生物可降解聚合物包封的5－羟色胺受体拮抗剂及其制备方法

专利名称：生物可降解聚合物包封的5－羟色胺受体拮抗剂及其制备方法
发明
背景技术：
领域本发明涉及制备含有生物可降解聚合物和药物活性分子的持续释放组合物的方法，所述组合物可用于治疗各种各样的疾病，包括一些精神病，例如精神分裂症、强迫症、焦虑症、和双相性精神障碍。更具体来说，本发明涉及生物可降解聚合物和能对5HT2受体施以5-羟色胺受体拮抗剂活性的药物活性分子的持续释放组合物，制备所述组合物的方法，以及治疗需要这样的组合物的患者的方法。
现有技术的描述很久以前人们即已知道，在一次给药后的延长时间内持续释放一些药物在临床实践中有重要实际价值。在本领域内人们还充分认识到，将药物释放到其治疗作用位点例如中枢神经系统(CNS)可能非常困难，因为为了顺利地完成这种药物释放必须克服很多化学和物理屏障。特别困难的问题是对患有CNS相关疾病的患者长期给药。对于患有CNS相关疾病例如精神分裂症、着迷强制症、睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、厌食和药物成瘾的患者，这是特别现实的困难。此外，需要在患有这些疾病的患者中维持稳定的药物水平，以提供改善的疗效，和较低的峰值药物浓度。
人们已经开发了很多将药物有效地释放到CNS中的方法。其中一种这样的方法涉及制备持续释放制剂。这样的持续释放制剂可分多种不同类型。例如，可将药物化学修饰成前药形式，即在穿越血脑屏障之前或之后能缓慢地转化成其活性形式的修饰形式。前药释放系统的实例包括连接在源自脂溶性维生素烟酸的分子掩盖物上的神经递质多巴胺。这种修饰的多巴胺进入脑部，然后缓慢地脱离其前药掩盖物以释放出游离的多巴胺。
制备持续释放制剂的其它常用方法包括形成其中生物活性剂包封在相容性生物可降解聚合物内的微颗粒。现有技术中报道了多种方法，其中是使用多种有机溶剂来制备这样的微颗粒。例如，US4389330描述了通过将活性剂与壁形成材料一起溶解或分散在溶剂中来形成微胶囊的方法。用于形成这样的微胶囊的常用溶剂包括氯代烃、特别是二氯甲烷，丙酮，醇等。然而，出于环保和毒性方面的原因，这些使用溶剂的药物制剂得不到保证。特别是，在生产这些药物制剂期间，在处置溶剂和所产生的固体废料方面有很多管理限制。
此外，生产微颗粒药物制剂的溶剂法有很多缺点。首先，该方法对于工业规模来说是不经济的。其次，还有质量问题例如药物在聚合物基质中分布的再现性和一致性，由此引起严重的标准符合问题。最后，溶剂法一般仅生成粉末形式的微颗粒。
为了克服生产微颗粒的溶剂法的一些问题，本领域内公开了将药物分子与各种聚合粘合剂的固体混合物熔体挤出的方法。例如，US5439688描述了制备用于持续释放药物分子的药物组合物的方法。然而，其中所描述的所有药物分子都是合成或天然肽。US 5456923描述了使用双螺杆挤压机制备其中药物溶解或分散在聚合物或稀释剂中的固体分散体的方法。然而，没有任何现有技术提出使用熔体挤出法来形成适于治疗本文前面所述的任何CNS疾病的持续释放药物组合物。此外，没有任何现有技术描述过形成其中药物分子溶于聚合基质中、并且可用于形成治疗CNS相关疾病的注射剂的微颗粒的方法。
下述公开的参考文献可作为本发明背景技术。
US 4389330描述了包括一系列使用溶剂的步骤、用于形成装载有活性剂的微胶囊的微囊包封方法。
US 4801460描述了通过注射模制或挤出操作制备固体药物剂型的方法。
US 5360610描述了用于将生物活性剂释放到中枢神经系统内位点中的用作可注射药物释放系统的聚合微球。
US 5439688及其引用文献描述了制备用于持续释放和/或控制释放药物的药物组合物的方法，其中是使用生物可降解聚合物，并且组合物含有天然或合成肽的盐作为活性物质。
US 5456917描述了制备用于持续释放药物的可植入生物可降解材料的方法。
US 5456923描述了制备其中药物溶解或分散在聚合物载体或稀释剂中的固体分散体的方法。所述固体分散体是在双螺杆挤压机中形成的。
US 5505963描述了制备不含有有机溶剂的口服给药用药物组合物的方法。该方法采用了活性组分与在高温下可溶于活性组分中的可熔辅料的固化颗粒。
控释杂志(J.Controlled Release)，28(1994)121-129描述了关于使用各种生物可降解聚合物的药物释放系统的综述。
国际药学(Pharmacy International)，(1986)，7(12)，316-18描述了关于从生物可降解聚合物骨架给药器中控制药物释放的综述。
本文引用的所有文献都全文引入本发明以作参考。
发明简述因此，本发明的目的是提供用于形成其中药物分子基本上溶解在形成固溶液的聚合物基质中的微颗粒的熔体挤出方法。本发明的另一目的是提供能在延长时间内以持续释放速度释放药物分子的微颗粒。本发明的目的还是提供治疗各种CNS疾病的可注射微颗粒径，所述疾病包括可通过拮抗5-羟色胺在5HT2受体上的作用来治疗的疾病或病症，例如精神分裂症、强迫症、睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、厌食和药物成瘾。
令人惊奇的是，现在已发现，生物可降解聚合物与药物活性分子的固溶液可通过熔体挤出法制得。通过单独和/或联合使用本发明方法所获得的一些优点是a)药物活性化合物基本上溶解在形成固溶液的生物可降解聚合物中；b)本发明组合物可方便地形成微颗粒；和c)本发明组合物可配制成用于持续释放活性化合物的注射剂。本发明组合物可有利地治疗各种CNS疾病。
因此，依据本发明的实施，本发明提供了制备药物组合物的方法，其中包括下述步骤a)将适当量的能发挥5-羟色胺受体拮抗剂活性的药物活性分子与适当量的生物可降解聚合物在适当温度和压力条件下混合足够长时间，以形成所述药物活性分子与所述聚合物的干燥混合物，其中所述生物可降解聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于约60℃；b)在适当温度和压力条件下将所述干燥混合物进行足够长时间的适当剪切混合，以使得所述聚合物软化形成流体化介质，并且所述药物活性分子充分溶解以形成具有基本上均匀分散的所述药物活性分子与所述聚合物的混合物的固溶液，将所述均匀混合物形成线料；c)将所述线料切粒；和d)将所制得的小颗粒粉碎以形成生物可降解聚合物与药物组合物的持续释放微颗粒，其中所述微颗粒的粒径分布介于10-200μm之间，这样所述微颗粒适于形成注射剂。
在一个优选实施方案中，使用生物可降解聚酯作为溶解能产生5-羟色胺受体拮抗剂活性的药物活性分子的基质聚合物。在该优选的实施方案中，持续释放微颗粒是在双螺杆挤压机中形成的。在更优选的本发明实施方案中，双螺杆挤压机是由至少一个左旋部件构成的，并且挤出是在约95℃-约115℃的优选温度下进行的。
在另一优选的实施方案中，固溶液是用丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和式I药物活性化合物或其可药用盐形成的。在该优选的实施方案中，将PLGA聚合物与化合物I的干燥混合物在真空烘箱中于大约25℃干燥， 式I使得该干燥混合物的含湿量低于约0.02重量％。在装配有至少一个左旋部件的双螺杆挤压机中进行该干燥混合物的熔体挤出，以形成其中化合物I基本上溶于PLGA基质中的均匀混合物。在该优选的实施方案中，将熔体挤出的混合物制粒、粉碎化和过筛后，获得了粒径分布介于10-100μm之间、适于形成注射剂的微颗粒。
另一方面，本发明提供了用于持续释放药物的药物组合物，其中包含粒径分布介于10-100μm之间的微颗粒，所述微颗粒是由下述组分形成的a)约80-95％重量的生物可降解聚合物，其中所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于约60℃；和b)约5-20％重量的式I化合物或其可药用盐； 式I其中所述化合物基本上溶解和均匀地分散在所述聚合物中。
发明详述本文中使用的下列术语具有下述指定的含义和/或定义“生物可降解”、“生物可吸收”、“生物可再吸收”或“生物可侵蚀”聚合物是指在生物环境中能经受降解过程，例如被人体消耗并且转化成易于被身体清除的产物的任何聚合材料。
“药物”、“药品”、“药物活性”或“治疗活性”是指具有生物活性并适于或可用于治疗用途的任何有机化合物。
“微颗粒”、“微球”或“微胶囊”是指基本上由直径为500微米或更低、直径通常为200微米或更低的球形颗粒组成的任何可自由流动粉末。
“整体式”是指其中活性剂基本上均匀分散在整个治疗惰性基质内的组合物。
“患者”是指恒温动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠、和灵长目动物例如人。
术语“可药用盐”是指在能达到所需作用的给药剂量下基本上没有毒性，并且独立地具有显著药理活性的盐。包括在本发明范围内的盐有氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙酮酸盐、苯乙酸盐、苯甲酸盐、对氨基苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基乙磺酸盐、亚乙基二磺酸盐、卤代苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、甲磺酸盐、对氨基苯磺酸盐等。
“可药用载体”是指溶剂、分散剂、赋形剂、辅料或其它具有可接受毒性的材料，其与本发明组合物混合以形成药物组合物，即能对患者给药的剂型。这种载体的一个实例是通常用于非胃肠道给药的可药用油。
“固溶液”是指药物活性分子基本上溶于聚合物中以形成单相体系。
“持续释放”是指当对患者给药时，组合物能在至少2周、优选至少2周-一个月、如果需要的话更长时间内以稳定速度释放活性分子。
“治疗有效量”是指能有效地治疗所指定的疾病或病症的化合物的量。
“治疗”是指临时或持久减轻症状、消除症状的病因，或者防止或减缓所指定的疾病或病症的症状出现。
本发明方法的一个优点是可获得其中药物活性分子溶于形成固溶液的生物可降解聚合物基质中的粒径分布很明确定义的微颗粒。这是通过可称量熔体挤出法实现的，由此避免了使用常规方法所使用的不良溶剂。因此，本发明方法不仅提供了环保优点(即避免处置溶剂)，还提供了制备持续释放药物制剂的经济的方法。本发明方法的另一重要优点是，通过实施本发明可制得粒径分布很窄的很明确定义的微颗粒，所述微颗粒可用于形成各种各样的注射剂。通过实施本发明所获得的另一优点是，可容易地制得生物可降解聚合物和药物活性分子的固溶液，其中所述活性分子是神经活性非肽类小分子，并且可包含反应性基团例如羟基。
通过正确地实施本发明方法，形成了基本上不含药物活性分子与生物可降解聚合物的任何其它反应产物的微颗粒。令人惊奇的是，本发明方法提供了这样的药物组合物，在药物组合物中，药物活性分子的生物利用度由于活性分子基本上溶于聚合物基质中而提高了。因此，本发明组合物的微颗粒基本上是“整体式的”。也就说，活性分子均匀地分散在整个聚合物基质中。应当指出，对于大多数常规方法，包括溶剂法和其它熔体挤出法，不能轻易地获得本文描述的这些特征。
依据本发明的实施，本发明提供了制备药物组合物的方法。在本发明方法中，第一个步骤是将适当量的药物活性分子与适当量的生物可降解聚合物在适当温度和压力条件下混合足够长时间以形成干燥混合物。
聚合物与药物活性分子的混合可在环境大气条件下、优选20℃-30℃温度和大气压下进行。混合所需的时间取决于聚合物和活性分子的用量，并且可以为30分钟-2小时或更长时间。聚合物和药物活性分子可从商业渠道获得，并且通常以粉末或小颗粒的形式获得。然而我们发现，将粉末或小颗粒研磨以形成良好混合的干燥混合物是有利的。可使用本领域已知的任何碾磨或研磨技术，包括低温碾磨或研磨法。
我们已经发现，将聚合物与药物活性分子的干燥混合物干燥也有利于除去聚合物或活性分子出的任何残余水分。在这几个益处当中，将干燥混合物干燥的两个关键益处是a)将聚合物的降解减到最小程度；和b)将聚合物与药物活性分子之间的任何可能反应减到最小程度。可使用本领域已知的任何干燥技术。例如，将混合物在真空下于室温、即20-30℃温度下干燥约2-48小时或更长时间可获得所需结果。
如上所述，在本发明中可使用分子量低于约600的各种非肽类药物活性分子。本文所用术语“非肽类”是表示，该分子不是肽，即该分子不是通过两个或更多个天然氨基酸的反应而形成的。在本发明中可使用各种各样的聚合物，然而，玻璃化转变温度(Tg)低于约60℃的生物可降解聚合物是特别优选的。本文所用术语“玻璃化转变温度”是指聚合物的软化温度，即转化温度，当超出该转化温度时，非晶体聚合物就具有足够的热能，使得各聚合物链的长片段能任意运动。换句话说，在超出玻璃化转变温度的温度下，聚合物分子就具有足够的运动性而变得可移动，在本文中其称为“流体化介质”。
在本发明方法的第二个步骤中，将在第一个步骤中获得的干燥混合物在合适温度和压力条件下进行足够长时间的适当剪切混合，以使得聚合物软化形成流体化介质。本文所用术语“剪切混合”是指，使用本领域已知的任何方法，在剪切下将干燥混合物在升高的温度下、优选在聚合物玻璃化转变温度以上的温度下混合。剪切混合优选在如本文所述的混合筒或挤出装置中进行。维持条件以使得药物活性分子可溶于流体化聚合物介质中，并形成药物活性分子与聚合物的基本上均匀的混合物。
为了获得本发明的最佳效果，药物活性分子充足地溶混或溶解在如上所述的聚合物基质中是至关重要的。为了确定药物活性分子在聚合物基质中溶解的程度，可根据所用的聚合物和活性分子的类型使用本领域众所周知的多种技术。如果活性分子有确定熔点的话，通常可采用差示扫描量热法(DSC)来测定活性分子在聚合物中溶解的水平。通过从活性分子的熔点峰测定的熔化热，可计算出活性分子溶解的程度。因此，随着更多的活性分子在聚合物中溶解，熔化峰的大小就相应地减小。当所有活性分子全部溶于聚合物中时，熔化峰就完全消失了。此外，聚合物的玻璃化转变温度(Tg)随着活性分子溶解度的增加而降低。也可以使用其它技术，例如扫描电子显微镜(SEM)来确定本发明药物组合物的均匀性。也就是说，未溶解的药物活性分子将作为单独的相显示出来。
在本发明方法的第三个步骤中，将聚合物与药物活性分子的流体化混合物冷却，以形成线料并制粒。本文所用术语“制粒”是指由依据本发明形成的线料形成小颗粒。可使用本领域任何众所周知的方法将聚合物与药物活性分子的混合物形成线料并制粒。例如，可通过穿过孔将熔化的流体挤成线料。然后将线料置于用氮气或空气吹洗的传送带上。最后将线料运送到造粒机中以形成小颗粒。
在最后一个步骤中，将在第三个步骤中形成的小颗粒粉碎以形成生物可降解聚合物与药物活性分子的持续释放微颗粒。本文所用术语“粉碎”是指，通过用于形成本发明微颗粒的本领域任何已知方法，例如本文所述的低温研磨，将依据本发明形成的小颗粒转化成小颗粒。将所形成的微颗粒过筛，以使其具有介于10-200μm、更优选10-100μm之间的粒径分布。这些微颗粒适于形成注射剂。
如上所述，用于实施本发明方法的优选的药物活性分子是神经活性分子或神经活性剂。可依据本发明进行微包封和使用的神经活性分子或神经活性剂的实例是神经递质和神经营养因子，包括去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、P物质、促生长素抑制素、和这些活性分子或活性剂的激动剂或拮抗剂。
优选的药物活性分子是能产生5-羟色胺受体拮抗剂活性的分子。用于实施本发明方法的特别优选的药物活性分子是5HT2A受体拮抗剂。最优选的药物活性分子是式I化合物—α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体或其可药用盐。 式I可在一些如本文所述的特定条件下使用任何已知的生物可降解聚合物，例如，可使用玻璃化转变温度低于60℃的聚合物来形成本发明微颗粒，条件是通过采用本发明方法可使得本发明药物活性分子充分溶解在这样的聚合物基质中。还应当指出，这样的生物可降解聚合物适于用作制备药物的原料，并且其功能没有受到本发明方法的剪切混合步骤(即步骤b)的不利影响。这样的聚合物的实例有聚酯、聚酰胺、聚酐、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(亚氨基碳酸酯)等。应当指出，也可以使用包含一种或多种这些聚合物的混合物。这样的聚合物易于通过在本文所引用的文献中描述的方法制得，并且可以从有关生产领域技术人员知道的专门厂商购得。
适用于本发明方法的特别优选的聚合物是聚酯。聚酯的具体实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯乙交酯共聚物、聚羟基丁酸酯、聚己内酯、聚酒石酸酯等。可使用两种或更多种这些聚合物的混合物。特别优选的聚酯是丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)。
PLGA聚合物具有很多优点，这使得其对于本发明方法来说是独一无二的。PLGA的优点是其与当今制备生物可吸收缝线所用的材料相类似。另一优点是，该材料与CNS组织生物相容。该材料还有一个优点是，其可在CNS组织中生物降解，同时不生成任何毒性降解副产物。
此材料与本发明有关的重要优点是，通过调节聚合物的生物降解动力学，即通过调节丙交酯与乙交酯在聚合物中的比例，可改变药物释放的持续时间。这是特别重要的，因为对于目前的给药方法，在预定时间内以控制速度释放神经活性分子的能力是更有效和更理想的治疗。用该聚合物制得的微颗粒具有两个功能保护药物不降解，并且在预期时间内以控制速度释放药物。如上所述，虽然现有技术中已报道了包括PLGA在内的用于将药物微包封的聚合物，但是对于依据本发明使用的药物活性分子，该微包封聚合物的物理、化学和医药参数很有限。对于形成用于本发明的释放到CNS活性药物的持续释放可注射药物组合物，这是尤其真实的。
例如，适用于本发明方法的PLGA聚合物可具有宽范围的平均分子量，只要其玻璃化转变温度低于60℃即可。然而，PLGA聚合物的平均分子量优选为约20000-约100000、更优选为约30000-45000。PLGA聚合物还分别包含45-90％摩尔的丙交酯和10-55％摩尔的乙交酯单元。
在步骤(a)中，聚合物与药物活性分子的干燥混合是在室温进行的，即在约为常温和常压条件下进行的。该干燥混合更优选在约20℃-约30℃温度和常压条件下进行。
在本发明方法的步骤(b)中，干燥混合物的剪切混合可用各种本领域已知的技术进行。例如，可使用装配有加热元件和混合叶片的混合筒。几种不同类型的混合筒可商购获得。进行剪切混合的另一优选方法是使用挤压机。在本发明方法的步骤(b)中，既可以使用单螺杆挤压机，也可以使用双螺杆挤压机来进行剪切混合。双螺杆挤压机是特别优选的。
双螺杆挤压机优选为前向排放挤压造粒机，其特征是使用一对螺杆，这是其与单螺杆挤压机的区别。单螺杆挤压机有一个螺杆，并且经常使用预制螺杆，因此螺杆部件不能象如下所述的双螺杆挤压机那样改变。
更具体来说，双螺杆挤压机包含计量进料器部件、桶(圆筒)、螺杆、桨装置、螺旋轴、桶加热器-冷却器装置、出口模(冷却模、加热模、模压模)和挤出切刀，并通过选择螺杆几何形状、转动速度、和安装在螺旋轴上的螺杆部件而提供了可自由变化的混合压力和温度。此外，如果需要的话，可依据预期运用而使用具有不同长度的不同类型的桶，并且可按照需要控制桶的温度。
因此，双螺杆挤压机用两个螺杆加工物料，并提供了轴向螺杆部件组合的变化，因此与单螺杆挤压机相比，其具有很多明确的优点，即(1)与单螺杆挤压机相比，双螺杆挤压机在螺杆之间积极传送材料，这使得能更易于将剪切敏感性或低粘性物质混合，因此，例如，使用双螺杆挤压机可将不同物质、例如油和水更好地混合。
(2)而且，与单螺杆挤压机相比，双螺杆挤压机在剪切力、混合效果和传送能力方面要好得多。
此外，应当指出，对于通过实施本发明方法以获得所需有益效果来说，正确地选择螺杆部件是极度重要的。据信，适当选择螺杆部件可影响药物活性分子在聚合物基质中溶解的程度。螺杆部件还影响药物组合物的均匀性。例如，我们已发现，使用一个或多个左旋部件(left handed element)能将聚合物降解减到最少程度，并且能提高药物活性分子在聚合物基质中的溶解度。此外，我们发现正确地选择捏合部件(kneading element)可进一步改善均匀混合以及药物活性分子在聚合物基质中的溶解性。
加工参数例如压力、温度、聚合物与药物活性分子的进料速度、和添加剂(如果使用的话)的量及进料速度取决于药物活性分子与聚合物的类型、以及所用的剪切混合装置。但是参数组合的选择很重要，使得将药物活性分子、聚合物等保持在其分解点以下的温度，并且根据所需的产品特征来改变操作参数。因此，至关重要的是，本发明所用聚合物的玻璃化转变温度(Tg)优选低于60℃，这样可在如下所述的中等温度下进行剪切混合。
在步骤(b)中，剪切混合一般在约60℃-约140℃、优选约80℃-约120℃、更优选约95℃-约115℃的温度下进行。
药物活性分子与聚合物的混合重量比根据药物活性分子、聚合物的类型、和药物组合物的预期应用而变。药物活性分子与聚合物的重量比优选为约5∶95-约25∶75、更优选为约10∶90-约20∶80、最优选为约10∶90-约15∶85。
如上所述，通过实施本发明方法所获得的重要益处是药物活性分子充分地溶解在聚合物基质中。根据预期最终应用和预期的药物活性分子释放速度来控制药物活性分子在聚合物基质中溶解的程度。优选至少50％重量的药物活性分子溶解在聚合物中，更优选至少约90％重量的药物活性分子溶解在聚合物中，其中所述重量百分比是按药物组合物中药物活性分子的总重量计的。
如上所述，本发明微颗粒形式的药物组合物特别适用于注射剂，即非胃肠道给药制剂。为了进行非胃肠道给药，可将微颗粒分散和/或溶解在生理可接受药物载体中，并且以悬浮液或溶液的形式给药。适合载体的实例有水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、或动物油、植物油或合成油。药物载体还可包含防腐剂例如苯甲醇、缓冲剂等本领域已知的添加剂。可用于肌内注射的一些油是芝麻油、橄榄油、花生油、玉米油、杏仁油、棉子油、花生油和蓖麻油，芝麻油是优选的。本发明持续释放制剂优选肌内、皮下或静脉内给药，肌内给药是更优选的，如果对于患者的需要是适当的话，也可以采用其它给药途径，例如口服、透皮、鼻喷雾等。
可将本发明微颗粒与惰性载体混合，并按照本领域已知方法用于实验室分析以测定从微颗粒释放出的药物活性分子在患者的尿、血清等中的浓度。
因此，当对患者给药时，依据本发明方法形成的悬浮液或溶液以足以拮抗5-羟色胺在5HT2A受体上的作用的量在至少约2周、更优选约2周-约一个月期间内释放药物活性分子。然而，如果需要的话，也可以制备能在超过一个月的期间内释放药物活性分子的悬浮液或溶液，以将这样的悬浮液或溶液对所需患者给药。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了制备药物组合物的方法，其中包括下述步骤。
在该优选实施方案的步骤(a)中，将适当量的能发挥5-羟色胺受体拮抗剂活性的药物活性分子与适当量的生物可降解聚酯在约20-30℃温度和常压条件下混合足够长时间，以形成药物活性分子与聚酯的充分混合的干燥混合物。在该实施方案中可使用任何上述的聚酯。如上所述，聚酯的玻璃化转变温度(Tg)应当低于约60℃。
在该优选实施方案的步骤(b)中，将在步骤(a)中制得的干燥混合物在适当温度和压力条件下进料到装配有适当捏合与混合部件的双螺杆挤压机中足够长时间，使得所述聚合物软化形成流体化介质，并且至少50％重量的药物活性分子溶解在该流体化聚酯介质中，以形成药物活性分子与聚酯的基本上均匀分散的混合物。然后如本文所述将该均匀混合物形成线料。
在该实施方案的更优选形式中，我们发现，在螺杆构造中使用至少一个左旋部件能显著改善所形成的微颗粒的质量。该实施方案的微颗粒的特征是有更多的药物活性分子溶解在聚酯基质中，并因此更均匀。此外，我们还发现，使用约95-约115℃的窄范围温度进一步改善了药物组合物的质量。
在该优选实施方案的步骤(c)中，如上文所述将在步骤(b)中获得的药物组合物的线料制粒。
最后，在该优选实施方案的步骤(d)中，如本文所述将所得小颗粒粉碎以形成药物组合物的可注射持续释放微颗粒。然后将所得微颗粒过筛，以形成粒径分布介于约10-200μm之间的均匀微颗粒。
在本发明方法的另一优选实施方案中，如上所述形成含有PLGA聚合物和化合物I的该溶液。在该优选实施方案中，在约25℃将PLGA与化合物I干燥混合。PLGA与化合物I的优选重量比为约10∶90-15∶85。在该实施方案中，我们发现，将干燥化合物在真空下于约25℃干燥约16小时改善了微颗粒的质量。将混合物干燥至其中的水分含量低于约0.02重量％是特别有利的。可通过本领域的任何已知方法，例如Karl Fischer法测定干燥混合物中的水分含量。干燥使得PLGA聚合物的降解减至最小程度，并基本上减少了PLGA与化合物I之间形成任何酯交换产物。
另一方面，本发明提供了用于持续释放药物的药物组合物，其中包含粒径分布介于10-100μm之间的微颗粒，所述微颗粒是由下述组分形成的a)约80-95％重量的上述生物可降解聚合物，其中所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于约60℃；和b)约5-20％重量的上述药物活性化合物I或其可药用盐；其中化合物I基本上溶解并均匀分散在PLGA基质中。
在本发明该方面的更优选实施方案中，优选的聚合物是丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)。化合物I与PLGA的优选重量比为15∶85-5∶95。
如本文所述，可将本发明组合物与能通过优选途径给药的可药用载体混合混合，以使得化合物I持续释放。也就是说，可在数天或数周期间内将式I(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇提供给患者。持续释放制剂优选包含本发明微颗粒和非胃肠道给药用可药用载体，从而呈如本文所述的水悬浮液、油溶液、油悬浮液或乳液形式。更优选的是，当对患者给药时，本发明药物组合物以约足以拮抗5-羟色胺在5HT2受体上的作用的量在至少约2周、最优选约2周-约一个月期间内释放化合物I。
因为本发明微颗粒将(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(″活性组分″)释放到患者内以实现治疗作用，所以本发明微颗粒可用于治疗该活性组分所适用的所有适应征。以一般方式包括该活性组分(美国专利4,783,471)或具体包括该活性组分(美国专利5,134,149；5,561,144；5,618,824；5,700,812；5,700,813；5,721,249；和PCT/US97/02597)的已授权专利描述了其中一些这样的适应征，所有这些专利都引入本发明以作参考。这些参考文件公开了在精神病(包括精神分裂症)、强迫症、血栓形成疾病、冠状血管痉挛、间歇性跛行、神经性厌食、雷诺氏现象、纤维肌痛、锥体束外副作用、焦虑症、心律失常、抑郁症和双相性精神障碍、睡眠障碍或药物滥用(例如可卡因、尼古丁等)中的应用。上述专利和美国专利4,877,798和5,021,428中已经公开了一些这样的适应征；所有这些专利都引入本发明以作参考。
本文所述的精神病是其中患者经受器质性和/情绪性源严重精神障碍的病症，其特征是个性紊乱和失去与现实的接触，经常有妄想、幻觉或错觉。可用本发明组合物治疗的精神病的代表性实例包括精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性精神病、妄想性精神障碍、短暂性精神病、共享性精神病、未具体指定的精神病、和物质诱导的精神病。参见Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，4th ed.，American Psychiatric Association，将其引入本发明以作参考。本发明活性组分目前在临床试验中治疗精神分裂症。
该活性组分在多种临床前神经化学、电生理学和行为抗精神病活性模型中表现出非典型抗精神病剂的特性。这些作用包括减少层中MDMA-诱导的多巴胺释放，长期性给药后选择性地作用于A10而不是A9神经元活性，阻断苯异丙胺刺激的运动、和在前脉冲抑制和潜伏抑制中逆转5-HT2激动剂诱导的缺陷。参见Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，266684-691(1993)，S.M.Sorensen等人，″5-HT2受体拮抗剂MDL 100，907作为假定的非典型抗精神病剂的特征行为、电生理学和神经化学研究″；JournalPharmacology and Experimental Therapeutics，277968-981(1996)，J.H.Kehne，″假定的非典型抗精神病剂MDL 100,907作为具有良好CNS安全性的强效5-HT2A拮抗剂的潜在临床前特征″；和CNSDrug Reviews，3(1)49-67(1997)，C.J.Schmidt等人，″MDL100,907可用于治疗精神分裂症的选择性5-HT2A受体拮抗剂″；所有这些文献都引入本发明以作参考。
患有强迫症(OCD)的患者不能抑制或“阻止”打扰性痛苦性想法或影像。因为OCD的特征是缺乏“认知控制”和在连接眶上皮层和层的环路中有异常代谢活性，所以已有人预言OCD患者可能表现出缺乏PPI(前脉冲抑制)。据发现该活性组分能恢复中断的PPI。参见Psychopharmacology 124107-116(1996)，R.A.Padich，等人，″听觉和视觉感觉运动控制的5HT调节在Wistar大鼠中5HT2A拮抗剂MDL 100,907对5HT激动剂导致的声音和光前脉冲抑制的破坏的作用″。
该活性组分还能有效地预防血栓形成，尤其是冠状动脉血栓形成。该化合物降低由于血管系统内皮层的较小变化所致的血小板聚集的速度，并因此防止形成急性病理性血栓。参见US 5561144中的相关描述。
可按照在第27版Dorland’s Illustrated Medical Dictionary中规定的方式用于治疗焦虑症、不同的绞痛、神经性厌食、雷诺氏现象和冠状血管痉挛，该文献引入本发明以作参考。
纤维肌痛是一种慢性疾病，其中患者表现出多种症状，例如广泛扩散的肌肉骨骼疼痛、疼痛、疲劳、晨间僵硬和特征是第4阶段睡眠不充分的睡眠障碍。
施用精神抑制剂例如氟哌啶醇和氯丙嗪经常伴有锥体外副作用。患者经常表现出帕金森氏病样综合征，其中患者表现出肌肉僵硬和震颤。其它患者表现出静坐不能和急性张力障碍反应。
该活性组分增加了心肌组织动作电位的延续时间，使得该组织的不应期延长，按照Vaughan Williams分级系统，其表现出III级抗心律失常的活性。
本发明药物组合物可用于在患者中治疗药物滥用，参见T.F.Meert，等人，European Journal of Pharmacology 1831924，其中在药物滥用啮齿动物模型中，5HT2拮抗剂优先消除酒精和可卡因成瘾。可使用其它动物模型例如在R.A.Frank，等人，BehavioralNeuroscience 101546-559(1987)中描述的啮齿动物自身刺激模型来证实本发明持续释放组合物治疗药物滥用的能力。
本发明组合物可用于治疗抑郁症和双相性精神障碍。在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第三修订版)(″DSM-III-R″)(该文献引入本发明以作参考)中，抑郁症被定义为严重抑郁症、心理沮丧和抑郁症NOS。我们还将慢性型、忧郁症、和季节型抑郁症包括在该严重抑郁症发作分类中。双相性精神障碍包括双相性精神障碍、循环性精神病和双相性精神障碍NOS。
抑郁症的特征是一个或多个抑郁期，没有躁狂或轻狂躁发作病史。双相性精神障碍的特征是存在一次或多次躁狂或轻狂躁发作，通常伴有一次或多次严重抑郁发作。躁狂或轻狂躁发作是显著期，期间主要心境被提高、扩张或急躁，躁狂综合征的相关症状定义为DSM-III-R。该失调会严重到给职业和社会带来显著危害。
严重抑郁症有一次或多次严重抑郁发作。严重抑郁发作的特征是(1)至少5种下述表现心情抑郁、对快乐失去兴趣(快感缺乏)、当不进食时显著的体重减轻或体重增加、失眠或睡眠过度、精神运动激动或阻滞、疲劳或活力损失、感情无用或过度或不适当的内疚感、思考或专心能力下降、反复的死亡念头包括自杀；(2)不能建立起器质因素并继续该失调；(3)在缺乏显著心情症状的情况下在长达2周期间内没有任何妄想或幻觉；和(4)不并发精神分裂症、精神分裂症样障碍、妄想性精神障碍或精神病NOS。
精神抑郁症有至少两年的抑郁心情史，并且在抑郁症的最初2年间发生；该病症没有达到严重抑郁发作的标准。抑郁心情在儿童和青少年中可表现为兴奋。还存在至少两种下述症状食欲不佳或进食过量、失眠或睡眠过度、精力不足或疲劳、自我尊重下降、专心程度不足或难以下决定或感觉绝望。慢性精神病例如精神分裂症或妄想性精神障碍没有并发这些症状。还不能确定引起并维持该失调的器质因素。
可通过很多方法来表明本发明组合物可用于治疗抑郁症和双相性精神障碍，例如在动物模型中。参见例如″作为抑郁刺激的动物模型″，Paul Willner，TiPS 12131-136(April 1991)；″抑郁症动物模型概述″，Paul Willner，Pharmac.Ther.45425-455(1990)，二者皆引入本发明以作参考。其中一个这样的模型是慢性轻度紧张性刺激抑郁模型(″CMS″)。
CMS使用轻度紧张性刺激，例如剥夺食物和水、倾斜笼子、改变笼子同伴等。施加一周的轻度紧张性刺激后，动物逐渐减少了其对高度优选的蔗糖溶液的摄取量，停止紧张性刺激后，这种情况持续了(在未治疗动物中)数周。这种对奖赏(蔗糖溶液)的敏感性下降反映了快感缺乏—严重抑郁发作的症状(参见例如，BehavioralPharmacol.5Suppl.1，p.86(1994)，其中在CMS中评价了锂、卡马西平和酮康唑；Psychopharmacology 93358-364(1987)，其中在CMS中评价了三环类抗抑郁剂；Behavioral Pharmacology5344-350(1994)，其中在CMS中评价了儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂)。
用本发明组合物的活性组分(在下文中称为″MDL 100907″)和已知的抗抑郁化合物丙咪嗪进行下述CMS实验以对二者进行比较。
在实验开始前两个月将重大约300克的雄性Wistar大鼠置于实验室中。除了如下所述以外，将大鼠单独居住，能随意获得食物和水，并在约22℃维持12小时的光/黑暗循环(在8AM开始光照)。
首先训练动物摄取1％蔗糖溶液；训练包括8次1小时基准测试，每次测试是在剥夺食物和水14小时后在笼子里提供蔗糖；通过在测试结束时称量已预称重的装有蔗糖溶液的瓶子来测定摄取量。然后，在类似条件下监测蔗糖摄取，在整个实验期间以每周一次的间隔进行监测。
根据在最后一次基线测试中测定的蔗糖摄取量，将动物分成两个匹配组。给一组大鼠在连续9周期间内施加慢性轻度紧张性刺激。每周的紧张性刺激方案包括两期食物和水剥夺(12和14小时)、两期45°笼子倾斜(12和14小时+)、两期间歇整夜照明(每2小时开和关灯)、两期(每期14小时)弄脏的笼子(在锯屑被褥中的200ml水)、两期(每期14小时)成对居住、两期(每期14小时)低强度闪光灯照射(150次闪光/分钟)。在整个白天和晚上连续施加紧张性刺激，并随机编排。开对照动物置于单独的房间中，并且不与进行紧张性刺激的动物进行任何接触。在每次蔗糖测试前，剥夺它们的食物和水14小时，但是其它时间让它们能随意获得食物和水。紧张性刺激3周后，根据它们的蔗糖摄取量得分，将进行紧张性刺激的大鼠和对照大鼠再次分成匹配的小组(n＝8)，并且在随后的5周内，给它们每天施用载体(1m1/kg，腹膜内给药(ip))、丙咪嗪(10mg/kg，ip)或MDL 100907(0.002、0.02和0.2mg/kg口服)。所有药物注射的体积都是1ml/kg体重。在10AM施用药物，最后一次药物治疗后进行蔗糖测试。5周后，终止治疗，并且特征治疗一周后进行最后一次蔗糖测试。在治疗和停止治疗期间继续进行紧张性刺激。
通过复合方差分析来分析结果，然后通过用于平均值后hoc比较的Fisher’s LSD检验进行分析。
在最后一次基线测试中，慢性轻度紧张性刺激使得对1％蔗糖溶液的摄取逐渐下降，在两组中，蔗糖摄取量约为13克。紧张性刺激3周后(第0周)，在对照组中摄取量保持在12.4(±0.4)克，但是在进行紧张性刺激的动物中摄取量降至7.2(±0.2)克(p＜0.001)。对于该实验的其余时间，对照组与用载体治疗的紧张性刺激组动物之间的差异保持在类似水平上。
在对照动物中，丙咪嗪对蔗糖摄取量没有任何显著影响[F(1，84)＝0.364；NS]。然而，在进行紧张性刺激的动物中，该药物使蔗糖摄取量逐渐增加[F(1，84)＝16.776；p＜0.001]。在用丙咪嗪治疗的紧张性刺激动物中，从第0周得分开始，治疗4周后蔗糖摄取量显著增加(p＝0.05)，治疗5周后，在药物治疗的紧张性刺激动物与药物和盐水治疗的对照动物之间没有任何显著差异。在用丙咪嗪治疗的紧张性刺激动物中，停止药物治疗1周后，蔗糖摄取量的增加保持在类似水平上。
在对照动物中，MDL 100907对蔗糖摄取量没有任何显著影响[治疗效果F(3，168)＝0.821；NS治疗x周相互作用F(15，168＝0.499；NS]。在紧张性刺激动物中，MDL 100907逐渐逆转CMS-诱导的蔗糖摄取量不足，从而产生了显著的治疗效果[F(3，168)＝22.567；p＜0.001]和治疗x周相互作用(F(15，158)＝1.559；p＝0.05]。
在用两个较高剂量MDL 100907(0.02和0.2mg/kg)治疗的紧张性刺激动物中，2周(0.02mg/kg)和3周(0.2mg/kg)治疗后，与最初的得分(第0周)相比，蔗糖摄取量都显著增加(分别p＝0.03和p＝0.04)。在接下来的几周期间，该作用进一步提高，在治疗结束时(第5周)，这些动物饮用的蔗糖溶液量与载体对照动物不相上下，比用载体治疗的紧张性刺激动物高出很多(0.02mg/kgp＜0.001，0.2mg/kgp-0.002)。
在最低剂量0.002mg/kg，MDL 100907在整个治疗期间对蔗糖摄取量都没有任何显著影响。结果是，5周治疗后，用该剂量治疗的紧张性刺激动物的蔗糖摄取量与用载体治疗的紧张性刺激动物没有差异(p＝0.860)，并且明显低于用载体治疗的对照动物的蔗糖摄取量(p＜0.01)。停止治疗1周后，在所有用MDL 100907治疗的对照动物(0.002mg/kgp＝0.2，0.02mg/kgp＝0.9，0.2mg/kgp＝0.4)和紧张性刺激动物(0.002mg/kgp＝0.6，0.02mg/kgp＝0.8，0.2mg/kgp＝0.6)中蔗糖摄取量都没有显著改变。
当然，也可使用以人进行的临床试验来证明本发明组合物治疗抑郁症的有用性，例如使用Abbreviated Hamilton PsychiatricRating Scale for Depression。该试验包括一系列17项，其中在例如抑郁心情、内疚感、自杀趋向、失眠、焦虑症等方面对个体评分以获得由临床医师来判断患者是否患有抑郁症的分数。
通过下述实施例进一步举例说明本发明，本发明提供这些实施例仅是为了举例说明，而决不是对本发明范围的限制。
实施例(概述)在下述实施例中使用下述缩写PLGA 50/50-50/50摩尔比的聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)DSC-差示扫描量热法GPC-凝胶渗透色谱法HPLC-高效液相色谱法IV-特性粘度MV-熔化粘度NMR-核磁共振光谱SEM-扫描电子显微镜Tg-玻璃化转变温度Tm-熔点-峰值熔化温度用于确定特性的一般分析技术使用多种分析技术来确定本发明药物组合物的特征，包括下述技术NMR用200MHz分光计进行NMR分析以测定药物活性化合物，即在本发明中使用的药物的装载量。使用500MHz分光计来定量测定酯交换水平。样本在CDCl3中制成1％重量的溶液。DSC使用TA仪器3200型量热计。以10℃/分钟的扫描速度在氮气氛下从0-200℃进行热扫描。使用在第一个加热运转中获得的DSC曲线进行分析。GPC用装配有折光率和UV检测器的Waters 201仪器分析聚合物的分子量。制备2.0mg/ml聚合物在THF中的溶液以进行分析。HPLC用Hewlett-Packard 1090系统通过HPLC测定药物含量。在含水CH3CN溶液中制备样本。IV在25℃，以0.5重量％的浓度(聚合物在氯仿中的溶液)测定聚合物样本的溶液粘度—特性粘度。MV用Kayeness毛细管电流计测定PLGA的熔化粘度。将电流计室温度维持在125℃，鉴于长0.6″且直径为0.04″的模子计算粘度。SEM通过在液氮下冷冻破碎以露出内部结构来制备用于进行SEM的样本。用金涂敷后于5000-10000倍的放大比例拍摄破碎样本的SEM显微照片。
该Haake System 90装配着有3个温控区的加热混合筒。该混合筒内部包含着两个反方向旋转的混合叶片，这两个混合叶片将物料进到混合筒中。操作者根据所需混合水平控制混合叶片的速度(RPM)。该Haake System 90还装配着计算机控制部件，该部件调节混合筒的温度和混合运转的时间。
因为要考虑材料贮存期间的湿度增加，因此将所有材料在具有干燥剂的冰箱中贮存。所有的材料转移都是在干燥器中进行的。所有材料都是在干燥的氮气氛下在手套箱中称重的。材料一旦称重完毕，即将其各自的贮罐密封，置于干燥器中，并转移到该Haake System 90熔化混合器中。
在四批单独的运转中，如下所述进行PLGA 50/50与式I化合物的混合。在各批运转中在手套箱中称重56克PLGA和14克化合物I，并密封在单独的容器中。将Haake熔化混合器加热至所需温度，给混合叶片设置上所需旋转速度。首先将一半PLGA聚合物加到混合筒中，然后加入一半化合物I。然后将余下的PLGA聚合物加到混合筒中，之后加入其余的化合物I。在将物料加到混合筒中的整个进料期间，在混合筒中保持氮气覆盖以将PLGA聚合物由于水分所致的降解减至最小程度。一旦将所有物料加到混合筒中，即开始运转计时。让运转进行完全。当运转完全时，立即拆下混合筒，并用铜刀取出物料。将取出的物料置于罐中，并在氮气氛下密封。运转批号、PLGA/式I化合物的比例、混合完全所需的时间、运转温度、和叶片速度(RPM)如表1所示。表1中还列出了其中在混合运转中仅使用PLGA聚合物的对照运转。
表1

通过DSC分析在表1中列出的所有运转的熔化混合材料。如表1所示的1-4批运转的所有样本都在约34-37℃表现出一个Tg，而PLGA聚合物原始的Tg在约47℃。这清楚地表明有大量式I化合物溶解在PLGA聚合物基质中。DSC分析还显示出一个由于式I化合物在约120℃熔化而导致的小熔化峰。该熔化峰相当于未溶于PLGA中的式I化合物。在3-5批运转中未溶于PLGA中的式I化合物的量如表2所示。在各批运转中，都从不同混合区取3份样本进行DSC分析。
表2

通过HPLC分析熔化混合样本以测定样本中式I化合物的量。结果表明，所有样本均含有19％重量的式I化合物。通过SEM进一步分析运转批号2-4的样本。SEM显微照片表明式I化合物均匀地分布在PLGA聚合物基质中。混合样本的NMR分析表明酯交换的程度低于可定量限。
比较实施例1比较实施例1举例说明了将PLGA聚合物与式I化合物干燥混合不会获得该药物分子在聚合物基质中的溶混混合物。
用手将重量比为20∶80的式I化合物与PLGA聚合物粉末混合在一起。通过DSC分析该混合粉末。正如所预计的那样，第一条加热曲线表明式I化合物的熔化峰Tm在120℃，聚合物的Tg在51℃。从130℃冷却后，第二条加热曲线显示出该药物与聚合物的两个单独的玻璃化转变温度，分别在47℃和23℃。如果这两个组分已经形成了混溶混合物，则预计仅有一个Tg。因此，结果表明该熔化的药物没有充分溶解在聚合物熔化物中。
实施例2该实施例举例说明了用双螺杆挤压机制备含有生物可降解聚合物和药物活性分子的药物组合物。
在该实施例中，熔体挤出实验是用Leistritz制造的18mm双螺杆挤压机进行的，该双螺杆挤压机是以共旋转方式运转，在该实施例中使用的聚合物是IV为0.76dL/g的PLGA 50/50。在该实施例中使用的药物活性分子是化合物I，即(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(式I)。
对于PLGA使用Accurate 8000、对于式I化合物使用K-Tron T-20将原料计量加到挤压机中。混合于，将PLGA聚合物和该化合物真空干燥。在加工期间，用氮气覆盖进料器以将原料与水分接触的程度减至最小。装配螺杆以产生没有过分剪切的适度混合水平。挤出物离开冲模到达传送带上，将其缓慢冷却，然后在Conair造粒机中制粒。
通过HPLC和NMR分析以不同熔化温度和螺杆速度制得的挤出物，以测定PLGA与式I化合物的重量比。还通过DSC分析在这些不同条件下获得的挤出物样本，以测定重均分子量(Mw)、特性粘度(IV)、热跃迁、Tg和Tm，并通过NMR测定酯交换的摩尔百分比。所得结果如表3所示。
表3

如表3所示，药物组合物的Tg随着式I化合物的％重量水平的增加而下降。这意味着式I化合物溶解在PLGA基质中。这通过对这些样本进行SEM分析，结果只表现出一个相系统而进一步证实。
在锤磨机中将挤出物样品进一步微粉化。在各种不同加工可变参数下，包括转鼓速度(4500-7200rpm)、筛网尺寸、和低温条件下进行微粉化。用Coulter激光分析器或者与图象分析仪联用的光学显微镜进行粒径分析。所用的不同条件和在这些研磨实验中获得的结果如表4所示。
表4

然后用安装在Fritsch摇动器中的不锈钢筛将研磨的颗粒归类。分离粒径分布介于45微米-106微米之间的颗粒样本，并测试式I化合物的释放速度。
实施例3该实施例举例说明了降低挤压机中的熔化温度可降低酯交换水平。该实施例进一步举例说明了在PLGA基质中使用低于20％重量的式I化合物可获得其中式I化合物全部溶混在PLGA基质中的组合物。
在实施例3中，基本上重复实施例2的操作，除了PLGA 50/50的IV为0.44dL/g，同时在挤出实验中进行下述改变。制备重量比为85∶15(PLGA化合物I)的PLGA与式I化合物的均匀干燥粉末混合物。在干燥混合之前，在气流粉碎机中将化合物I微粉化以获得平均粒径为18微米的粉末。用机械滚筒将PLGA/化合物I的干燥混合物滚动翻转约1小时。然后将干燥混合物在室温真空干燥至少约16小时。
用K-Tron双螺杆给料器将干燥的混合物计量加到双螺杆挤压机中。调节Leistritz双螺杆挤压机的筒温以将混合物的熔化温度维持在104℃-116℃。以200rpm(样本No.110)和150rpm(样本No.120)的螺杆速度制备两份PLGA/化合物I熔化混合物的挤出物样本。分析样本以测定特性粘度、化合物I的重量百分比、酯交换水平(摩尔百分比)、玻璃化转变温度(Tg，℃)和化合物I的分散(如果有的话)。所得结果如表5所示。
表5

通过将1H NMR光谱中在6.0ppm出现的新峰积分来定量确定酯交换的水平。如表5所示，酯交换水平显著地降至1.3-1.5mol％。还如表5所示，在药物组合物中没有任何晶状化合物I，这意味着化合物I完全溶解在PLGA聚合物基质中。
用流化床气流粉碎机将PLGA/化合物I组合物的挤出物研磨。所用的研磨机是Alpine AFG100流化床气流粉碎机。因为在流化床气流粉碎机中进行的微粉化发生的是颗粒与颗粒接触，而不是撞击叶片，因此颗粒往往更具球形。光学显微镜证实了气流粉碎的颗粒比锤磨机研磨的颗粒更具有球形。采用不同条件来评价分类器速度和研磨气压对粒径分布的影响。表6总结了研磨条件和所得粒径。粒径是用Coulter LS 230分析器在蒸馏水与TWEEN 80表面活性剂的溶液中测定的。将与分子量较小的PLGA混合的样本微粉化以形成更小的颗粒，这是因为这种聚合物更易碎。使用较大直径的喷嘴使得研磨室中的气压下降了，从而引起较大粒径分布。
表6

实施例4在该实施例中，基本上重复实施例3的操作，除了使用的PLGA54/46聚合物具有稍高的分子量并且IV为0.66dL/g，所用聚合物还含有约1％摩尔的残余单体。用锤磨机将PLGA聚合物小颗粒研磨成粒径小于125微米的颗粒，然后与化合物I混合。
采用实施例1的操作以200rpm螺杆速度和113℃(样本No.210)与116℃(样本No.2)熔化温度制备两份PLGA/化合物I挤出物样本。如实施例3所述分析样本以测定特性粘度、化合物I的重量百分比、酯交换水平(摩尔百分比)、玻璃化转变温度(Tg，℃)和化合物I的分散(如果有的话)。所得结果如表7所示。
表7

如实施例3所述将挤出物研磨。研磨条件混合所得粒径如表8所示。
表8

实施例5本实施例证实了药物活性化合物从本发明药物组合物中的缓慢释放。
在该溶出实验中测定实施例1第2和4批运转所获得的两份PLGA/化合物I样本。将从实施例1第2和4批运转获得的样本研磨并过筛以获得50-150μm的粒径分布。使用pH约为6.5的0.02M磷酸盐缓冲液，在USP装置#2中于37℃测定所形成的微颗粒的溶解。将500mg从实施例1第2和4批运转获得的微颗粒置于各个容器中。通过UV分光光度法在272nm测定化合物I在该磷酸盐缓冲液中溶解的量。通过把溶液中化合物I的浓度除以100％释放的理论浓度(按化合物I在实施例1微颗粒中的负载量为20重量％计)来计算化合物I的释放百分比。溶出测试进行5天。
所得溶出研究结果如表9所示。
表9

实施例6实施例6证实了在30天的期间内药物活性化合物以稳定速度从本发明组合物中缓慢释放。
在该实施例中，基本上重复实施例5的操作，除了使用得自实施例2，样本No.170和180的微颗粒。溶出测试的所得结果如表10所示。
表10

实施例7该实施例证实了药物活性化合物的释放速度与依据本发明方法制得的微颗粒的粒径有关。
在该实施例中，基本上重复实施例5的操作，除了有下述不同在该实施例中使用从实施例4样本No.210制得的微颗粒。将得自实施例4样本No.210的挤出物研磨并过筛，以获得粒径分布为＜37、＞37-＜53、＞53-＜74、＞74-＜150、和＞150微米的颗粒。按照实施例5所述的操作，将这些微颗粒进行溶出实验。所得结果如表11所示。
表11

虽然通过上述实施例举例说明了本发明，但是不应当理解为这是对本发明的限制；本发明包括如上文所公开的一般范围。在不背离本发明实质和范围的情况下可作各种改变和具体实施方案。
权利要求
1.制备药物组合物的方法，包括下述步骤a)将适当量的能发挥5-羟色胺受体拮抗剂活性的药物活性分子与适当量的生物可降解聚合物在适当温度和压力条件下混合足够长时间，以形成所述药物活性分子与所述聚合物的干燥混合物，其中所述生物可降解聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于约60℃；b)在适当温度和压力条件下将所述干燥混合物进行足够长时间的适当剪切混合，以使得所述聚合物软化形成流体化介质，并且所述药物活性分子充分溶解以形成具有基本上均匀分散的所述药物活性分子与所述聚合物的混合物的固溶液，将所述均匀混合物形成线料；c)将所述线料切粒；和d)将所制得的小颗粒粉碎以形成所说生物可降解聚合物与所说药物组合物的持续释放微颗粒，其中所述微颗粒的粒径分布介于10-200μm之间，这样所述微颗粒适于形成注射剂。
2.权利要求1的方法，其中所述药物活性分子是5HT2A受体拮抗剂。
3.权利要求2的方法，其中所述药物活性分子是化合物I或其可药用盐 化合物I
4.权利要求1的方法，其中所述聚合物选自聚酯、聚酰胺、聚酐、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(亚氨基碳酸酯)和它们的混合物。
5.权利要求1的方法，其中所述聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯乙交酯共聚物、聚羟基丁酸酯、聚己内酯、聚酒石酸酯和它们的混合物。
6.权利要求1的方法，其中所述聚合物是丙交酯乙交酯共聚物。
7.权利要求6的方法，其中所述丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为约20000-约100000。
8.权利要求6的方法，其中所述丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为约30000-约45000。
9.权利要求6的方法，其中所述丙交酯乙交酯共聚物分别包含45-90％摩尔的丙交酯和10-55％摩尔的乙交酯单元。
10.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中所述混合是在室温进行的。
11.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中所述混合是在约20℃-约30℃进行的。
12.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所述剪切混合是用挤压机进行的。
13.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所述剪切混合是用单螺杆挤压机进行的。
14.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所述剪切混合是用双螺杆挤压机进行的。
15.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所述剪切混合是在约60℃-约140℃进行的。
16.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所述剪切混合是在约80℃-约120℃进行的。
17.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中所述剪切混合是在约95℃-约115℃进行的。
18.权利要求1的方法，其中所述药物活性分子与所述聚合物的重量比为约5∶95-约25∶75。
19.权利要求1的方法，其中所述药物活性分子与所述聚合物的重量比为约10∶90-约20∶80。
20.权利要求1的方法，其中按所述组合物中存在的所说药物活性分子的总重量计，至少约50％重量的所述药物活性分子溶解在所述聚合物中。
21.权利要求1的方法，其中按所述组合物中的药物活性分子的总重量计，至少约90％重量的所述药物活性分子溶解在所述聚合物中。
22.权利要求1的方法，其中将所述微颗粒加到可药用溶液中以形成可注射悬浮液。
23.权利要求22的方法，其中当对患者给药时，所述悬浮液以足以拮抗5-羟色胺在5HT2A受体上的作用的量在至少约2周的期间内释放所述药物活性分子。
24.权利要求22的方法，其中当对患者给药时，所述悬浮液以足以拮抗5-羟色胺在5HT2A受体上的作用的量在约2周-约一个月的期间内释放所述药物活性分子。
25.制备药物组合物的方法，其中包括下述步骤a)将适当量的能发挥5-羟色胺受体拮抗剂活性的药物活性分子与适当量的生物可降解聚酯在约20-30℃温度和常压条件下混合足够长时间，以形成药物活性分子与聚酯的干燥混合物，其中所述聚酯的玻璃化转变温度(Tg)低于约60℃；b)将所述干燥混合物在适当温度和压力条件下进料到装配有适当捏合与混合部件的双螺杆挤压机中足够长时间，使得所述聚合物软化形成流体化介质，并且至少50％重量的所述药物活性分子溶解在该流体化聚酯介质中，以形成具有基本上均匀分散的所述药物活性分子与所述聚酯的混合物的固溶液，将所述均匀混合物形成线料；c)将所述线料切粒；和d)将所述小颗粒粉碎以形成药物组合物的可注射持续释放微颗粒，其中所述微颗粒的粒径分布介于约10-200μm之间。
26.权利要求25的方法，其中所述挤压机含有至少一个左旋部件。
27.权利要求25的方法，其中在步骤b)中所述挤出在约95℃-约115℃范围的温度下进行的。
28.制备药物组合物的方法，其中包括下述步骤a)将式I药物活性化合物或其可药用盐 式I与丙交酯乙交酯共聚物在约25℃温度和常压条件下混合足够长时间，以形成所述化合物与所述聚合物的混合物，其中所述化合物与所述聚合物的重量比为约10∶90-约15∶85，其中所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于约60℃；b)将所述混合物在约25℃的温度的真空干燥足够长时间，以使所述混合物中的水分含量低于约0.02重量％；d)将所述小颗粒粉碎以形成药物组合物的可注射持续释放微颗粒，其中所述微颗粒的粒径分布介于约10-200μm之间。
26.权利要求25的方法，其中所述挤压机含有至少一个左旋部件。
27.权利要求25的方法，其中在步骤b)中所述挤出在约95℃-约115℃范围的温度下进行的。
28.制备药物组合物的方法，其中包括下述步骤a)将式I药物活性化合物或其可药用盐 式I与丙交酯乙交酯共聚物在约25℃温度和常压条件下混合足够长时间，以形成所述化合物与所述聚合物的混合物，其中所述化合物与所述聚合物的重量比为约10∶90-约15∶85，其中所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于约60℃；b)将所述混合物在约25℃的温度下的真空干燥足够长时间，以使所述混合物中的水分含量低于约0.02重量％；
30.权利要求29的组合物，其中所述化合物是5HT2A受体拮抗剂。
31.权利要求29的组合物，其中所述聚合物是丙交酯乙交酯共聚物。
32.权利要求29的组合物，其中所述丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为约20000-约100000。
33.权利要求29的组合物，其中所述丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为约30000-约45000。
34.权利要求29的组合物，其中所述丙交酯乙交酯共聚物包含45-90％摩尔的丙交酯和10-55％摩尔的乙交酯单元。
35.权利要求29的方法，其中按所述组合物中存在的药物活性分子的总重量计，至少约50％重量的所述药物活性分子溶解在所述聚合物中。
36.权利要求29的方法，其中按所述组合物中存在的药物活性分子的总重量计，至少约90％重量的所述药物活性分子溶解在所述聚合物中。
37.权利要求29的组合物，其中将所述微颗粒加到可药用溶液中以形成可注射悬浮液。
38.权利要求37的组合物，其中当对患者给药时，所述悬浮液以足以拮抗5-羟色胺在5HT2A受体上的作用的量在至少约2周的期间内释放所述药物活性分子。
39.权利要求37的组合物，其中当对患者给药时，所述悬浮液以足以拮抗5-羟色胺在5HT2A受体上的作用的量在约2周-约一个月的期间内释放所述药物活性分子。
40.拮抗5-羟色胺受体作用的方法，包括给需要这种拮抗作用患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
41.权利要求40的方法，其中所述组合物是通过肌内途径施用的，并且在约2周-约一个月的期间内拮抗5-羟色胺受体的作用。
42.拮抗5-羟色胺在5HT2A受体上的作用的方法，包括给需要这种拮抗作用患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
43.权利要求42的方法，其中所述组合物是通过肌内途径施用的，并且在约2周-约一个月的期间内拮抗5-羟色胺在5HT2A受体上的作用。
44.治疗精神病患者的方法，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
45.权利要求44的方法，其中所述组合物是通过肌内、静脉内或皮下途径施用的。
46.权利要求44的方法，其中所述组合物是通过肌内途径施用的，并且将所述患者治疗约2周-约一个月。
47.治疗抑郁症和双相性精神障碍患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
48.治疗焦虑症患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
49.治疗强迫症患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
50.治疗药物成瘾患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
51.治疗冠状血管痉挛患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
52.治疗心绞痛患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
53.治疗血栓形成性疾病患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
54.治疗睡眠障碍患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求29的组合物。
55.药物组合物，其中包含粒径分布介于约10-100μm之间的微颗粒，所述微颗粒由下述组分组成a)约85-95％重量的丙交酯乙交酯共聚物，其中所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于约60℃；和b)约5-15％重量的式I药物活性化合物或其可药用盐； 式I其中所述化合物基本上溶解和均匀地分散在所述丙交酯乙交酯共聚物中。
全文摘要
本发明描述了并要求保护一类新的用作持续释放药物组合物的生物可降解药物组合物,制备所述组合物的方法和使用所述组合物的方法。制备所述组合物的方法包括下述步骤:a)将药物活性分子与生物可降解聚合物干燥混合;b)将所述混合物熔体挤出以形成活性分子在聚合物中的固溶液;c)将所述固溶液粉碎以形成微颗粒,这样可将其形成注射剂。优选的实施方案包括丙交酯乙交酯共聚物与(+)－α－(2,3－二甲氧基苯基)－1－[2－(4－氟苯基)乙基]－4－哌啶甲醇(活性组分)的药物组合物及其制备方法。这些组合物在数天－数周期间内以稳定速度释放该活性组分。该活性组分拮抗5－羟色胺在5HT
文档编号A61K31/445GK1330536SQ9981458
公开日2002年1月9日 申请日期1999年11月22日 优先权日1998年12月16日
发明者R·S·科恩, S·J·汉雷, S·J·科米斯基 申请人:阿温蒂斯药物公司