯的晶形B。
与化合物(I)形成盐的碱包括，但不限于，无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠等)和有机碱(例如，4-N，N-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，5-二氮二环[4.3.0]-5-壬烯、三乙基胺、咪唑等)。可以单独使用这些碱、或以混合物的形式联合使用。
不需要用前面的碱来分离化合物(I)的盐形式。可以通过加入足够量的碱以溶解用于结晶的溶剂系统中的游离化合物(I)的悬浮液、或通过将缩合反应所用的碱用作形成化合物(I)的盐形式的碱来制备化合物(I)和碱的盐溶液。
对碱的用量没有限制，只要在碱存在下足以完全溶解用于化合物(I)的溶剂中的该碱即可。但是，通常，所用的碱的总量优选为化合物(I)的当量数的一半至10倍。更为优选地，使用碱的当量数至碱的4倍量。
用于中和的酸，可以使用的包括但不限于无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸等)和有机酸(乙酸、丙酸、甲磺酸等)。可以单独使用这些酸，或以混合物的形式联合使用。
只要足以产生游离化合物(I)，对酸的用量没有限制，即通过中和用于化合物(I)溶解的碱、由此沉淀晶形B。典型的是，所用的酸的总量优选0.1-10倍于用于溶解化合物(I)的碱的量、更优选是其0.2-2倍。
对于用于溶解的溶剂的类型没有特别限制；可以使用有机溶剂、水或其混合物。对于有机溶剂的类型也没有特别限制；但是，从溶解性和操作性来看，可以举出的例子有酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)和酮(例如，丙酮、丁酮等)。可以单独使用这些溶剂、或以任何混合比例联合使用。对于有机溶剂，优选醇，特别优选甲醇。另外，在使用无机碱或酸的情况下，为了去除所产生的酸、优选包括水作为溶剂。
在结晶过程中，为了保证化合物(I)的晶形B的结晶和产率，可以在溶液中加入少量晶形B的晶种。
通常，结晶温度低于所用溶剂的沸点；但是，结晶温度是随着所用溶剂系统及其溶解度的不同而改变的，因此，对结晶温度没有特别限制。然而，在结晶出晶形B时这一温度范围应可防止转变为化合物(I)的晶形A。
当在碱存在下溶解化合物(I)时，随后加入一种酸以沉淀晶形B，即使悬浮在一种溶剂中，这种晶形也会以相对稳定的形式存在。但是，如果温度变得太高或保持时间延得太长，就会出现向晶形A的转变。因此，为了获得晶形B，就需要防止这种转变。晶形B转变为晶形A的温度、和完成分离所需的保持时间会随着用于该方法的类型和组成、以及温度与保持时间之间的相互作用而改变。因此，对温度和保持时间没有晶形特别规定。但是，有利的是较低的温度和较短的保持时间。通常，保持时间优选低于溶剂的沸点，或60℃或更低，更优选是55℃或更低。另外，例如在温度为50℃时，直至分离完成的保持时间通常优选5天或更短，更好的优选是2天或更短。
结晶后，用常规方法例如离心、过滤等去除滤液，并通过常规干燥方法例如真空干燥、热风干燥等干燥晶体，以获得所需的晶形B。
另外，本发明提供了含有用作活性成分的上述化合物(I)的晶形A的药物组合物。
根据化合物(I)的降血糖活性或抑制PDE5作用，它可用于预防或治疗各种疾病。它可用于治疗或预防以下疾病，该疾病包括但不限于，多囊卵巢综合征、妊娠糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病骨质减少、骨质疏松)、自身免疫疾病、胰腺炎、恶病质(由于脂肪分解、肌溶解、贫血、水肿、厌食等导致的进行性体重下降)和慢性疾病例如癌症、肺结核、内分泌疾病和AIDS。
可以按如下将本发明药物组合物制备成适用于口服、肠道外给药和外用(局部应用)的固体、半固体或液体形式，即将化合物(I)的晶形A与药学上可接受的载体混合，该载体例如有机和无机赋形剂。该药物组合物可以是固体剂型，例如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊、糖衣丸和栓剂；可以是液体剂型，例如悬浮液、乳状洗液、糖浆剂、乳剂、柠檬水(lemonade)、洗剂等；软膏；和凝胶。如需要，上述制剂可包含辅助剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂和常用添加剂，例如乳糖、柠檬酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、硬脂酸镁、粘土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、椰子油、乙二醇等。
根据患者的年龄和疾病、以及疾病的类型和状态可以常规地确定化合物(I)的剂量。通常，口服给药剂量为1-100mg化合物(I)/kg，肌内或静脉内注射为0.1-10mg/kg，每天给药1-4次。
附图的简要说明
图1表示化合物(I)的晶形A的X射线粉末衍射图样。
图2表示化合物(I)的晶形B的X射线粉末衍射图样。
图3表示化合物(I)的晶形A的IR光谱(KBr圆盘法)。
图4表示化合物(I)的晶形B的IR光谱(KBr圆盘法)。
图5表示化合物(I)的晶形A的热重量分析法/差热分析法的TG/DTA曲线。
图6表示化合物(I)的晶形A的热重量分析法/差热分析法的TG/DTA曲线。
实现本发明的最佳方式下面引用实施例将对本发明进行详细描述，但不应将其视为对本发明的限制。
实施例1-制备3-(2 4-二氯苄基)-2-甲-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形B将3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺(110g，0.235mol)悬浮在甲醇(1100g)和水(1100g)的溶剂混合物中，在其中加入25％氢氧化钠(38g)水溶液，随后将混合物加热至40℃以溶解化合物。经过滤去除不溶性物质后，将滤液加热至50℃，并逐滴加入10％的盐酸水溶液(17g)共2小时以沉淀晶体。在50℃搅拌该结晶浆液1小时以使其成熟，然后再逐滴加入10％的盐酸水溶液(68g)共4小时以生长晶体。完成滴加后，将结晶浆液冷却至25℃，并通过过滤收集晶体。用甲醇(550g)和水(550g)的混合溶剂洗涤湿的结晶，然后真空干燥得到3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形B。
产率为102g。该产品的IR光谱与3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形B的已知光谱一致。
实施例2-制备3-(2.4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺及其晶形B在35℃将3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(34.1g，102mmol)、N，N’-羰基二咪唑(21.4g)和N，N-二甲基甲酰胺(122.7g)的混合物搅拌1小时，然后在其中加入1-戊烷磺酰胺(20.0g)和1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一碳烯(20.1g)，在40℃搅拌6小时。反应后，在真空内蒸馏掉部分N，N-二甲基甲酰胺(62.9g)，在残余物中加入甲醇(227.8g)和水(227.8g)。此溶液包含1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一碳烯和由N，N’-羰基二咪唑作为基质产生的咪唑。过滤该溶液以去除不溶物，将滤液加热至50℃，并在其中逐滴加入浓盐酸(20.4g)共1小时。滴加后，将3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺(119mg)作为晶种加入其中，令混合物成熟2小时。成熟后，再在其中逐滴加入浓盐酸(15.5g)共2小时。在50℃使结晶浆液成熟1小时，再冷却至30℃，然后通过过滤收集晶体。用甲醇(120g)和水(120g)的混合溶剂洗涤晶体，真空干燥得到3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形B。
产率为41.7g。该产品的IR光谱与3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形B的已知光谱一致。
实施例3-通过转变3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形B制备晶形A将3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺(5.0g)的晶形B悬浮在丙酮(51.2g)和水(17.1g)的混合溶剂中，在40℃搅拌所得到的结晶浆液并加热。约4小时后，结晶浆液中的晶体完全转变为具有与3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形A的IR光谱一致的晶形。
实施例4-制备3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形A将含丙酮(51.2g)和水(17.1g)的混合溶剂加入3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺(35.0g)中，在回流下加热该混合物以溶解晶体。过滤该溶液、同时加热，再在回流下加热该滤液，在其中逐滴加入水(238g)1小时以上、同时在回流下加热。在滴加水的过程中晶体开始沉淀。加完水后，将所得到的结晶浆液冷却至25℃，通过过滤收集晶体。用丙酮(87.2g)和水(73.2g)的溶剂混合物冲洗晶体，然后真空干燥得到3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形A。
产率为24.2g。该产品的IR光谱与3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形A的已知光谱一致。
工业实用性3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形A是一种具有降血糖活性或抑制PDE5作用的化合物，它在晶体学上相当稳定，可用作药物。另一方面，可通过结晶作用有效地纯化3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形B，因为它形成较大的晶体并且通过过滤可以很容易地将其分离。因此，晶形B可用于纯化3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
权利要求
1.3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的一种晶体学上相当纯的晶形，在用CuKα-射线作为特性X射线的X射线粉末衍射测定中，它具有下列X射线粉末衍射值(2θ)，误差为±0.2，角度2θ(°)约4.7，约9.5，约10.5，约15.6，和约18.4。
2.3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的一种晶体学上相当纯的晶形，在用CuKα-线作为特性X射线的X射线粉末衍射测定中，它具有下列X射线粉末衍射值(2θ)，误差为±0.2，角度2θ(°)约4.4，约8.9，和约13.4。
3.一种药物组合物，含有用作活性成分的权利要求1所述的3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
4.一种药物组合物，含有用作活性成分的权利要求2所述的3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
全文摘要
具有降血糖活性或抑制PDE5作用的3－(2,4－二氯苄基)－2－甲基－N－(戊磺酰基)－3H－苯并咪唑－5－羧酰胺出现可根据粉末X线衍射数据彼此分辨的三种晶形。其最稳定的一种晶形是用作药物的松散粉末。其它晶形含较大的晶体,通过过滤可以很容易地将其分离并可经结晶作用使其充分纯化,这些晶形可用于纯化3－(2,4－二氯苄基)－2－甲基－N－(戊磺酰基)－3H－苯并咪唑－5－羧酰胺。
文档编号A61K31/4184GK1330641SQ9981432
公开日2002年1月9日 申请日期1999年11月11日 优先权日1998年11月13日
发明者村井良行, 山崎则次, 井本隆文, 西川正浩, 道津邦彦 申请人:藤泽药品工业株式会社, 大蹇璐化学工业株式会社