基于p53靶点的小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物技术领域，涉及一类新型抗肿瘤小分子化合物，具体涉及一类基 于P53靶点的小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其在制备治疗P53野生型肿瘤 的药物中的新应用。
【背景技术】
[0002] 随着全球恶性肿瘤新发率的不断增长，肿瘤已成为危害人类健康的主要疾病之 一，我国恶性肿瘤死亡率亦呈持续增长趋势。化疗是目前肿瘤治疗的主要手段之一，近年来 化疗在肿瘤治疗中的作用已不再局限于不能手术的晚期癌症患者，而常作为全身治疗列入 肿瘤的综合治疗方案。因此探索肿瘤治疗的有效革G点，并筛选出针对该革El点的新型小分子 化合物，对于提高肿瘤化疗的靶向性及有效性具有重要意义。P53蛋白量表达受DNA损伤的 影响很大，目前大多数化疗药物属DNA损伤剂，p53基因的功能和肿瘤对特定抗癌药物的反 应关系密切。因此P53是最具价值的化疗靶点之一，化疗需根据肿瘤组织学及基因类型不 同选用不同的化疗药物和不同的化疗方案。
[0003] TCRP(Time-dependent Cellular Response Profiles)技术特点为实时、灵敏等， 而且为功能筛选的方法，故在抗肿瘤小分子化合物的筛选上具有极大优势。我们前期通过 TCRP技术筛选出一系列具有DNA损伤特性的小分子化合物，该类化合物均具有特征性的苯 并P比喃（chromene)或香豆素（Coumarin)结构。其衍生物I-I为在该母环基础上稠和了双 取代的呋喃环而获得。该化合物在nM剂量时即对多种肿瘤细胞显示出增殖抑制作用，体 外抗肿瘤效果优于传统化疗药物（5-FU，Cisplatin等均在uM级剂量时才显示出抗肿瘤效 果）。我们还发现该化合物的抗肿瘤效果呈P53依赖性，本发明提供该化合物针对p53野生 型肿瘤的新用途，有望为肿瘤的个体化治疗提供新选择。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种基于p53靶点的新型小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应 用，及其在P53野生型肿瘤中的新应用。
[0005] 式（1-1)所示基于p53靶点的小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
【主权项】
1. 式（1-1)所示基于P53靶点的小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺 癌、结肠癌、胃癌或宫颈癌。
3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为p53野生型肿瘤。
【专利摘要】本发明属于生物技术领域，涉及一类新型抗肿瘤小分子化合物，具体涉及一类基于p53靶点的小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其在制备治疗p53野生型肿瘤的药物中的新应用。本发明的优点在于：1、明确该小分子化合物I-1的抗肿瘤作用具有p53依赖性；2、该小分子化合物对p53野生型肿瘤细胞的有效抑制浓度远低于传统肺癌化疗药物，如顺铂(Cisplatin)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡铂(carboplatin)。3、该小分子化合物针对p53野生型肿瘤的新用途，有望基于p53基因筛查，为癌症患者的个体化治疗提供新选择。
【IPC分类】A61K31-37, A61P35-00
【公开号】CN104739826
【申请号】CN201510080903
【发明人】郑敏, 刘艳宁, 楼国华, 徐万红, 夏彩霞, 莫小鹏, 华宇宁, 腾莉
【申请人】浙江大学, 杭州艾森医药研究有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月13日