专利名称：治疗胃肠疾病的4－(氨基甲基)－哌啶苯甲酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有利的胃肠特性的新的式(I)的化合物。本发明还涉及制备这类新化合物的方法，包含所述新化合物的药用组合物以及该化合物作为药物的用途。
在1993年3月18日公布的WO 93/05038(SmithKline BeechamPLC)中公开了许多具有5HT4-受体拮抗活性的取代的4-哌啶基甲基8-氨基-7-氯代-1，4-苯并二噁烷-5-甲酰胺。
在1994年5月11日公布的WO 94/10174(SmithKline BeechamPLC)中公开了许多具有5HT4-受体拮抗活性的取代的4-吡啶基甲基噁嗪并[3，2-a]吲哚-甲酰胺衍生物。
在1993年8月19日公布的WO 93/16072中公开了具有5HT4-受体拮抗活性的N-[(1-丁基-4-哌啶基)-甲基]-6-氯代-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺。
本发明的化合物与所述领域已知的化合物在结构上的不同之处在于哌啶部分的3-或4-位上存在羟基或C1-6烷氧基，在于氨基甲酰基和哌啶环之间存在亚甲基和在于苯甲酰胺部分的4-位上缺少氨基。
意想不到的是，本发明式(I)的化合物具有利的胃肠特性。
本发明涉及式(I)的化合物、其立体化学的异构体形式、其N-氧化物形式、其前体药物或其药学上可接受的酸或碱加成盐， 其中-R1-R2-是下式的二价基团-O-CH2-O-(a-1)，
-O-CH2-CH2-(a-2)，-O-CH2-CH2-O- (a-3)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-(a-7)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8)，其中所述的二价基团中，在相同或不同的碳原子上一个或两个氢原子任选由C1-6烷基或羟基取代，R3是氢或卤代；R4是氢或C1-6烷基；R5是氢或C1-6烷基；L是C3-6环烷基、氧代C5-6环烷基或C2-6链烯基，或L是下式的基团-Alk-R6(b-1)，-Alk-X-R7(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR11R12(b-4)，其中每个Alk是C1-12链烷二基；和R6是氢、氰基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-6环烷基、氧代C5-6环烷基、芳基或Het1；R7是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或Het2；X是O、S、SO2或NR8；所述R8是氢或C1-6烷基；R9是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基或芳基；Y是直接键、NR10、O、S、O-(CH2)n-、S-(CH2)n-或-NR10-(CH2)n-，其中n是1-6的整数和R10是氢或C1-6烷基；R11和R12各独立是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，或R11和R12与带有R11和R12的氮原子结合可形成吡咯烷基或哌啶基环，两者可由C1-6烷基、氨基或者单或二(C1-6烷基)氨基任选取代，或所述R11和R12与带有R11和R12的氮原子结合可形成哌嗪基或4-吗啉基基团，两者可由C1-6烷基任选取代；和每个芳基代表未取代的苯基或由1、2或3个各独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基-磺酰基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟代甲基、氨基或氨基羰基的取代基取代的苯基；和Het1和Het2各独立选自呋喃；由C1-6烷基或卤代取代的呋喃；四氢呋喃；由C1-6烷基取代的四氢呋喃；二氧戊环；由C1-6烷基取代的二氧戊环；二噁烷；由C1-6烷基取代的二噁烷；四氢吡喃；由C1-6烷基取代的四氢吡喃；吡咯烷基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单和二(C1-6烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；哒嗪基；由一个或两个各独立选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代的取代基取代的哒嗪基；吡嗪基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧基羰基的取代基取代的吡嗪基；Het1也可以是下式的基团 Het1和Het2也可以各独立选自下式的基团 R13和R14各独立是氢或C1-4烷基。
在以上所述定义中使用的卤代通常是氟代、氯代、溴代和碘代；C1-4烷基定义为直链和支链具有1-4个碳原子的饱和的烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基-乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基包括C1-4烷基和其具有5或6个碳原子的更高级的同系物，例如2-甲基-丁基、戊基、己基等；C3-6环烷基一般指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；C2-6链烯基定义为直链和支链具有2-6个碳原子的不饱和的烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；C1-12链烷二基定义为二价的直链或支链具有1-12个碳原子的烃基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基、1，7-庚烷二基、1，8-辛烷二基、1，9-壬烷二基、1，10-癸烷二基、1，11-十一烷二基、1，12-十二烷二基和其分支的异构体。C1-6链烷二基以与C1-12链烷二基相类似的方法定义。
-OR4基团优选位于哌啶部分的3-或4-位置上。
在上文中所使用的术语“立体化学的异构体形式”定义为式(I)的化合物可具有的所有可能的异构体形式。除了另外提出或说明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包括所有具有基本分子结构的非对映异构体和对映异构体。特别是，立体结构中心可具有R-或S-构型；在二价的环(部分)饱和的基团上的取代基可具有顺-或反-的构型。具有双键的化合物在所述双键上可具有E或Z-立体化学。显然，式(I)的化合物的立体化学的异构体形式包括在本发明的范围内。
本文中所用术语前体药物是指药理学上可接受的衍生物，例如酯类和酰胺类，如此得到的该衍生物的生物转化产物是如式(I)的化合物中所定义的活性药物。作者为Goodman和Gilman的参考文献(治疗的药理学基础，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“药物的生物转化”，第13-15页)中对前体药物作了一般描述，结合于本文中。
上述药学上可接受的酸和碱加成盐包括式(I)的化合物可形成的具有治疗活性且无毒的酸和碱的加成盐形式。所述药学上可接受的酸加成盐可方便地用那些合适的酸处理碱形式得到。合适的酸包括，例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(例如乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(例如丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等。
反过来，所述盐形式可用合适的碱处理而转化为游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)的化合物也可以用合适的有机和无机的碱处理转化为其无毒的金属或胺加成盐的形式。合适的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)盐和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。
上文中所用术语加成盐也包括可由式(I)化合物以及其盐形成的溶剂化物。这些溶剂化物是例如水合物、乙醇化物等。
一些式(I)的化合物也可以其互变异构的形式存在。尽管在上述式中没有明确表明，所述形式也包括在本发明的范围内。例如，当芳族的杂环由羟基取代时，酮式可以是主要提供的互变异构体。
可用本领域已知方法制备的式(I)化合物的N-氧化物形式，包括这些式(I)的化合物，其中一个或几个氮原子氧化成N-氧化物。尤其是那些其中哌啶-氮被N-氧化的N-氧化物。
令人感兴趣的第一组化合物是式(I)的化合物、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐，其中-R1-R2-是下式的二价基团-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-(a-2)，-O-CH2-CH2-O- (a-3)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-6)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O (a-7)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8)，其中在所述二价基团中，在相同或不同的碳原子上的一个或两个氢原子可任选由C1-6烷基或羟基取代，R3是氢或卤代；R4是氢或C1-6烷基；R5是氢或C1-6烷基；L是C3-6环烷基、氧代C5-6环烷基或C2-6链烯基，或L是下式的基团-Alk-R6(b-1)，-Alk-X-R7(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR11R12(b-4)，其中每个Alk是C1-12链烷二基；和R6是氢、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-6环烷基、氧代C5-6环烷基、芳基或Het1；R7是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或Het2；X是O、S、SO2或NR8；所述R8是氢或C1-6烷基；R9是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基或芳基；Y是直接键或NR10；所述R10是氢或C1-6烷基；R11和R12各独立是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或R11和R12与带有R11和R12的氮原子结合，可形成吡咯烷基或哌啶基环，两者可由C1-6烷基、氨基或者单或二(C1-6烷基)氨基任选取代，或所述的R11和R12与带有R11和R12的氮原子结合，可形成哌嗪基或4-吗啉基，两者可由C1-6烷基任选取代；和每个芳基代表未取代的苯基或由1、2或3个各独立选自下列的取代基取代的苯基卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基-磺酰基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟代甲基、氨基或氨基羰基；和Het1和Het2各独立选自呋喃；由C1-6烷基或卤代取代的呋喃；四氢呋喃；由C1-6烷基取代的四氢呋喃；二氧戊环；由C1-6烷基取代的二氧戊环；二噁烷；由C1-6烷基取代的二噁烷；四氢吡喃；由C1-6烷基取代的四氢吡喃；吡咯烷基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基以及单和二(C1-6烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；哒嗪基；由一个或两个各独立选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代的取代基取代的哒嗪基；吡嗪基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基以及单和二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧基羰基的取代基取代的吡嗪基；Het1也可以是下式的基团 Het1和Het2也可各独立选自下式的基团 R13和R14各独立是氢或C1-4烷基。
另一组令人感兴趣的化合物包括那些式(I)的化合物，其中适用下列的一个或多个限制a)-R1-R2-是式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)或(a-7)的基团，其中任选一个或两个氢原子由C1-4烷基取代；b)R3是氟代、氯代或溴代；尤其是氯代；c)R4是氢、甲基或乙基，-OR4基团位于哌啶环的3-或4-位置上；或d)R5是氢。
更令人感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中二价基团-R1-R2-是式(a-2)或(a-4)，其中所述二价基团中，在相同或不同的碳原子上的一个或两个氢原子任选由甲基取代。
其它更令人感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中二价基团-R1-R2-是式(a-3)、(a-5)或(a-7)，其中所述二价基团中，在相同或不同的碳原子上的一个或两个氢原子任选由甲基取代。
更加令人感兴趣的化合物是那些令人感兴趣的式(I)的化合物，其中R4是氢或甲基。
特定的化合物是那些式(I)的化合物，其中基团L是式-Alk-R6(b-1)，其中R6是氢、氰基或Het1和Het1是呋喃；由C1-6烷基或卤代取代的呋喃；四氢呋喃；由C1-6烷基取代的四氢呋喃；二氧戊环；由C1-6烷基取代的二氧戊环；二噁烷；由C1-6烷基取代的二噁烷；四氢吡喃；由C1-6烷基取代的四氢吡喃。
其它特定的化合物是那些式(I)的化合物，其中基团L是式-Alk-X-R7(b-2)，其中X是O和R7是氢、C1-6烷基或羟基C1-4烷基。
还有其它特定的化合物是那些式(I)的化合物，其中基团L是式-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，其中Y是直接键和R9是C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基。
具体的化合物是那些更令人感兴趣的化合物，其中-OR4基团，优选代表羟基，位于具有反式构型的哌啶部分的3-位置上，即所述-OR4基团相对于在哌啶部分上亚甲基的反式位置。
其它的具体化合物是那些更令人感兴趣的化合物，其中所述-OR4基团位于哌啶部分的4-位置上。
优选的化合物是那些式(I)的化合物，其中二价基团-R1-R2-是式(a-3)或(a-5)基团，所述-OR4基团位于具有反式构型的哌啶部分的3-位置上，L是式-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，其中Y是直接键和R9是C1-6烷氧基或羟基。
本发明的化合物通常可通过用式(II)的中间体N-烷基化式(III)的中间体制备，其中W是合适的离去基团，例如卤代，如氟代、氯代、溴代、碘代或一些情况下W也可以是磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、三氟代甲磺酰基氧基等活性离去基团。该反应可在反应-惰性溶剂例如乙腈中并任选在合适的碱例如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺存在下进行。搅拌可增加反应的速度。该反应也可方便地在室温和反应混合物的回流温度之间的温度下进行。 或者，根据本领域已知的还原N-烷基化方法，式(I)的化合物也可经过用式L’＝O(IV)的中间体还原N-烷基化式(III)的中间体制备，其中L’＝O代表式L-H的衍生物，其中两个成对的氢原子由氧置换。 所述还原N-烷基化可在反应惰性溶剂例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中并在还原剂例如氢硼化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行。该反应也可容易地使用氢作为还原剂与合适的催化剂如披钯碳或披铂碳结合进行。在氢用作还原剂的情况下，向反应混合物中加入脱水剂例如叔-丁醇铵对反应是有利的。为了防止在反应物和反应产物中的一些官能基团发生不需要的进一步的氢化，向该反应混合物中加入合适的催化剂毒物例如噻吩或喹啉-硫是有利的。为了增加反应的速度，可将温度升高至室温和反应混合物的回流温度之间的范围内并任选提高氢气的压力。
式(I)的化合物可通过式(V)的中间体与式(VI)的羧酸衍生物或其反应性官能衍生物例如羰基咪唑衍生物或混合酐反应制备。所述酰胺键的形成可通过在合适的溶剂中，任选碱例如咪唑钠(sodiumimidazolide)或三乙胺的存在下搅拌反应物进行。 另外，式(I)的化合物也可通过在式(V)的中间体存在下，将式(VII)的中间体羰基化制备，其中X是溴代或碘代。 所述羰基化反应可以在反应惰性溶剂例如乙腈或四氢呋喃中，在合适的催化剂和合适的碱例如叔胺如三乙胺存在下，在室温和反应混合物的回流温度之间的温度范围内进行。合适的催化剂是，例如钯(三苯膦)络合物。在一个大气压或加压下给予一氧化碳。类似的羰基化反应在Academic Press Ltd.，Benchtop 1990版，由Richard F.Heck所著“有机合成中的钯试剂”的第8章和其中引述的文献中被描述。
式(I)的化合物也可根据本领域已知的基团转化反应，通过将式(I)的化合物相互转化来制备。例如，在其中L是式-Alk-R6基和R6是氰基的式(I)化合物中，可用本领域已知的氢化方法例如用阮内镍作为催化剂的氢化方法将所述氰基转化为氨基。
原料和一些中间体为已知的化合物并可购买得到或根据本领域通常已知的常规反应制备。例如，式(VI)的一些中间体可根据在EP-0,389,037中所描述的本领域已知的方法制备。
式(III)的中间体可通过式(VIII)的中间体，其中PG代表合适的保护基例如叔-丁氧基羰基或苄基或光可移动(photoremovable)基团，与式(VI)的酸或其合适的反应的官能衍生物例如羰基咪唑衍生物反应制备，随后将所形成的中间体脱保护，即通过本领域已知的方法除去PG。 式(V)的中间体可通过式(X)的中间体与式(II)的中间体反应制备。所述式(X)的中间体可通过式(VIII)的中间体脱保护制备。 在一些情况下，在以上所描述的反应中保护带有R5基团的胺官能度是合适的。用于胺官能度的保护基是本领域已知的。然后可在合适的时间、在下一步的合成中将这些保护基移去。
式(VIII-a)的中间体，是式(VIII)的中间体，其中PG1是经氢化不能被除去的保护基如叔-丁氧基羰基，可根据方案1制备。
方案1 在方案1中，将式(XI-a)的中间体转化为式(XII)的中间体，其中W1是离去基团如卤代或磺酰基氧基。随后，用式(XIII)的中间体处理中间体(XII)，其中PG2是可通过氢化除去的保护基团如苄基。将保护基pG2从中间体(XIV)中除去，得到式(VIII-a)的中间体。
式(VIII-a-1)的中间体，如式(VIII-a)的中间体所定义，其中R4是甲基，可如方案2中所描述制备。
方案2 在方案2中，将式(XI-a)的中间体，其中R4a是氢，转化为式(XII-1)的中间体，其中W2是合适的离去基团，例如甲苯磺酰酯基团。随后，用合适的甲基化条件如在四氢呋喃中用氢化钠处理并加入甲基碘，将中间体(XII-1)的仲羟基，即-OR4a部分转化为甲氧基。可用本领域已知的反应方法，将中间体(XX)转化为中间体(VIII-a-1)。
本发明的一个方面，提供新的式(IX)的化合物，其中R15和R16各独立选自氢或保护基PG，R4和R5如上所定义。合适的保护基PG是，例如C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、三卤代甲基羰基、二苯基甲基、三苯基甲基或芳基甲基，其中芳基是由至多两个选自C1-4烷氧基或卤代的取代基任选取代的苯基。所述式(IX)的新的化合物包括式(VIII)、(X)和(XIV)的中间体。 用合适的脱保护-保护反应程序，可将式(XI-a)的中间体，其中PG1是不能通过氢化除去的保护基例如叔-丁氧基羰基，转化为式(XI-b)的中间体，其中PG2是可通过氢化除去的保护基例如苄基。反过来，式(XI-b)的中间体也可转化为式(XI-a)的中间体。 从J.Med.Chem.，16，第156-159页(1973)中得知，式(XI-b)的中间体，其中-OR4部分位于哌啶部分的3-位置上，R4是氢和PG2是苄基，具有反式构型。该文章也描述了式(XIX)的中间体，其中-OR4部分位于哌啶部分的3-位置上和R4是氢，具有反式构型。
式(XI-1-a)的中间体如式(XI-a)的中间体所定义，其中-OR4部分位于哌啶部分的3-位置上。 根据用本领域已知的方法，那些式(XI-1-a)的中间体，其中R4是C1-6烷基和具有顺式构型，可通过氢化式(XVI)的中间体制备。中间体(XVI)，其中PG1和PG2如上所定义，可通过式(XV)的保护的哌啶酮与式[(芳基)3P-CH2-O-PG2]+-卤离子-的磷鎓试剂，在进行Wittig-反应的合适的条件下反应制备。随后除去PG2得到具有顺式构型的式(XI-1-a)的中间体。 已发现制备具有反式-构型的式(XI-1-b)的中间体的方法。所述新的制备方法从具有顺式构型的式(XI-1-b)的中间体或从具有顺式构型的式(XVII)的中间体开始制备。在所述式(XI-1-b)和(XVII)的中间体中，PG2如上所定义，R4a是氢、C1-6烷基或一保护基例如苄基、叔-丁氧基羰基等。 所述转化-反应在合适的溶剂，例如醚如四氢呋喃中，在CuO.Cr2O3存在下，在氢气氛中和在合适的碱，例如氧化钙存在下进行。
优选的氢的压力和反应的温度根据起始物而定。从顺式-(XI-1-b)开始，氢的压力优选在900-2000kPa(在室温下测量)的范围内，反应温度由室温直到200℃，优选的反应温度约为120℃。
当从顺式-(XVII)开始时，优选氢的压力在1500kPa-2200kPa范围内，优选在1800kPa-2000kPa范围内。反应的温度在100℃和200℃之间，优选温度约为125℃。显然，如通过气相层析测量的由非对映异构体的比率大约为65∶35(反∶顺)达到平衡。然而，通过重结晶可纯化所需的反式-异构体。重结晶的合适的溶剂是醚，例如二异丙醚。
具有反式构型的反式(XI-1-b)的纯的中间体也可通过层析技术，例如重力层析或(H)PLC，由中间体(XI-1-b)的顺/反式混合物开始而得到。
式(XXXV)的中间体，其中PG2如上所定义和X代表OH、NH-PG、NH2，可通过式(XVIII)的中间体与硼烷或硼烷衍生物反应制备。硼烷本身可购买得到，例如硼烷-四氢呋喃复合物。硼烷衍生物，尤其是手性硼烷衍生物也可购买得到。与硼烷的反应在反应惰性溶剂、优选醚例如四氢呋喃中进行。在加入硼烷或硼烷衍生物的同时，反应混合物的温度保持在0℃以下，满意的温度约为-30℃。在向反应混合物中加入硼烷或硼烷衍生物后，将混合物加热同时连续搅拌。将混合物搅拌数小时。然后，加入氢氧化物，例如氢氧化钠以及过氧化物，例如过氧化氢，在提高温度下将反应混合物搅拌数小时。如此处理后，用本领域已知方法分离反应产物。 在一些情况下，在以上所述反应程序中，保护式(XVIII)的中间体中的羟基或胺官能度对反应是有利的。对于羟基或胺官能度的保护基是本领域已知的。然后，可在下一步的合成中合适的时间除去这些保护基。
式(XVIII)的中间体可通过式(XXI)的中间体，其中PG2如上所定义和W是如上所定义的离去基团，与式(XXII)的中间体反应制备，其中X代表OH、NH2，随后，用硼氢化钠将如此获得的中间体(XXIII)还原，得到式(XVIII)的中间体。 所述反应方法也可用于制备式(V)的中间体。因此，使式(II)的中间体与式(XXII)的中间体反应，用硼氢化钠将如此获得的式(XXIV)的中间体还原成式(XXV)的中间体。然后，用以上所述的用于将中间体(XVIII)转化为反式-(XI-b)的中间体的反应方法，将式(XXV)的中间体转化为式(XXVI)的中间体。
在一些情况下，用以上所述反应程序，保护基团X即式(XVII)、(XXIV)、(XXV)或(XXVI)中的羟基或胺官能度对反应是有利的。对于羟基或胺官能度的保护基是本领域已知的。这些保护基可在下一步合成中合适的时间除去。
用在以上在方案1或方案2中所述的反应方法，可将式(XXVI)的中间体转化为具有反式构型的式(V)的中间体。
式(VIII-a)的中间体如对式(VIII)的中间体所定义，其中-OR4部分位于哌啶部分的4-位置上和R4是氢。 所述式(VIII-a)的中间体可通过式(XXVII)的中间体与硝基甲烷在合适的反应条件下，例如在甲醇钠的甲醇中反应，随后将硝基转化为氨基，由此得到式(VIII-a)的中间体来制备。 式(V-a)的中间体，如对式(V)的中间体所定义，其中R5是氢和-OR4是位于具有反式构型的哌啶部分的3-位置上的OH基，可根据以下方法制备 使式(II)的中间体与式(XXIX)的中间体反应，其中PG3是合适的保护基例如对-甲苯磺酰基，用硼氢化钠将如此得到的式(XXX)的中间体还原为式(XXXI)的中间体。随后，用以上所述用于将式(XVIII)的中间体转化为反式-(XI-b)的中间体的反应方法，将式(XXXI)的中间体转化为式(XXXII)的中间体。随后，从中间体(XXXII)中除去保护基PG3，得到式(V-a)的中间体。
式(V-b)的中间体，如对式(V)的中间体所定义，其中R5是氢和-OR4部分位于具有反式构型的哌啶部分的3-位置上，可通过式(XXXIII)的中间体与氰化锂反应，随后将式(XXXIV)的中间体还原而制备。当在合适的烷基化剂例如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯存在下，进行中间体(XXXIII)转化为中间体(XXXIV)时(如参见实施例A.10.a)，将-OR4基团由羟基转化为烷氧基。在没有合适的烷基化剂的情况下，-OR4部分代表羟基。可用本领域已知的将氰基转化成氨基的方法(参见例如实施例A.10.b)，将中间体(XXXIV)转化成中间体(V-b)。 以上所述的反应也可用于制备其中基团L由合适的保护基置换的中间体。
式(I)的化合物、N-氧化物形式、其前体药物、其药学上可接受的盐和立体异构体形式具有利于胃肠的特性。
大部分式(III)的中间体，显示出具有与式(I)最终化合物类似的活性。
本发明的化合物有利于胃肠的特性通过如在实施例C.1.中所述的它们的5HT4-拮抗活性而证实。本发明的5HT4-拮抗化合物的对于胃的顺应性的作用被以下实验证实，其中，通过用5-HT受体抑制剂(例如氟伏沙明)预处理损害或降低胃的顺应性，然后给予本发明的5HT4-拮抗化合物使其正常化。其体内试验在WO-97/29739第8-10页中有充分的说明。
鉴于本发明化合物的有利的胃肠特性，主题化合物通常用于治疗或预防胃肠疾病如蠕动亢进、过敏性肠综合征(IBS)、以便秘或腹泻为主的IBS、以疼痛和非疼痛为主的IBS、肠过敏反应和减轻胃肠过敏和/或蠕动亢进所伴随的疼痛。
已确认，式(I)的化合物在防止或预防消化不良中有效。消化不良症状有例如上腹部的压力、缺乏食欲、发胀感、早期饱满感、恶心、呕吐、胃胀气和嗳气。
由于式(I)的化合物的有效性，据此本发明也提供治疗温血动物、包括人(本文通常称为患者)所患的胃肠疾病如过敏性肠综合征(IBS)的方法。因此，提供的治疗方法以缓解患者所患的如蠕动亢进、过敏性肠综合征(IBS)、以便秘或腹泻为主的IBS、以疼痛和非疼痛为主的IBS、肠过敏反应和减轻胃肠过敏和/或蠕动亢进所伴随的疼痛。
式(I)的化合物对于其它胃肠疾病，例如伴随上部肠能动性的胃肠疾病也有潜在作用。特别是，它们有治疗胃-食管反流性疾病的胃症状如胃灼热(包括发作性胃灼热、夜间的胃灼热和进食诱发的胃灼热)的潜在作用。
因此，本发明提供用作药物的式(I)的化合物，特别是式(I)的化合物在用于制备治疗胃肠疾病如蠕动亢进、IBS、以便秘或腹泻为主的IBS、以疼痛和非疼痛为主的IBS、肠过敏反应和减轻胃肠过敏和/或蠕动亢进伴随的疼痛的药物中的用途。包括预防和治疗两个方面。
将以碱或酸加成盐的形式、作为活性成分的有效量的特定化合物，与药学上可接受的载体(根据给药所需的剂型，可使用多种载体)紧密混合，以制备本发明的药用组合物。这些药用组合物是优选用于口服、直肠或经肠胃外注射给药所需的合适的单位剂量剂型。例如在制备口服剂型的药用组合物时，口服的液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液中可使用任何常用的药用介质，例如水、多元醇、油、醇等；或在制备散剂、丸剂、胶囊和片剂时，使用固体载体如淀粉、糖类、陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于容易服用，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，显然此时使用固体药用载体。用于肠胃外给药的组合物，载体通常包括无菌用水，至少为大部分，虽然，例如为了增加溶解度，可含有其它成分。例如可制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液、萄葡糖水溶液或盐和萄葡糖溶液的混合物。也可制备注射的悬浮液，其中可使用合适的液体载体、悬浮剂等。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与合适的任何性质的添加剂以小比例混合，该添加剂不引起对皮肤明显有害的作用。所述添加剂可便于皮肤给药和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可以多种方式给药，例如经皮的贴片、点片(spot on)、软膏。由于式(I)的酸加成盐较其相应的碱形式增加了水溶性，明显更适合用于含水组合物的制备。
制备剂量单位形式的上述药用组合物，特别有利于方便给药和剂量的一致。在本发明说明书和权利要求书中所使用的剂量单位形式指适合作为单一剂量的物理独立单位，每一个单位包含经计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分与所需的药用载体。这样的剂量单位形式的实例有片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、注射用溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等，和其独立的多剂量形式。
用于口服给药，药用组合物可以是固体剂型，例如片剂(单纯吞服和咀嚼两种形式)、胶囊或gelcap，通过常规方法与药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(例如预胶凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)一起制备。可用本领域已知方法将片剂包衣。
用于口服的液体制剂可以是如溶液、糖浆或悬浮液形式，或可将它们制备成干的产品，在使用前用水或其它合适的溶媒复制。这些液体制剂可通过常规方法，任选与药学上可接受的添加剂如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷酯或金合欢胶)；非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如甲基或乙基对-羟基苯甲酸酯或山梨酸)一起制备。
药学上可接受的增甜剂优选包括至少一种高度的增甜剂例如糖精、糖精钠或钙、天冬甜素、丁磺氨钾、环己基烷氨基磺酸钠、akitame、二氢查耳酮增甜剂、monellin、卡哈苡苷或三氯半乳蔗糖(4，1’，6’-三氯代-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖)，优选糖精、糖精钠或钙和任选本体增甜剂例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖醇、萄葡糖、氢化的萄葡糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
高度增甜剂可容易地以低浓度使用。例如，以最终制剂的总量为基础计算，糖精钠的浓度范围为0.04％-0.1％(w/v)，优选在低剂量制剂中约为0.06％和高剂量制剂中约为0.08％。本体甜味剂可从约10％-35％的较大用量范围内有效地使用，优选约10％-15％(w/v)。
药学上可接受的香味剂(在低剂量制剂中可掩蔽苦味成分)优选水果香味剂例如樱桃、覆盒子、黑醋栗或草莓香味剂。两种香味剂组合可产生非常好的结果。在高剂量制剂中，需要强的香味剂例如焦糖巧克力香味剂、薄荷凉爽香味剂、幻想型香味剂及药学上可接受的强香味剂。每一种香味剂以0.05％-1％(w/v)的浓度范围存在于最终组合物中。所述强的香味剂组合有利于使用。优选那些在制剂的酸性环境中不发生任何改变或减弱味道和颜色的香味剂。
本发明的制剂任选包含一种抗胀气剂，例如二甲硅油(simethicone)、α-D-半乳糖苷酶等。
本发明的化合物也可制备成储存制剂。这类长效制剂可通过植入法(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，该化合物可与合适的聚合的或疏水的物质(例如溶于可接受的油中的乳状液)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶的衍生物，例如微溶的盐配制。
本发明的化合物可以配制为经注射的胃肠外给药制剂，以便用于静脉内、肌内或皮下注射，例如用于大剂量的注射或连续的静脉输注。用于注射的制剂是以单位剂量形式存在，例如在加入防腐剂的安瓿或多剂量容器中。该组合物可以是溶于油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳状液，可含有配制剂例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性成分可以是粉末形式，在使用前用合适的溶剂，例如无菌、不含热原的水复制。
本发明的化合物也可配制成用于直肠内的组合物，例如含有常用的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
用于鼻内给药的本发明的化合物，例如作为液体喷雾剂、粉末或滴剂形式使用。
一般来说，预期的治疗有效量从约0.001mg/kg到约2mg/kg体重，优选从约0.02mg/kg到约0.5mg/kg体重。治疗方法也包括将活性成分以每天2或4次的方案给药。
实验部分在以下所描述的方法中，使用下列缩写“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氢呋喃；“DCM”代表二氯甲烷；“DIPE”代表二异丙基醚；“EtOAc”代表乙酸乙酯；“NH4OAc”代表乙酸铵；“HOAc”代表乙酸；“MIK”代表甲基异丁基酮。
对于一些化合物而言，使用化学式，例如NaOH代表氢氧化钠，Na2CO3代表碳酸钠，K2CO3代表碳酸钾，H2代表氢气，MgSO4代表硫酸镁，CuO.Cr2O3代表亚铬酸铜，N2代表氮气，CH2Cl2代表二氯甲烷，CH3OH代表甲醇，NH3代表氨，HCl代表盐酸，NaH代表氢化钠，CaCO3代表碳酸钙，CO代表一氧化碳和KOH代表氢氧化钾。A.中间体的制备实施例A.1a)将4-吡啶甲醇(1.84mol)的ACN(1000ml)的溶液加入到苄基氯(2.2mol)的ACN(1000ml)的溶液中并将反应混合物回流3小时，冷却至室温并蒸发。将残余物悬浮在乙醚中，过滤并干燥，得到1-(苯基甲基)-4-(羟基-甲基)-吡啶基氯化物(411g，97％)。
b)将1-(苯基甲基)-4-(羟基甲基)-吡啶基氯化物(0.87mol)溶于甲醇(2200ml)中并冷却至-20℃。在氮气氛下分批加入硼氢化钠(1.75mol)。将反应混合物搅拌30分钟并滴加入水(200ml)。将反应混合物部分地蒸发，加入水并用DCM萃取反应混合物。分离有机层，干燥，过滤并蒸发。经硅胶(洗脱液DCM)纯化残余物，得到155g 1，2，3，6-四氢-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇。实施例A.2a)将1，2，3，6-四氢-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇(0.5mol)的THF(1000ml)的溶液冷却至-30℃并在氮气氛下滴加入到硼烷的THF溶液(1M，1000ml)中，同时将反应混合物保持在-20℃和-30℃的温度之间。加料后，将反应混合物搅拌4小时，并将温度升至室温，在室温下搅拌18小时。将反应混合物冷却至-10℃并滴加入水(25ml)。然后，同时滴加入NaOH(3M在水中，70ml)和过氧化氢(30％水溶液，63.3ml)，同时将反应混合物保持在-10℃。再加入NaOH(50％在水中，140ml)。将反应混合物在回流下搅拌4小时。将反应混合物冷却并过滤。蒸发滤液。将得到的沉淀物溶于水(500ml)中并用K2CO3使其饱和。用DCM萃取产物。经MeSO4干燥得到的溶液并蒸发。将残余物从DIPE/CH3CN中结晶。结晶数次后，得到(±)-反式-1-(苯基-甲基)-3-羟基-4-哌啶甲醇(产率50.1％)。
b)在50℃下，将(±)-反式-1-(苯基甲基)-3-羟基-4-哌啶甲醇(17.8g，0.085mol)(已在J.Med.Chem.，16，第156-159页(1973)中描述)的甲醇(250ml)中的混合物，用作为催化剂的披钯活性碳(10％，2g)氢化。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液，得到12g(±)-反式-3-羟基-4-哌啶甲醇(中间体，1-a)(没有进一步纯化，用于下一反应步骤)。从J.Org.Chem.，34，第3674-3676页(1969)中得知相应的顺式-异构体。
c)将中间体(1-a)(0.086mol)的DCM(250ml)中的混合物在室温下搅拌。滴加入二碳酸二-叔-丁基酯(BOC-酐)(0.086mol)的DCM(50ml)溶液并在室温下搅拌得到的反应混合物。沉淀出一种油状物。加入甲醇(60ml)并在室温下将得到的反应溶液搅拌60分钟。蒸发溶剂。将残余物从DIPE中结晶。滤出沉淀物并干燥，得到13.7g(68.8％)的1，1-二甲基乙基(反式)-3-羟基-4-(羟基-甲基)-1-哌啶羧酸酯(中间体1-b)。
d)将中间体(1-b)(0.087mol)溶于氯仿(400ml)和吡啶(7.51ml)中。将该溶液冷却至0℃。用20分钟分批加入4-甲基-苯磺酰氯(0.091mol)。将反应混合物搅拌并回流16小时。再加入4-甲基-苯磺酰氯(1.7g)和吡啶(1.4ml)并将反应混合物搅拌并回流6小时，然后冷却，用柠檬酸(10％w/w水溶液)洗涤，用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶快速柱层析(洗脱液DCM)纯化残余物。收集所需的部分并蒸发溶剂，得到9g(中间体1-c)，为无色油状物。经采用Chiralcel AD(20μm，100，编码061347)的动态轴向压缩柱的手性柱层析(室温，柱直径11cm；洗脱液己烷/乙醇80/20；50g产物在5升洗脱液中)，将中间体(1-c)(0.13mol)分离为它的对映异构体。收集两个部分组并蒸发它们的溶剂，得到26.2g的第一洗脱部分(I)和26g第二洗脱部分(II)。将部分(I)从DIPE中结晶，滤出并干燥，得到12.5g(＋)-1，1-二甲基乙基(反式)-3-羟基-4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基甲基]-1-哌啶羧酸酯[中间体(1-c-I)；[α]20D＝+13.99°(c＝27.87mg/5ml，在CH3OH中)]。
将部分(II)从DIPE中结晶，滤出并干燥，得到15g(-)-1，1-二甲基乙基(反式)-3-羟基-4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基甲基]-1-哌啶羧酸酯[中间体(1-c-II)；[α]20D＝-38.46°(c＝25.35 mg/5ml，在CH3OH中)]。
e)在125℃下(高压釜中)，将溶于THF(100ml)中的中间体(1-c)(0.023mol)和苄胺(0.084mol)的混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却。蒸发溶剂。将残余物分配在DCM和K2CO3水溶液之间。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到15.4gl，1-二甲基乙基(反式)-3-羟基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸酯(中间体1-d)。
f)将中间体(1-d)(最大量0.023mol粗制残余物)的甲醇(100ml)中的混合物用披钯碳(10％，1g作为催化剂氢化。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。将残余物于DIPE＋ACN中固化，滤出并干燥(真空，40℃)，得到4g(76％)1，1-二甲基乙基(反式)-4-(氨基甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸酯(中间体1-e，mp.178℃)。
用类似方法，但从顺式-3-羟基-4-哌啶甲醇(在J.Org.Chem.，34，第3674-3676页(1969)中描述)开始，制备1，1-二甲基乙基(顺式)-4-(氨基甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸酯(中间体，1-f)。实施例A.3将5-氯代-2，3-二氢-7-苯并呋喃羧酸(0.14mol)的氯仿(500ml)溶液冷却至＜10℃并加入三乙胺(0.14mol)。然后，在＜10℃下加入乙氧基羰基氯化物(0.14mol)。在＜10℃下将混合物搅拌45分钟，得到混合物(A)。将中间体(1-f)(0.14mol)在氯仿(250ml)中搅拌，得到混合物(B)。在＜10℃下将混合物(A)加入到混合物(B)中。将该反应混合物搅拌30分钟，用5％NaOH洗涤，用水洗涤，然后干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物从ACN中结晶，然后冷却至0℃，滤出得到的沉淀物并干燥，得到26 g(±)-1，1-二甲基乙基(顺式)-4-[[[(5-氯代-2，3-二氢-7-苯并呋喃基)羰基]氨基]甲基]-3-羟基-1-哌啶羧酸酯(中间体2)。实施例A.4将溶于HC1/2-丙醇(80ml)和2-丙醇(800ml)的混合物中的中间体(2)(0.068mol)的混合物搅拌并回流45分钟，然后冷却并蒸发溶剂。将残余物从2-丙醇和水的混合物中结晶，然后冷却至0℃，滤出沉淀物并干燥，得到16 g(76％)(±)-(顺式)-5-氯代-2，3-二氢-N-[(3-羟基-4-哌啶基)甲基]-7-苯并呋喃-甲酰胺一氢氯酸盐(中间体3-a，mp.230℃)。实施例A.5将溶于乙醇(200ml)中的4-[[[(7-氯代-2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-5-基)羰基]氨基]甲基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯(0.051mol)和氢氧化钾(0.5mol)的混合物搅拌并回流30小时，然后冷却。蒸发溶剂。将残余物溶于水中并再蒸发溶剂。将残余物分配在DCM和水之间。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到9g(顺式)-7-氯代-2，3-二氢-N-[(3-甲氧基-4-哌啶基)甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(中间体3-i)。将部分中间体(3-i)溶于2-丙醇中并转化成乙二酸盐(1∶1)。滤出沉淀物并干燥，得到1.2g(顺式)-7-氯代-2，3-二氢-N-[(3-甲氧基-4-哌啶基)甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺草酸盐(1∶1)(中间体3-j，mp.208℃)。实施例A.6a)将溶于2-丙醇(700ml)中4-(氨基甲基)-4-羟基1-哌啶羧酸乙酯(0.125mol)和氢氧化钾(1.25mol)的混合物搅拌并回流6小时。将反应混合物冷却并蒸发溶剂。将残余物吸收至水中，然后用含少量甲醇的DCM萃取。用NaCl盐析混合物。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂，得到11.2g的中间体(4)。
b)将溶于ACN(1000ml)中的中间体(4)(0.1mol)、2-(溴代甲基)-1，3-二氧戊环(0.1mol)和Na2CO3(0.2mol)的混合物搅拌并回流24小时。冷却反应混合物。滤出沉淀物，洗涤并蒸发滤液。经玻璃滤器上的硅胶(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到8.2g的4-(氨基甲基)-1-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-4-哌啶醇(中间体5，mp.137℃)。实施例A.7a)将溶于HCl的2-丙醇溶液(500ml)和2-丙醇(2500ml)的混合物中的中间体(1-d)(0.33mol)的混合物搅拌并回流30分钟。将反应混合物冷却，蒸发溶剂。将残余物吸收到CH2Cl2/CH3OH(H2O/NH3)中。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/CH3OH90/10和CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到49g中间体(反式)-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-3-哌啶醇(中间体6)。
b)将溶于MIK(400ml)中的2-(2-溴代乙基)-1，3-二氧戊环(0.04mol)、中间体(6)(0.04mol)和Na2CO3(10％，0.08mol)的混合物搅拌并回流20小时，然后冷却。蒸发溶剂。将残余物吸收到DCM和水中。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。加入甲苯并再一次蒸发，得到6 g(反式)-1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-3-哌啶醇(中间体7)。
c)用披钯碳(10％，2g)作为催化剂将中间体(7)(0.019mol)的甲醇(150ml)中的混合物氢化。吸收氢气(1当量)后，滤出结晶并蒸发滤液，得到4g(反式)-4-(氨基甲基)-1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-3-哌啶醇(中间体8)。实施例A.8a)在室温下，搅拌甲醇(60ml)和硫酸(5.2ml)的混合物。加入5-氯代-2，3-二羟基苯甲酸(0.11mol)。将反应混合物搅拌并回流20小时，然后倒在冰上。滤出沉淀物，用水洗涤，干燥，得到18.48g 5-氯代-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(中间体9；mp.102℃)。
b)将溶于2-丙酮(500ml)中的中间体(9)(0.3mol)、1，3-二溴代丙烷(0.42mol)和K2CO3(0.66mol)的混合物搅拌并回流20小时，然后热过滤并蒸发滤液。经硅胶柱层析(洗脱剂DCM)纯化残余物。收集所需部分并蒸发溶剂。加入甲苯并在旋转蒸发器上共沸蒸发，得到69g 8-氯代-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二噁庚英(benzodioxepin)-6-羧酸甲酯(中间体10)。
c)将溶于水(650ml)中的中间体(10)(0.25mol)和氢氧化钾(1mol)的混合物搅拌并回流2小时。将反应混合物冷却，用HCl酸化并滤出得到的沉淀物，用水洗涤，干燥，得到48g8-氯代-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二噁庚英-6-羧酸(中间体11)。实施例A.9a)在低于10℃的温度下，搅拌中间体(11)(0.1mol)、三乙胺(0.1mol)和DCM(500ml)的混合物。在低于10℃的温度下，滴加入氯甲酸乙酯(0.1mol)。在低于10℃的温度下将混合物搅拌30分钟。在低于10℃的温度下，加入1，1-二甲基乙基(3S-反式)-4-(氨基甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸酯(0.1mol)的三乙胺(250ml)的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。将该混合物浓缩至最初体积的一半。用水、用H2O/50％NaOH、再用水洗涤该浓缩物。分离有机层，干燥，过滤产并蒸发溶剂，得到44g 1，1-二甲基乙基(3S-反式)-4-[[[(8-氯代-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二噁庚英-6-基)羰基]氨基]甲基]-3-羟基-1-哌啶羧酸酯一水合物(中间体12)(mp.88℃；粘性)[α]20D＝-0.97°(c＝25.71mg/5ml在CH3OH中)。
b)将溶于HCl的2-丙醇溶液(100ml)和HCl(500ml)混合物中的中间体(12)(0.095mol)的混合物搅拌并回流1小时。将反应混合物冷却。蒸发溶剂。将残余物吸收到DCM中并用NH3/H2O洗涤。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经玻璃滤器上硅胶(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)纯化残余物。收集产物部分并蒸发溶剂。将此部分的样品(2 g)从含有少量ACN的DIPE中结晶，滤出，洗涤并干燥，得到1.8g(3S-反式)-8-氯代-3，4-二氢-N-[(3-羟基-4-哌啶基)甲基]-2H-1，5-苯并二噁庚英-6-甲酰胺(中间体3-t)(mp114℃)[α]20D＝-14.34°(c＝24.41mg/5ml在CH3OH中)。实施例A.10a)在氮气氛下进行反应。将氢化锂(95％)(0.036mol)悬浮在THF(30ml)中。滴加入2-羟基-2-甲基-丙腈(0.036mol)的THF(10ml)溶液(放出氢气)。在室温下将混合物搅拌90分钟。用90分钟加入7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯(0.03mol)的THF(15ml)的溶液。将反应混合物冷却至15℃。加入硫酸二乙基酯(0.039mol)(放热温度升至25℃)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后搅拌并回流6小时，冷却并加入一滴水。蒸发溶剂。将残余物分配在水和DCM之间。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/CH3OH从100/0到99/1)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到4.3g(反式)-4-氰基-3-乙氧基-1-哌啶羧酸乙酯(中间体13)。
b)在14℃下，用阮内镍作为催化剂将用NH3饱和的甲醇(500ml)中的中间体(13)(0.19mol)的混合物氢化。吸收氢气(2当量)后，将催化剂滤出并蒸发滤液。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集所需部分并蒸发溶剂，得到12g(反式)-4-(氨基甲基)-3-乙氧基-1-哌啶羧酸乙酯(中间体14)。
c)在10℃以下，将三乙胺(0.01mol)加入到7-氯代-2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-5-羧酸(0.01mol)的氯仿(40ml)溶液中。在低于10℃的温度下，加入氯甲酸乙酯(0.01mol)并在低于10℃的温度下将混合物搅拌30分钟。在低于10℃的温度下，将该混合物加入到中间体(14)(0.01mol)的氯仿(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后用5％HCl溶液洗涤，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到4g(反式)-4-[[[(7-氯代-2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-5-基)羰基]氨基]甲基]-3-乙氧基-1-哌啶羧酸乙酯(中间体15)。
d)用在实施例A.5中所描述的方法，将中间体(15)转化成中间体(3-p)。
以该方法和以与其相似的方法制备下列化合物表I-1
.C2H2O4代表乙二酸盐表I-1a
B.最终化合物的制备实施例B.1将3-氯代丙基甲基醚(0.014mol)、中间体(3-c)(0.01mol)和Na2CO3(0.02mol)的甲基异丁基酮(100ml)中的混合物搅拌并回流20小时然后冷却。蒸发溶剂。将残余物分配在DCM和H2O之间。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，将残余物悬浮在DIPE中，滤出并干燥，得到0.8 g(21％)的(±)-(反式)-7-氯代-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-(3-甲氧基-丙基)-4-哌啶基]甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物67，mp.±110℃)。实施例B.2将中间体(3-c)(0.01mol)和丁醛(0.014mol)的甲醇(150ml)中的混合物用披钯碳(5％，1g)作为催化剂在噻吩(4％，2ml)存在下氢化。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。将残余物分配在DCM和H2O之间。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，将残余物悬浮在DIPE中，滤出并干燥，得到1.4 g(37％)的(±)-(反式)-N-[(1-丁基-3-羟基-4-哌啶基)甲基]-7-氯代-2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物64，mp.112℃)。实施例B.3将中间体(3-c)(0.04mol)和丙烯腈(0.05mol)的2-丙醇(80ml)中的混合物搅拌并回流2小时。将反应混合物冷却并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。将残余物悬浮在DIPE中，滤出并干燥，得到7.1g的(±)-(反式)-7-氯代-N-[[1-(2-氰乙基)-3-羟基-4-哌啶基]甲基]-2，3-二-氢-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物73)。实施例B.4将溶于NH3/CH3OH(300ml)混合物中的化合物(73)(0.019mol)的混合物用阮内镍(3g)作为催化剂氢化。吸收氢气(2当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液，得到6g的(±)-(反式)-N-[[1-(3-氨基丙基)-3-羟基-4-哌啶基]甲基-7-氯代-2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物76)。实施例B.5在120℃下，将2-氯代-3-甲基-吡嗪(0.011mol)、化合物(76)和氧化钙(0.011mol)的混合物搅拌6小时，然后冷却。将残余物溶于少量的DCM中。滤出得到的沉淀并经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化滤液。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物从ACN中结晶，滤出并干燥，得到0.6 g(16％)(±)-(反式)-7-氯代-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-[3-[(3-甲基-2-吡嗪基)氨基]丙基]-4-哌啶基]甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物84，mp.±185℃)。实施例B.6将化合物(70)(0.007mol)和HCl(8ml)的THF(80ml)中的混合物搅拌并回流1小时，冷却，倒进NH3/H2O中并用DCM萃取该混合物。移出有机层，干燥并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集所需的部分并蒸发溶剂。将残余物在加有一滴ACN的DIPE中固化，冷却至0℃，滤出并干燥，得到1.7g(60％)的(±)-(反式)-7-氯代-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基]甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物65)。实施例B.7在130℃下，将化合物(75)(0.012mol)和4-羟基-2-甲硫基嘧啶(0.017mol)的二甲基乙酰胺(DMA)(6ml)中的混合物搅拌3小时，然后冷却并分配在CH2Cl2/H2O之间。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/CH3OH90/10)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物悬浮在DIPE中，滤出并干燥。将该部分在沸腾的DIPE中搅拌，滤出并干燥，得到0.58g(10％)的(反式)-7-氯代-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-[2-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]-乙基]-4-哌啶基]甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺一水合物(化合物85)。实施例B.8将化合物(23)(0.0084mol)、2-氯代-4-甲氧基嘧啶(0.0106mol)和K2CO3(0.017mol)的1-丁醇(25ml)中的混合物搅拌并回流14小时。将反应混合物冷却。加入水(100ml)。用DCM(3×80ml)萃取混合物。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶短柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)从97/3到95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到3.60g(90％)的化合物(25)。实施例B.9将化合物(25)(0.0075mol)和HCl(36％)(0.075mol)的水(35ml)中的混合物搅拌并回流4小时。将该反应混合物冷却。加入DCM(35ml)。滴加入NH3水溶液至到pH＞9。得到沉淀物。滗去溶剂。将沉淀物溶于甲醇中，经玻璃过滤器过滤并浓缩。将残余物从CH3OH/CH3CN中结晶，滤出，干燥，从CH3CN/CH3OH中重结晶，滤出并干燥，得到1.63g的化合物(26)(mp.＞160℃)。实施例B.10在5℃下，搅拌7-氯代-2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-5-羧酸(0.009mol)和三乙胺(0.009mol)的DCM(50ml)中的混合物。在5℃下，滴加入氯甲酸乙酯(0.009mol)。在5℃下将混合物搅拌30分钟。在5℃下加入中间体(5)(0.009mol)的DCM(20ml)的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。用水、5％NaOH水溶液、再用水洗涤反应混合物。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)纯化残余物。收集所需的部分并蒸发溶剂。将残余物从DIPE＋ACN中结晶，滤出，洗涤并干燥，得到1.84g的化合物(102)(mp.137℃)。实施例B.11将环氧乙烷(气体)起泡通入中间体(3-f)(0.01mol)的甲醇(100ml)中的混合物中1小时。蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 92/8)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物在加有一滴ACN和一滴水的DIPE中固化。在40℃下滤出沉淀并干燥，得到1.3g的化合物(147)(mp.108℃)。实施例B.12在室温下，将化合物(155)(0.03mol)、THF(150ml)、水(150ml)和Amberlite IRA-400(OH-)(60g)的混合物搅拌22小时。经过滤除去溶剂。用水、THF、再用水洗涤残余物，然后在HCl(1N，75ml)(3x；每次都滤出该阴离子交换树脂)中搅拌30分钟。滗去溶剂。将残余物从ACN中结晶，滤出，洗涤并干燥，得到3.25g的化合物(156)(mp.142℃)。实施例B.13在低于10℃的温度下，搅拌化合物(158)(0.0088mol)、三乙胺(0.01mol)和氯仿(100ml)的溶液。在低于10℃的温度下，滴加入乙酯基氯化物(0.009mol)的氯仿(10ml)溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时。用水洗涤该混合物。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经玻璃滤器上的硅胶(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集产物部分并蒸发溶剂。将残余物从DIPE＋ACN和少量水中结晶，滤出，洗涤并干燥，得到2.73g化合物(159)(mp.在70℃发粘)。
表F-1到F-5a列出根据以上实施例之一制备的化合物。在表中使用以下缩写.C2H2O4代表乙二酸盐，.(E)-C4H4O4代表(E)-2-丁烯二酸盐和.(Z)-C4H4O4代表(Z)-2-丁烯二酸盐。表F-1 表F-1a 表F-2
表F-2a
表F-3
表F-3a 表F-4
表F-4a
表F-5
表F-5a
药理实施例实施例C.1“在大鼠食管膜肌粘膜中的5HT4拮抗作用”如Baxter G.S.等在Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，343.，439-446(191)中所描述的方法测定本发明化合物的5HT4拮抗效力。pA2值计算如下
表C.15HT4拮抗数据
权利要求
1.式(I)的化合物、其立体化学的异构体形式、其N-氧化物形式、其前体药物或其药学上可接受的酸或碱加成盐， 其中-R1-R2-是下式的二价基团-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2- (a-2)，-O-CH2-CH2-O- (a-3)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-O-(a-5)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-8)，其中，在所述的二价基团中，在相同或不同的碳原子上的一个或两个氢原子可任选由C1-6烷基或羟基取代，R3是氢或卤代；R4是氢或C1-6烷基；R5是氢或C1-6烷基；L是C3-6环烷基、氧代C5-6环烷基或C2-6链烯基，或L是下式的基团-Alk-R6(b-1)，-Alk-X-R7(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR11R12(b-4)，其中每个Alk是C1-12链烷二基；和R6是氢、氰基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-6环烷基、氧代C5-6环烷基、芳基或Het1；R7是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或Het2；X是O、S、SO2或NR8；所述R8是氢或C1-6烷基；R9是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基或芳基；Y是直接键、NR10、O、S、O-(CH2)n-、S-(CH2)n-或-NR10-(CH2)n-，其中n是1-6的整数和R10是氢或C1-6烷基；R11和R12各独立是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，或R11和R12与带有R11和R12的氮原子可结合形成吡咯烷基或哌啶基环，两者可由C1-6烷基、氨基或者单或二(C1-6烷基)氨基任选取代，或所述R11和R12与带有R11和R12的氮原子结合可形成哌嗪基或4-吗啉基，两者可由C1-6烷基任选取代；和每个芳基代表未取代的苯基或由1、2或3个各独立选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基-磺酰基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟代甲基、氨基或氨基羰基的取代基取代的苯基；和Het1和Het2各独立选自呋喃；由C1-6烷基或卤代取代的呋喃；四氢呋喃；由C1-6烷基取代的四氢呋喃；二氧戊环；由C1-6烷基取代的二氧戊环；二噁烷；由C1-6烷基取代的二噁烷；四氢吡喃；由C1-6烷基取代的四氢吡喃；吡咯烷基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和单和二(C1-6烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；哒嗪基；由一个或两个各独立选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤代的取代基取代的哒嗪基；吡嗪基；由一个或两个各独立选自卤代、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单和二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧基羰基的取代基取代的吡嗪基；Het1也可以是下式的基团 Het1和Het2也可各独立选自下式的基团 R13和R14各独立是氢或C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中-OR4基团位于具有反式构型的哌啶部分的3-位上。
3.权利要求1的化合物，其中-OR4基团位于哌啶部分的4-位上。
4.药用组合物，包含药学上可接受的载体和治疗活性量的根据权利要求1-3中任一项的化合物。
5.制备根椐权利要求4的药用组合物的方法，其中将治疗活性量的根据权利要求1-3中任一项的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
6.根据权利要求1-3中任一项的化合物作为药物的用途。
7.式(III)的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其立体化学的异构体形式， 其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义。
8.制备式(I)化合物的方法，其中a)在反应-惰性溶剂中，并任选在合适的碱存在下，将式(II)的中间体与式(III)的中间体N-烷基化， b)使式L’＝O(IV)的合适的酮或醛中间体，所述L’＝O是式L-H的化合物，其中在C1-12链烷二基部分中的两个成对的氢原子被＝O取代，与式(III)的中间体反应； c)使式(V)的中间体与式(VI)的羧酸衍生物或其反应的官能衍生物反应； d)将式(VII)的中间体，其中X是溴代或碘代，在式(V)的中间体存在下，在反应-惰性溶剂中，在合适的催化剂和叔胺存在下，在室温和反应混合物的回流温度之间的温度范围内羰基化； 其中在以上反应方案中，基团L、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义和W是合适的离去基团；e)或者，根据本领域已知的转化反应，将式(I)的化合物互相转化；或如果需要；将式(I)的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐，或相反，用碱将式(I)的酸加成盐转化为游离碱的形式，并且如果需要，制备其立体化学的异构体形式。
9.制备式(III)化合物的方法，其中a)使式(VIII)的中间体，其中PG是合适的保护基，在反应-惰性溶剂中与式(VI)的酸或其合适的反应的官能衍生物反应，随后将保护基PG脱保护，得到式(III)的化合物； 其中，在以上反应方案中，基团L、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义和W是合适的离去基团；b)或者，根据本领域已知的转化反应，将式(III)的化合物互相转化；或如果需要；将式(III)的化合物转化为酸加成盐，或相反，用碱将式(III)化合物的酸加成盐转化为游离碱的形式，并且如果需要，制备其立体化学的异构体形式。
10.式(XXXIV)的化合物，其中L和R4如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明公开式(Ⅰ)的化合物、其立体化学的异构体形式、其N－氧化物形式或其药学上可接受的酸加成盐,－R
文档编号A61P1/10GK1331690SQ99814769
公开日2002年1月16日 申请日期1999年12月14日 优先权日1998年12月22日
发明者J·-P·R·M·A·波斯曼斯, A·L·G·默伊莱曼斯, M·A·J·德克莱恩, H·J·M·吉森 申请人:詹森药业有限公司