一种四氢姜黄素固体分散体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种四氢姜黄素固体分散体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 姜黄（Rhizoma Curcumae Longae)为姜科植物姜黄（Curcumae Longae L.)的 干燥根茎，主产于日本、美国、非洲、中国等地，在印度用于调味、食品防腐、美容并入药。 姜黄的化学成分主要为姜黄素类及挥发油两大类，此外尚有糖类、留醇等。姜黄素类主 要有姜黄素（Curcumin)、去甲氧基姜黄素（demethoxycurcumin)及双去甲氧基姜黄素 (bisdemethoxycurcumin)。姜黄素作为姜黄根莖中的一种主要有效成分，具有抗炎、抗氧 化、消除氧自由基、保护肝脏、抗纤维化等多种药理作用，受到国内外广泛的关注。姜黄素在 体内迅速代谢为葡萄糖醛酸结合物、硫酸结合物、二氢姜黄素、四氢姜黄素及六氢姜黄素， 而二氢与六氢又转化为四氢姜黄素。
[0003] 四氢姜黄素（Tetrahydrocurcumin，THC)作为姜黄素在体内代谢过程中产生的最 为活跃和主要的代谢产物，亦受到国内外广泛关注。研究表明四氢姜黄素具有保肝、抗肿 瘤、抗氧化、降血糖、降血脂等药理活性。虽然四氢姜黄素具有广泛的药理学作用，但极难溶 于水，同时生物利用度低，大大局限了其应用于实验研究及临床开发。
[0004] 现代制剂研究表明，固体分散技术可以将难溶性药物高度分散在固体载体材料 中，形成固体分散体，从而提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利 用度。固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特征。目前常用的载体 材料包括聚乙二醇类、聚维酮类、泊洛沙姆类、聚氧乙烯类、有机酸类、壳聚糖类、甘露醇类、 木糖醇类、羟丙纤维素类、乙基纤维素类、聚丙烯酸树脂类、羧甲基纤维素类等。其中，泊洛 沙姆、聚氧乙烯等含有聚氧乙烯基的载体材料，载药量大，可阻滞药物产生结晶，因此，目前 均认为泊洛沙姆等含有聚氧乙烯基的材料是较为理想的速效载体。
[0005] 若能够采用固体分散技术改善四氢姜黄素的溶解性能，将会大幅提高四氢姜黄素 的生物利用度。
【发明内容】
[0006]为了克服现有技术中四氢姜黄素水溶性差、其普通制剂体外溶出速率较慢、生物 利用度差等缺陷，本发明的目的在于提供一种四氢姜黄素固体分散体。本发明的另一目的 在于提供四氢姜黄素固体分散体的制备方法。
[0007] 为了实现本发明的目的，本发明采用如下的技术方案：
[0008] 本发明一种四氢姜黄素固体分散体，它是由如下重量配比的原辅料制备而成：
[0009] 四氢姜黄素1份、水溶性载体材料1~12份；
[0010] 其中，水溶性载体材料选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或两种 以上的组合。
[0011] 进一步地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成：
[0012] 四氢姜黄素1份、水溶性载体材料2~10份。
[0013] 进一步地，所述水溶性载体材料选自聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0014] 本发明固体分散体制备过程还意外地发现，以PVP为固体分散载体时，所得分散 体中四氢姜黄素的溶解度和溶出速率显著优于其他载体(包括被认为是理想载体材料的泊 洛沙姆)，因此，本发明中水溶性载体材料优选为聚乙烯吡咯烷酮。
[0015] 进一步地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成：
[0016] 四氢姜黄素1份、聚乙烯吡咯烷酮2~8份；所述聚乙烯吡咯烷酮为PVPK30。 [0017] 为了有效节约辅料成本，降低服药量，更亦可优选四氢姜黄素1份、聚乙烯吡咯烷 酮2份。
[0018] 本发明还提供了上述四氢姜黄素固体分散体的制备方法，它包括如下操作步骤：
[0019] (1)按配比称取原辅料；
[0020] (2)取四氢姜黄素和水溶性载体材料，采用溶剂法或融熔法，制备固体分散体即 可。
[0021] 其中，所述水溶性载体材料为聚乙烯吡咯烷酮时，采用溶剂法制备固体分散体；所 述水溶性载体材料为聚乙二醇或泊洛沙姆时，采用融熔法制备固体分散体。
[0022] 进一步地，所述溶剂法具体操作如下：取水溶性载体材料溶液，加入四氢姜黄素， 加热使四氢姜黄素完全溶解，在减压条件下除去溶剂，干燥，粉碎，即得四氢姜黄素固体分 散体；
[0023] 融熔法的具体操作如下：取水溶性载体材料，加热熔融，加入四氢姜黄素，保持熔 融状态下搅匀，冷却固化，粉碎，得到四氢姜黄素固体分散体。
[0024] 优选地，溶剂法中，所述水溶性载体材料溶液的溶剂为无水乙醇。
[0025] 本发明还提供了一种药物组合物，它是含有上述固体分散体的制剂。
[0026] 其中，所述制剂为经胃肠道给药制剂。
[0027] 四氢姜黄素与亲水性载体形成的固体分散体可制成滴丸、栓剂，或与其他赋形剂 混合制成片剂、胶囊剂、微丸、颗粒剂、散剂等高效口服制剂，为临床用药提供了新的选择。
[0028] 红外光谱测定结果表明：四氢姜黄素在PVP物理混合物中仍以晶体形式存在，而 在固体分散体中则形成了共沉淀物，以无定形状态存在；在PEG物理混合物和固体分散体 中，均以微晶形式存在，形成了简单的低共烙混合物；在P〇l〇xamerl88物理混合物和固体 分散体中，均以微晶形式存在，形成了简单的低共熔混合物。
[0029] 溶解度测定实验结果表明：与四氢姜黄素原粉相比，采用直接混合法制备的物理 混合物对药物的溶解度没有明显改善作用，而融熔法或溶剂法制备的三种载体的固体分散 体均能显著提高药物的溶解度，并且随着载体比例的增加，溶解度有逐渐增大的趋势。
[0030] 四氢姜黄素固体分散体和四氢姜黄素原料的体内药代动力学比较结果表明，与四 氢姜黄素原粉相比，四氢姜黄素/PEGd : 4)固体分散体小鼠、比格犬体内吸收程度显著提 高，而消除规律无明显变化。药物制成固体分散体后，Cmax约为四氢姜黄素原粉的2. 5倍， AUC约为2倍，相对生物利用度为200%。
[0031] 本发明将难溶性药物四氢姜黄素制成固体分散体,其体外溶解度、溶出速率明显 改善，生物利用度显著提高。
[0032] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发 明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
[0033] 以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现 的技术均属于本发明的范围。
【附图说明】
[0034] 图IA空白血浆加THC标准品
[0035] 图IB空白血浆加地西泮
[0036] 图IC给药后血浆
[0037] 图2药物浓度-时间曲线
[0038] 图3A THC原料红外图谱
[0039] 图3B PEG红外图谱
[0040] 图3C THC-PEG混合物红外图谱
[0041] 图3D THC-PEG固体分散体红外图谱
[0042] 图4A THC-PEG固体分散体溶出曲线
[0043] 图4B THC-PEG物理混合物溶出曲线
[0044] 图5A THC-PVP固体分散体溶出曲线
[0045] 图5B THC-PVP物理混合物溶出曲线
[0046] 图6A THC-Poloxemer固体分散体溶出曲线
[0047] 图6B THC-Poloxemer物理混合物溶出曲线
【具体实施方式】
[0048] 实施例1四氢姜黄素/PEG固体分散体制备
[0049] 药物与载体投料比：按下表执行。
[0050] 表1药物（四氢姜黄素）/PEG固体分散体投料比
[0051]
【主权项】
1. 一种四氢姜黄素固体分散体，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制备而 成： 四氢姜黄素1份、水溶性载体材料1~12份； 其中，水溶性载体材料选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或两种以上 的组合。
2. 根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制 备而成： 四氢姜黄素1份、水溶性载体材料2~10份。
3. 根据权利要求1或2所述的固体分散体，其特征在于：所述水溶性载体材料选自聚 乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。
4. 根据权利要求3所述的固体分散体，其特征在于：所述水溶性载体材料选自聚乙烯 吡咯烷酮。
5. 根据权利要求4所述的固体分散体，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制 备而成： 四氢姜黄素1份、聚乙烯吡咯烷酮2~8份；所述聚乙烯吡咯烷酮为PVPK30。
6. 权利要求1~5任意一项所述四氢姜黄素固体分散体的制备方法，其特征在于：它 包括如下操作步骤： (1) 按配比称取原辅料； (2) 取四氢姜黄素和水溶性载体材料，采用溶剂法或融熔法，制备固体分散体即可。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述水溶性载体材料为聚乙烯吡咯 烷酮时，采用溶剂法制备固体分散体；所述水溶性载体材料为聚乙二醇或泊洛沙姆时，采用 融熔法制备固体分散体。
8. 根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂法具体操作如下：取 水溶性载体材料溶液，加入四氢姜黄素，加热使四氢姜黄素完全溶解，在减压条件下除去溶 剂，干燥，粉碎，即得四氢姜黄素固体分散体； 融熔法的具体操作如下：取水溶性载体材料，加热熔融，加入四氢姜黄素，保持熔融状 态下搅匀，冷却固化，粉碎，得到四氢姜黄素固体分散体。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：溶剂法中，所述水溶性载体材料溶液 的溶剂为无水乙醇。
10. -种药物组合物，其特征在于：它是含有权利要求1~5任意一项所述固体分散体 的制剂。
【专利摘要】本发明提供了一种固体分散体及药物组合物，它是由如下重量配比的原辅料制备而成：四氢姜黄素1份、水溶性载体材料1～12份；其中，水溶性载体材料选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或两种以上的组合。本发明还提供了该固体分散体的制备方法。本发明将难溶性药物四氢姜黄素制成固体分散体，其体外溶解度、溶出速率明显改善，生物利用度显著提高。
【IPC分类】A61K9-00, A61P1-16, A61P39-06, A61K31-12, A61K47-32, A61K47-34, A61P29-00
【公开号】CN104739751
【申请号】CN201310727775
【发明人】赵军宁, 杨安东, 华桦
【申请人】四川省中医药科学院
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月26日