一种糖尿病药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 当今世界，随着经济高速发展和工业化进程的加速，人类健康面临的非传染性疾 病威胁正日益增重，其中的糖尿病和随之而来的合并症更是危害健康的无情杀手，而糖尿 病患病率和糖尿病患者数量增长之快更是令人咋舌，称其为洪水猛兽亦不夸张。根据国际 糖尿病联盟（InternationalDiabetesFederation，简称IDF)统计，在2000年全球有糖 尿病患者1. 51亿，而目前全球有糖尿病患者2. 85亿，按目前速度增长的话，估计到2030年 全球将有近5亿人患糖尿病。值得注意的是，糖尿病已不仅仅是工业化发达国家的"富贵 病"，亚洲包括中国在内的发展中国家已经成为糖尿病的重灾区，由于中国是世界上人口最 多的国家，其庞大的人口基数使中国背负着极大的糖尿病负担，糖尿病人群数量占据全球 的1 / 3, 2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病的患病率为 9. 7 %，而糖尿病前期的比例更高达15. 5 %，相当于每四个成年人中就有一个高血糖状态 者，更为严重的是我国60. 7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。 糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，给家庭以及患者个人带来沉 重的经济负担。2010年全世界11. 6%的医疗卫生费用花费在防治糖尿病上，世界卫生组织 估计2005到2015年间中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美元。
[0003] 2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着2型糖尿病的进展，血糖有逐渐升高的趋 势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应 该贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。2 型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一 直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或a糖苷 酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或a糖 苷酶抑制剂（二线治疗）。不适合使用胰岛素促分泌剂者或a糖苷酶抑制剂者可选用噻 唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药物间的联合治疗。 二种口服药物联合治疗控制血糖不达标者可加用胰岛素治疗（每日一次基础胰岛素或每 日1-2次预混胰岛素）或采用三种口服药物间的联合治疗。GLP-I受体激动剂也可以被用 于三线治疗。如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标则应将治疗 方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物）。 多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。
[0004] 在肾小管里，钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (sodium-glucoseco-transporter-2,SGL T2)在葡萄糖的重吸收中起主要的作用：SGLT2转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLTl只占 其余的10%。因此抑制SGLT2活性，从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，是寻找潜在 抗糖尿病药的新祀点。目前该领域的领先者是Bristol-MyersSquibb和AstraZeneca公 司开发的Dapagliflozin0
[0005]G蛋白偶联受体（G-proteincouplereceptors,GPCRs)，又称为7a螺旋跨膜受 体蛋白(Sevena-helicestransmembrancesegmentreceptor, 7TMreceptor)，是体内最 大的蛋白质超家族。迄今为止已有大量GPCRs被发现，虽然他们的序列同源性较低，但在 结构上都具有7个跨膜a螺旋结构，且均能与胞内的G蛋白结合并激活细胞内信号通路。 GPR40是发现较晚的一种G蛋白偶联受体，它可以被中、长链脂肪酸所激活，故又被称为游 离脂肪酸受体l(Freefatacidreceptorl，FFARl)。到目前为止，已有2种GPR40激动 剂作为临床药物在进行研究（TAK-875和AMG-837)，其中TAK-875已经进入最后阶段试验， GPR40激动剂研究已经初现成果。
[0006]目前，仍然缺乏治疗强度更高的治疗手段。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种药物组合物，包括SGLT2抑制剂和GPR40激动剂，此药物 组合物配合使用时具有协同作用，可以提高治疗糖尿病的效果。
[0008]优选地，SGLT2 抑制剂选自Dapagliflozin，Canagliflozin，Empagliflozin。 Dapagliflozin,Canagliflozin,Empagliflozin的化学结构式如下：
【主权项】
1. 一种药物组合物，包括SGLT2抑制剂和GRP40激动剂。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述SGLT2抑制剂和GRP40激动剂 的重量比为9 : 1~1 : 9。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述SGLT2抑制剂和GRP40激动剂 的重量比为3 : 1~1 : 1。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述SGLT2抑制剂和GRP40激动剂 的重量比为3 : 1或I : 1或1 : 3。
5. 根据权利要求1~4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物 中 SGLT2 抑制剂选自 Dapagliflozin, Canagliflozin 或 Empagliflozin0
6. 根据权利要求1~4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物 中GRP40激动剂选自TAK-875或AMG-837。
7. 根据权利要求1~4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物 还含有药学上可接受的载体。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为片剂形式。
9. 根据权利要求1~4中任意一项所述的药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应 用。
10. 根据权利要求1~4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于还含有二甲双胍。
【专利摘要】本发明为一种糖尿病药物组合物及其应用。一种药物组合物，包括SGLT2抑制剂和GRP40激动剂，用于治疗糖尿病。
【IPC分类】A61K31-351, A61P3-10, A61K31-381, A61K31-343, A61K31-155, A61K45-06
【公开号】CN104740635
【申请号】CN201310730798
【发明人】吴鹤松
【申请人】上海复星医药产业发展有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月26日