用盐稳定的胺和有机酸的液体制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及稳定的液体制剂、通过冷冻干燥该液体制剂获得的冷冻干燥制剂W及 稳定化方法等等，其中，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和盐。 [000引发明背景
[0003] "携带伯或仲氨基的药学活性成份"广泛地用作各种疾病的药学活性成份。例如， 专利文献1描述了下式所代表的化合物或其盐，作为治疗或预防消化性溃瘍、胃炎、糜烂性 食管炎等等的药剂。
[0004]
【主权项】
1. 含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和盐的液体制剂，其中，所述氨基不 构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含所述药学活性成份与所述有机酸的反应产 物。
2. 根据权利要求1的液体制剂，其是注射液。
3. 根据权利要求1的液体制剂，其中，在70°C储存1周之后，与储存之前相比，所含有 的药学活性成份与有机酸的反应产物不超过1. 8倍％。
4. 根据权利要求1的液体制剂，其中，在60°C储存1周之后，与储存之前相比，所含有 的药学活性成份与有机酸的反应产物不超过1. 3倍％。
5. 根据权利要求1的液体制剂，其中，该药学活性成份是非肽化合物。
6. 根据权利要求5的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式（I)代表的化合物： Ri-X-NH-R2 ⑴ 其中，R1是有机残基，R2是氢原子或有机残基，X是键或主链中具有1至20个原子的间 隔基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。
7. 根据权利要求5的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式（II)代表的化合物：
其中，XlPY相同或不同，并且各自是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，Rbl是 氢原子或任选取代的烃基，R3是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，且R4、R5和R6相同或 不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、卤素原子、氰基或硝 基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。
8. 根据权利要求5的液体制剂，其中，该非肽化合物是1-{5-(2-氟苯基）-1-[ (6-甲基 吡啶-3-基）磺酰基]-1H-吡咯-3-基} -N-甲基甲胺、1- [4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺 酰基）-lH-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-l-[5-(4-甲基-3-噻吩基）-1-(吡啶-3-基 磺酰基）-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-[5-(2-氟苯基）-1-(吡啶-3-基磺酰基）-1H-吡 咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-l-[5-(2-甲基苯基）-1-(吡啶-3-基磺酰基）-lH-吡 咯-3-基]甲胺、1- {4-氟-5- (2-氟吡啶-3-基）-1-[ (4-甲基吡啶-2-基）磺酰基]-1H-吡 咯-3-基} -N-甲基甲胺或1-[4-氟-5- (2-氟吡啶-3-基）-1-(吡啶-3-基磺酰基）-1H-吡 咯-3-基]-N-甲基甲胺。
9. 制备根据权利要求1的液体制剂的方法，该方法包括下列步骤：将所述药学活性成 份的有机酸盐以及盐溶解或悬浮在溶剂中。
10. 根据权利要求1的液体制剂，其中，该有机酸是由式（IV)代表的化合物或抗坏血 酸，
式（IV)中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原 子、Cm烷氧基-羰基或C:_6烷氧基，或R11和R12-起形成任选取代的环。
11. 根据权利要求1的液体制剂，其中，该有机酸是一种以上选自下列的有机酸：抗坏 血酸、苯甲酸、山梨酸、富马酸和马来酸。
12. 根据权利要求1的液体制剂，其中，该盐是一种以上选自下列的盐：氯化物盐和溴 化物盐。
13. 根据权利要求1的液体制剂，其中，该盐是金属卤化物。
14. 根据权利要求1的液体制剂，其中，该盐是一种以上选自下列的盐：氯化钠、氯化 钙、氯化镁、溴化钠和溴化钙。
15. 根据权利要求1的液体制剂，其中，该pH值是生理学可接受的pH值。
16. 根据权利要求1的液体制剂，其中，该pH值为大约3. 0至大约5. 0。
17. 根据权利要求6的液体制剂，其中，该携带伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸的 反应产物是式（V)或（V'）所代表的化合物：
其中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、齒素原子、Cm烷氧基_羰基或Cm烷氧基，或R11和R12-起形成任选取代的环，所述式（V)或（V'）所代 表的化合物是通过式（I)所代表的化合物与式（IV)所代表的化合物或与抗坏血酸反应所 获得的：
其中每个符号如上所定义。
18. 根据权利要求1的液体制剂，其中，所含有的药学活性成份和有机酸的摩尔比为 1:0.001-1:1000。
19. 根据权利要求1的液体制剂，其中，所含有的药学活性成份和盐的摩尔比为 1:0. 001-1:10000。
20. 根据权利要求1的液体制剂，其中，该药学活性成份的浓度为0.l-100mg/mL。
21. 根据权利要求7的液体制剂，其是伴有出血的胃溃疡、十二指肠溃疡、急性应激性 溃疡或急性胃粘膜病变的预防或治疗剂。
22. 冷冻干燥制剂，其通过冷冻干燥根据权利要求1的液体制剂而获得。
23. 注射用试剂盒，其包括根据权利要求2的注射液和输液的组合。
24. 注射用试剂盒，其包括根据权利要求22的冷冻干燥制剂和输液的组合。
25. 使液体制剂稳定的方法，该方法包括：向含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和 有机酸的组合物中加入盐，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分。
26. 抑制携带伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸的反应产物产生的方法，其中所述 氨基不构成酰胺结构的一部分，该方法包括：向含有药学活性成份和有机酸的组合物中加 入盐。
27. 含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和作为稳定剂的盐的液体制剂，其 中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的 反应产物。
28. 盐在液体制剂中作为稳定剂的用途，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活 性成份和有机酸，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，所述液体制剂基本上不含药学 活性成份与有机酸的反应产物。
29. 在液体制剂中用作稳定剂的盐，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性成 份和有机酸，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，所述液体制剂基本上不含药学活性 成份与有机酸的反应产物。
30. 盐用于制备稳定液体制剂的用途，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性 成份和有机酸，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，所述液体制剂基本上不含药学活 性成份与有机酸的反应产物。
31. 由携带伯或仲氨基的药学活性成份的有机酸盐化合物和盐作为起始原料所制备的 液体制剂，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，所述盐抑制所述药学活性成份与游离 出的有机酸的反应产物的量。
【专利摘要】本发明提供了药学活性成份稳定的液体制剂，以及其稳定方法。含有携带伯或仲氨基(其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分)的药学活性成份、有机酸和盐的液体制剂，所述液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。
【IPC分类】A61K9-00, A61K47-12, A61K9-08, A61K47-02
【公开号】CN104582687
【申请号】CN201380044649
【发明人】池田惠, 堀内昌平, 佐藤智美, 中井慎一郎, 清岛健一郎
【申请人】武田药品工业株式会社
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年6月26日
【公告号】CA2877619A1, EP2866788A1, US20150165027, WO2014003199A1