具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2-(3_苯甲酰苯基）丙酸（酮洛芬）及2-(3_苯氧基苯基）丙酸（菲 诺洛芬）的带有正电荷的水溶性前药及其在治疗人或动物的任何酮洛芬和菲诺洛芬可治 疗状态上的应用。具体的说，本发明是为了克服使用酮洛芬和菲诺洛芬所带来的副作用。这 些前药可以口服或透皮给药。 技术背景
[0002] 酮洛芬和菲诺洛芬是丙酸类非留体抗炎药。1986年酮洛芬被人工合成，之后广 泛用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。酮洛芬可以单独或 作为辅助药治疗急性胆绞痛、肾绞痛、口腔手术引起的疼痛、严重产后疼痛以及发烧（PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg 1812) 〇 酮洛芬还可用于骨头再生（Alfano, M. C. ;Troullos，E. S.，US Patent No. 5, 902, 110)。菲 诺洛芬可以用于治疗急性或长期轻中度疼痛的症状，骨关节炎和类风湿性关节炎。菲诺 洛芬可以单独或作为辅助药用于治疗急性痛风、会阴切开术引起的疼痛，以及偏头痛（PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg 1290) 〇 菲诺洛芬还可以用于治疗休克（Toth，P. D.，美国专利号4, 472, 431)。
[0003] 但是，服用酮洛芬和菲诺洛芬会产生很多副作用，最主要的有肠胃不适，例如消化 不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman (Fishman ;Robert，美国专利号7,052， 715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症， 药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或 受伤部位的实际所需。Fishman等人（Van Engelen等，美国专利号6,416,772;Macrides 等，美国专利号6, 346, 278 ;Kirby等，美国专利号6, 444, 234, Roentsch等，美国专利号 5, 654, 337, Park 等，美国专利号 6, 190, 690, Pearson 等，美国专利号 6, 528, 040,以及 Botknech等，美国专利号5, 885, 597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮 给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有 效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了 4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐（TSBH)， 其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个 前药（TSBH)透过皮肤的速度是母药（TS)本身的近60倍。[Susan Milosovich，et al.， J. Pharm. Sci.，82, 227 (1993)]。
【发明内容】
[0004] 技术问题
[0005] 酮洛芬和菲诺洛芬已经在临床上使用30多年。其被广泛用于缓解类风湿性关节 炎和骨关节炎的迹象和症状，治疗痛经，以及防止手术中瞳孔收缩。但是，服用酮洛芬和菲 诺洛芬会产生很多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和 胃炎等。酮洛芬和菲诺洛芬不溶于水和胃液。
[0006] 解决方案
[0007] 本发明涉及带有正电荷的新型的酮洛芬和菲诺洛芬的前药的合成及其在医药领 域的应用。这些前药具有通式（1) "结构式1"的结构。
[0008]
【主权项】
1. ー种药物组合物，其包含至少ー种结构式1表示的化合物：
其中， R1代表H、任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基或 2-12个碳原子的炔基，或者芳基； R2代表H、任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、2-12个碳原子的烯基 或2-12个碳原子的炔基，或者芳基； R3代表H、任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、2-12个碳原子的烯基 或2-12个碳原子的炔基，或者芳基； R4代表以下结构：
X代表0,S或NH; A-代表负离子； n= 1，2,3,4,5,6,7,8,9，或者10。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中R3代表H。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其中a^代表c厂，，r，r，Acer，或者柠檬酸根。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其还包含水。
5. 透皮治疗应用系统，其至少含有一活性物质，其中所述活性物质是如权利要求1至4 中任一项所述的药物组合物。
6. 如权利要求5所述的透皮治疗应用系统，其中所述系统是绷带或贴片，其含有一包 含活性物质的基质层和一非滲透的保护层。
7. 如权利要求5所述的透皮治疗应用系统，其特征在于含有一活性物质储库，其含有 一可滲透的面向皮肤的底部。
8. 如权利要求5所述的透皮治疗应用系统，其特征在于可通过控制释放速度，该系统 可使所述活性物质或其代谢产物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并減少副作用。
9. 如权利要求1至4中的任一项所述的药物组合物在制备用于治疗人或动物中的哮喘 的药物中的用途，其中所述药物可通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式进行治 疗。
10. 如权利要求1至4中的任一项所述的药物组合物在制备用于治疗人或动物中酮洛 芬和菲诺洛芬可治疗的状态的药物中的用途。
11. 如权利要求10所述的用途，其中所述酮洛芬和菲诺洛芬可治疗的状态选自：疼痛、 发烧、癌症、化疗引起的呕吐、糖尿病性神经病、关节炎、骨流失、青光眼、皮肤病。
12. 如权利要求11所述的用途，其中所述疼痛选自头痛、牙痛、肌肉疼痛、痛经、偏头 痛、角膜手术后的眼部疼痛、耳部疼痛，和炎症性疼痛。
13. 如权利要求11所述的用途，其中所述的皮肤病选自晒伤和痤疮。
14. 如权利要求11所述的用途，其中所述的关节炎包括血友病性关节炎。
15. 如权利要求10至14中的任一项所述的用途，其中所述药物可通过ロ服或透皮给药 的方式进行治疗。
16. 如权利要求10至14中的任一项所述的用途，其中所述药物可通过溶液、喷剂、乳 液、软膏、乳胶或凝胶剂型在身体的部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗。
17. 如权利要求10至14中的任一项所述的用途，其中所述药物是ロ服剂型或透皮给药 剂型。
18. 如权利要求10至14中的任一项所述的用途，其中所述药物是透皮给药剂型。
【专利摘要】本申请公开了一种药物组合物，其包含至少一种结构式1所示的化合物，以及该药物组合物在制备用于治疗人或动物的酮洛芬或菲诺洛芬可治疗的状态的药物中的用途。本申请还公开了包含该药物组合物的透皮治疗应用系统。
【IPC分类】A61P35-00, A61K31-192, A61P17-00, A61P29-00, A61P25-06, A61P1-08, A61P11-06, A61P25-00, A61P17-02, A61P17-10, A61P3-10, A61P27-06, A61P19-10, A61P19-02
【公开号】CN104622858
【申请号】CN201410822271
【发明人】于崇曦, 徐丽娜
【申请人】于崇曦, 上海泰飞尔生化技术有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2006年7月27日