苯乙酸前药的治疗性监测方法
【专利说明】苯乙酸前药的治疗性监测方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年4月20日提交的美国临时申请61/636, 256的优先权，其公开 的全部内容包括附图通过援引并入本文中。
【背景技术】
[0003] 与升高的氨水平相关的氮潴留病症包括尿素循环障碍（UCD)、肝性脑病（HE)和晚 期肾脏疾病或肾衰竭，通常被称为终末期肾脏疾病（ESRD)。
[0004] UCD包括从氨合成尿素所需的酶或转运体（包括参与尿素循环中的酶）的若干个 遗传性缺损。在图1中描绘了尿素循环，也说明了某些清除氨的药物如何在过量氨的消除 中发挥辅助作用。参见图1，N-乙酰基谷氨酰胺合成酶（NAGS)衍生的N-乙酰基谷氨酸结合 至氨甲酰磷酸合成酶（CPS)，从而激活CPS，并导致氨和碳酸氢盐转化成氨甲酰磷酸。继而， 氨甲酰磷酸与鸟氨酸反应而在由鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC)介导的反应中产生瓜氨酸。废物 氮的第二分子在由精氨基琥珀酸合成酶（ASS)介导的下一反应中参与尿素循环中，其中瓜 氨酸与天冬氨酸缩合而形成精氨基琥珀酸。精氨基琥珀酸被精氨基琥珀酸裂解酶（ASL)裂 解而产生精氨酸和延胡索酸。在尿素循环的最终反应中，精氨酸酶（ARG)裂解精氨酸而产 生鸟氨酸和尿素。在并入尿素的两个氮原子中，一个来源于游离氨（NH4+)，另一个来自天冬 氨酸。天生不具有有意义的残余尿素合成能力的U⑶个体典型地出现在生命的最初几天中 (新生儿表现）。具有残余功能（residualfunction)的个体典型地出现在随后的童年时 期或乃至成年时期，并且症状可因增长的膳食蛋白或者生理应激（例如，并发病）而突然发 生。对U⑶患者来说，降低血氨是治疗的基础。
[0005] HE是指被认为由高氨血症导致的一系列神经病学体征和症状，频发于患有肝硬化 或者某些其他类型肝病的对象中。HE是临床失代偿性肝病的共同表现并通常源于肝硬化， 其病因包括过量饮酒、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染、自身免疫性肝脏疾病或慢性胆汁淤 积性疾病如原发性胆汁性肝硬化。患者典型地表现出从细微变化至昏迷的精神状态改 变，与UCD患者有相似的特征。据认为，肝脏在解毒膳食蛋白质的功能障碍导致的血氨的增 加是与HE有关的主要病理生理学（Ong2003)。
[0006] ESRD由各种原因造成，包括糖尿病、高血压和遗传性疾病。ESRD表现为通常在尿 液中排出的物质积累在血流中，包括但不限于尿素和肌酸酐。一般认为，通常在尿液中排出 的物质，包括毒素，在血流中的这一积累导致了ESRD的临床表现，有时也将其称为尿毒症 或尿毒症综合征。ESRD的治疗一般采用透析或肾移植。尿素本身导致了这些症状，并且用 苯乙酸（PAA)前药可以减少尿素的合成（参见，例如，Brusilow1993)并因此降低血液尿 素浓度，在此意义上，用PAA前药可能对ESRD患者是有益的。
[0007] 患有氮潴留病症的对象，如果其氨水平和/或症状没有受到蛋白的膳食限 制和/或膳食补充剂充分控制，一般用氮清除剂例如苯丁酸钠（NaPBA，在美国批准为 BUPHENYL?，在欧洲批准为AMMONAPS? )、苯甲酸钠，或者用苯乙酸钠与苯甲酸 钠的组合（AMMONUL? )。这些通常被称为替代途径药物，因为它们为身体提供用于排 泄废物氮的尿素的替代途径（Brusilow1980;Brusilow1991)。NaPBA是PAA前药。目前 开发用于治疗氮潴留病症的另一种氮清除药物是三-[4-苯丁酸]甘油酯（HPN-100)，在美 国专利5, 968, 979中有述。HPN-100,通常被称为GT4P或者甘油PBA，是PBA的前药和PAA 的预-前药（Pre-prodrug)。HPN-100和NaPBA之间在代谢方面的区别在于，HPN-100是甘 油三酯，需要消化以释放PBA(McGuire2010)，据推测是通过胰脂肪酶消化，而NaPBA是盐， 吸收后容易水解并释放PBA。
[0008] HPN-100和NaPBA有相同的通用作用机制：PBA通过0 -氧化被转化成PAA，PAA以 酶法与谷氨酰胺缀合而形成苯乙酰基谷氨酰胺（PAGN)，被排泄在尿中。以下显示PBA、PAA 和PAGN的结构：
[0009]
【主权项】
1. 一种用于在对象中治疗氮滞留病症的方法，其包括： (a)给药第一剂量的PAA前药， 化）测定血浆PAA和PAGN水平， (C)计算血浆PAA ;PAGN比例， (d) 根据PAA ;PAGN比例是否落入目标范围内来确定是否需要调整PAA前药剂量，其中 低于目标范围的PAA ;PAGN比例表明剂量有可能需要增加，高于目标范围的PAA ;PAGN比例 表明剂量需要减少，和 (e) 根据（d)中所确定的，给药第二剂量的PAA前药。
2. -种用于在先前已被给药第一剂量的PAA前药的对象中治疗氮滞留病症的方法，其 包括： (a)测定血浆PAA和PAGN水平， 化）计算血浆PAA ;PAGN比例， (C)根据PAA ;PAGN比例是否落入目标范围内来确定是否需要调整第一 PAA前药剂量， 其中低于目标范围的PAA ;PAGN比例表明剂量有可能需要增加，高于目标范围的PAA ;PAGN 比例表明剂量需要减少，和 (d)根据（C)中所确定的，给药第二剂量的PAA前药。
3. -种用于在对象中治疗PAA前药给药预计是有益的病症的方法，其包括： (a)给药第一剂量的PAA前药， 化）测定血浆PAA和PAGN水平， (C)计算血浆PAA ;PAGN比例， (d) 根据PAA ;PAGN比例是否落入目标范围内来确定是否需要调整PAA前药剂量，其中 低于目标范围的PAA ;PAGN比例表明剂量有可能需要增加，高于目标范围的PAA ;PAGN比例 表明剂量需要减少，和 (e) 根据（d)中所确定的，给药第二剂量的PAA前药。
4. 一种用于在先前已被给药第一剂量的PAA前药的对象中治疗PAA前药给药预计是有 益的病症的方法，其包括： (a)测定血浆PAA和PAGN水平， 化）计算血浆PAA ;PAGN比例， (C)根据PAA ;PAGN比例是否落入目标范围内来确定是否需要调整第一 PAA前药剂量， 其中低于目标范围的PAA ;PAGN比例表明剂量有可能需要增加，高于目标范围的PAA ;PAGN 比例表明剂量需要减少，和 (d)根据（C)中所确定的，给药第二剂量的PAA前药。
5. -种用于调整PAA前药剂量的方法，其包括： (a)给药第一剂量的PAA前药， 化）测定血浆PAA和PAGN水平， (C)计算血浆PAA ;PAGN比例， (d)根据PAA ;PAGN比例是否落入目标范围内来确定是否需要调整PAA前药剂量，其中 低于目标范围的PAA ;PAGN比例表明剂量有可能需要增加，高于目标范围的PAA ;PAGN比例 表明剂量需要减少，和 (e)根据（d)中所确定的，给药第二剂量的PAA前药。
6. -种用于优化PAA前药在先前已被给药了第一剂量的PAA前药的对象中的治疗效果 的方法，其包括： (a)测定血浆PAA和PAGN水平， 化）计算血浆PAA ;PAGN比例， (C)根据PAA ;PAGN比例是否落入目标范围内来确定是否需要调整PAA前药剂量，其中 低于目标范围的PAA ;PAGN比例表明剂量有可能需要增加，高于目标范围的PAA ;PAGN比例 表明剂量需要减少，和 (e)根据（C)中所确定的，必要时给药第二剂量的PAA前药。
7. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述氮滞留病症选自包括UCD、肥和ESRD的 组。
8. 根据权利要求3或4所述的方法，其中所述病症选自包括癌症、神经退行性疾病、代 谢障碍和镶状细胞病的组。
9. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述目标范围为1至2. 5。
10. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述目标范围为1至2。
11. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中PAA和PAGN水平的测定在第一剂量的PAA 前药有足够时间达到稳定状态之后进行。
12. 根据权利要求11的方法，其中PAA和PAGN水平的测定在给药第一剂量的PAA前药 后48小时至1周后进行。
13. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述PAA前药选自包括NaPBA和HPN-100 的组。
【专利摘要】本公开提供了用于调整PAA前药(例如，HPN-100、PBA)剂量的方法，其基于对血浆中的PAA和PAGN的测定以及计算PAA：PAGN比例，以便确定PAA到PAGN的转化是否饱和。
【IPC分类】A61K31-216, A61K31-185
【公开号】CN104540507
【申请号】CN201280074143
【发明人】布鲁斯·沙施米德, 马苏德·默克塔拉你
【申请人】海波龙治疗公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2012年9月11日
【公告号】EP2846791A1, EP2846791A4, US20130281530, WO2013158145A1, WO2013158145A9