作为激酶抑制剂的氨基喹唑啉的前药的制作方法
【专利说明】作为激酶抑制剂的氨基喹唑啉的前药
[0001] 发明背景 发明领域
[0002] 本发明涉及抑制RIP2激酶的喹唑啉胺的新的前药及其制备和使用方法。具体地， 本发明涉及2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基）-6-(叔丁基磺酰基）喹唑啉-7-基）氧 基）乙醇的新的前药。
【背景技术】
[0003] 受体相互作用蛋白-2(RIP2)激酶，其也被称为CARD3、RICK、CARDIAK或RIPK2， 是参与先天性免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP2激酶由通过过 渡（頂）区域连接的N-末端激酶域和C-末端半胱天冬酶-募集域（CARD)组成（（1998) J. Biol. Chem. 273,12296-12300; (1998) Current Biology 8,885-889;和（1998) J. Biol. Chem. 273,16968-16975)。RIP2激酶的CARD域介导与其它含CARD的蛋白（例如NODl和 N0D2)间的相互作用（（2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831 和（2001) EMBO r印orts 2， 736-742)。NODl和N0D2为细胞质受体，其在先天性免疫监视中起到重要作用。它们识别 出革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌病原体并分别通过特定的肽聚糖基序、二氨基庚二酸（即 DAP)和胞壁酰基二肽（MDP)激活（(2007) J Immunol 178,2380-2386)。
[0004] 激活后，RIP2激酶结合NODl或N0D2,并且似乎主要地起到分子支架的功能，来将 参与NF-κ B和分裂素激活蛋白激酶的活化的其它激酶（TAK1，IKKa/β/γ)连接在一起 ((2006)Nature Reviews Immunology 6,9_20)。RIP2 激酶经历了赖氨酸-209 上的 Κ63-连 接的多泛素化，其促进了 TAKl的募集（(2008) EMBO Journal 27, 373-383)。这个翻译后修 饰是信号传导所必需的，因为该残基突变阻止N0D1/2介导的NF-kB的激活。RIP2激酶还 在丝氨酸-176和其它可能的残基上发生自磷酸化作用（(2006)Cellular Signalling 18， 2223-2229)。使用激酶失活突变体（K47A)和非选择性小分子抑制剂的研宄已经证明了 RIP2激酶的活性对调节RIP2激酶表达和信号传导的稳定性是重要的（(2007)Biochem J 404,179-190 和（2009)J. Biol. Chem. 284,19183-19188)。
[0005] RIP2-依赖性信号传导的失调与自身炎症性疾病相关联。在N0D2的NACHT-域 中的功能增强突变引起Blau综合征、早发性结节病、特征在于葡萄膜炎的儿科肉芽肿病、 皮炎和关节炎（（2001)Nature Genetics 29，19_20;(2005)Journal of Rheumatology 32,373-375 ； (2005)Current Rheumatology Reports 7,427-433 ； (2005)Blood 105, 1195-1197 ； (2005)European Journal of Human Genetics 13,742-747 ； (2006)American Journal of Ophthalmology 142,1089-1092 ； (2006)Arthritis&Rheumatism 54, 3337-3344 ; (2009)Arthritis&Rheumatism 60,1797-1803;和（2010)Rheumatology 49， 194-196)。在N0D2的LRR-域中的突变与节段性回肠炎（Crohn' s disease)的易感性 密切相关（（2〇〇2)Am. J. Hum. Genet. 7〇,845-857; (2〇04)European Journal of Human Genetics 12, 206-212 ； (2008)Mucosal Immunology(2008)I(Suppl I), S5 - S9. I, S5-S9 ； (2008)Inflammatory Bowel Diseases 14,295-302 ； (2008)Experimental Dermatology 17,1057-1058; (2008)British Medical Bulletin 87,17-30; (2009)Inflammatory Bowel Diseases 15,1145-1154 和（2009)Microbes and Infection 11,912-918)。NODl 中的突 变已与哮喘（(2005)!111111.]\1〇1.661^^.14,935-941)、早发性和肠外炎性肠病（(2005)!111111. Mol. Genet. 14,1245-1250)相关。遗传和功能研宄也已经指出RIP2-依赖性信号传导在 多种其它肉芽肿病，例如结节病（(2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 和 (2006)Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23,23_29)和韦格纳肉芽肿 ((2009) Diagnostic Pathology 4, 23)中的作用。
[0006] RIP2激酶活性的强效性、选择性小分子抑制剂将阻断RIP2-依赖的促炎性信号传 导，从而在特征在于RIP2激酶活性增加和/或失调的自身炎症性疾病中提供治疗益处。国 际专利申请PCT/US2012/051247 (W02013/025958)描述了一系列的喹唑啉胺化合物，其作 为RIP2激酶抑制剂。特别地，在该申请中公开了化合物2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨 基）-6-(叔丁基磺酰基）喹唑啉-7-基）氧基）乙醇。
[0007] 正如本领域所已知的，一种结构类型的化合物的生物利用度难于预测。相对较 小的结构修饰通常会对化合物的吸收、其血中浓度和/或其半衰期产生巨大的影响。因 此，具有非常好的体外效力的结构相关化合物可能在治疗效果上不同。推定药物的能力 (viability)可能会被较差的口服生物利用度削弱。
[0008] 前药是药物分子生物可逆的衍生物，其在体内经历酶和/或化学转化以释放活性 的母体药物，然后其可发挥所需的药理学作用。在药物发现和研发中，前药成为改善药理学 活性药物的物理化学、生物药剂学或药物代谢动力学特性的既定工具。在某些情况下，为了 获得有效的口服给药治疗，对于合适前药的确认可能是必需的。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明涉及式（I)的喹唑啉胺化合物或其盐：
【主权项】
1. 式（I)的化合物或其盐：
RiPRlb各自独立地为H、（C「C4)烷基或-CH20C02 (CrC4)烷基； 或俨和Rlb-起表示-(CH2) 2-或-(CH2) 3_ ; R2a、R2b、俨和R3b各自独立地为H或（C「C4)烷基，其中所述（C「C4)烷基任选 被-C02 (Q-C；)烷基所取代； 或浐和 起表示-(CH2) 4-、_ (CH2) 5-、_ (CH2) 20 (CH2) 2-、_ (CH2)2NH(CH2) 2-或-(CH2)2N( CH3) (CH2)2-; 或俨和R3b-起表示-(ch2) 4-、- (ch2) 5-、- (ch2)2o(ch2) 2-、- (CH2)2NH(ch2) 2-或-(CH2)2N(ch3) (ch2)2-; 或俨和R3b-起表示-(CH2) 2-或-(CH2) 3-; R4 为-OH或-NH2; R5为（C「C6)烷基、-0%-(；)烷基、-NR6R7或5-或6-元杂环烷基，其中所述（C「C6)烷 基被-0H、-0P( = 0) (0H)2、_順2或-NHC0(C「C4)烷基所取代，其中所述-NHCCKCrC；)烷基 中的所述（Q-C；)烷基任选被-NH2所取代，并且其中所述5-或6-元杂环烷基任选独立地 被下列基团取代一次或两次：(Ci-C；)烷基、氧代、或另外的5-或6-元杂环烷基；和 R6和R7各自独立地为H或（C「C4)烷基。
2. 根据权利要求1的化合物或其盐，其中X为且俨和Rlb各自独立地为H -
- ?
或甲基。
3. 根据权利要求1的化合物或其盐，其中X为 且R5为被-NH2取代的（C「C6) > 焼基。
4. 化合物，其为磷酸单2- ((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基）-6-(叔丁基磺酰基）喹唑 啉-7-基）氧基）乙基酯或其盐。
5. 化合物，其为磷酸单2- ((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基）-6-(叔丁基磺酰基）喹唑 啉-7-基）氧基）乙基酯或其盐或其水合物。
6. 根据权利要求4的化合物或其盐，其为磷酸单2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨 基）-6-(叔丁基磺酰基）喹唑啉-7-基）氧基）乙基酯二钠盐。
7. 根据权利要求5的化合物或其盐，其为磷酸单2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨 基）-6-(叔丁基磺酰基）喹唑啉-7-基）氧基）乙基酯半钙盐三水合物。
8. 根据权利要求5的化合物或其盐，其为磷酸单2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨 基）-6-(叔丁基磺酰基）喹唑啉-7-基）氧基）乙基酯盐酸盐一水合物。
9. 化合物，其为（S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基）-6-(叔 丁基磺酰基）喹唑啉-7-基）氧基）乙基酯或其盐。
10. 化合物，其为（R)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基）-6-(叔 丁基磺酰基）喹唑啉-7-基）氧基）乙基酯或其盐。
11. 化合物，其为（2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨 基）-6-(叔丁基磺酰基）喹唑啉-7-基）氧基）乙基酯或其盐。
12. 根据权利要求1-11中任一项的化合物或其盐，其中所述盐是药学上可接受的盐。
13. 药物组合物，其包含权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可 接受的赋形剂。
14. 治疗通过抑制RIP2激酶介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要该治疗的 人给药治疗有效量的权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
15. 根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
16. 根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗通过抑制RIP2激酶 介导的疾病。
17. 根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗通过抑制RIP2 激酶介导的疾病的药物中的用途。
18. 根据权利要求14的方法，其中所述疾病或病症选自葡萄膜炎、白介素-1转换酶相 关的发热综合征、皮炎、急性肺损伤、2型糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、 节段性回肠炎、早发性炎性肠病、肠外炎性肠病、预防在实体器官移植中的缺血再灌注损 伤、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、哮喘、移植物抗宿主病、系统性红斑 狼疮、多发性硬化、结节病、Blau综合征/早发性结节病、韦格纳肉芽肿或间质性肺病。
【专利摘要】本申请公开了具有式(I)的化合物以及制备和使用该化合物的方法，化合物中X如本申请所定义。
【IPC分类】A61K31-535
【公开号】CN104619327
【申请号】CN201380047261
【发明人】L.N.卡西拉斯, P.A.黑尔, 小罗伯特.W.马奎斯, G.王
【申请人】葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2013年9月13日
【公告号】CA2886467A1, EP2895174A1, US20150045323, WO2014043446A1