能输送生物活性物质的合成小分子化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种能将生物活性物质（包括化学合成活性物质）输送至生物体内的 小分子化合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 具有生物活性的物质可通过数种途径输送到生物体内，但宄竟何种方法可以达到 输送目的往往受制于输送时的客观条件。
[0003] 大多数具有生物活性的物质（如降钙素、干扰素、胰岛素、特殊的黏多糖、肝素、肝 素类似物等）的临床常用给药途径为注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径比较单一，且 频繁给药，患者顺应性差。目前，此类物质口服给药的最大问题是机体的物理、化学和生物 学屏障影响其递送。比如，蛋白质类药物是不可以采用口服方式给药的，这主要是因为这类 药在经过消化道被吸收进入血循环以前，往往被强烈的胃酸水解或被胃肠道的多种消化酶 所降解，从而失去生物活性。几乎所有天然多肽、蛋白质、多糖、磷脂和类脂等都在肠胃中降 解成小单元而被肠道吸收。
[0004] 因此，在设计具有生物活性的分子口服给药途径时就必需考虑这些客观条件，使 用一些可行的方法来减少这类药在肠胃中的降解。
[0005] 常用的方法是使用促渗剂，如表面活性剂、脂肪酸或胆盐，增加粘液层和上皮细胞 层的通透性，扩大细胞间隙。最常用的口服吸收促进剂是胆盐和脂肪酸，也有人使用水杨酸 钠。该类物质的最大缺点是无选择性地作用于脂质表面而可能使所有小肠内容物成分包括 各种毒素和生物病原体进入血液，也有潜在的细胞膜溶解和局部炎症等毒性；几乎所有多 肽药物和黏膜传递都需要促渗剂，其种类繁杂，存在问题是如何降低刺激作用以及长期使 用是否影响上皮完整性，给黏膜造成直接损伤，故其在临床上的应用受到限制。
[0006] 应用蛋白酶抑制剂可阻止胃肠消化酶对胰岛素等的破坏，常用的酶抑制剂有甘胆 酸钠、卡莫司他甲磺酸盐、杆菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制剂等，前3种效果较佳，主要影响 蛋白酶集中的大肠段的吸收。但酶抑制剂在显著提高蛋白多肽类药物口服给药生物利用度 的同时，也会带来很多不良反应。即使忽略其全身性不良反应，它还会对胃肠道内营养 蛋白的消化吸收产生影响，对胃肠道蛋白酶的抑制作用产生反馈调节，从而刺激酶分泌， 长期治疗还会导致脾脏肥大和增生；酶抑制剂在肠道内还易被稀释，因此使用量就必然加 大，而使用量过大可导致各种系统的毒性反应。
[0007] 通过调整紧密连接的通透性，可以提高大分子药物在细胞间隙的通过率，但结果 表明，很多物质虽然能松弛紧密连接，显著提高药物在细胞间隙的透过性，却同时出现安 全性问题。紧密连接一旦被打开，除了药物能够通过，一些在消化道中有毒或有害的蛋白 也会通过。因为很多生物药均用于慢性病治疗，长期吸收有害蛋白是这一途径必须关注的 问题。
[0008] 对大分子药物的理化性质进行修饰，通过制备前药或类似物的方法，可以避免蛋 白酶或消化道内其他酶对多肽蛋白类药物的降解。例如，亲脂化将药物与一个脂溶性化合 物以共价或非共价的形式结合，增加多肽蛋白类药物的脂溶性，或与聚乙二醇（PEG)结 合，会增加药物的水溶性，可保护药物免受消化系统蛋白酶的降解。前体药物的应用在很 大程度上拓宽了蛋白多肽药物的应用范围，但修饰剂呈现多种聚合，选择性不够高，修饰 后的药物Mr分布宽、活性低、稳定性有时不够理想成为突出问题；加之其结构复杂性和缺 乏有效合成工艺，均是瓶颈。
[0009] 利用转运-载体分子，将其与多肽蛋白药物结合，从而被消化道中内源性的细 胞-转运系统所识别，可以提高多肽蛋白类药物的口服生物利用度，这种转运原理与细胞 膜上的载体介导和受体调控性的细胞内吞作用有关，能够特异性地识别介导或内吞与大 分子药物连接的配体，从而达到对大分子药物的跨膜转运。比如，将药物与某种二肽结合， 这种二肽能被细胞膜上的肽-内流载体所识别介导，从而实现目标大分子的跨膜转运，使 大分子药物的口服生物利用度提高。外排载体，比如P糖蛋白，能严重影响一些大分子药 物，如多肽的口服吸收，因此，采用P糖蛋白抑制剂，可能会在一定程度上增加对P糖蛋白 底物的口服吸收。不过，总体上讲，细胞膜载体的识别介导只能实现一些分子量相对较小 的分子的跨膜转运。相反，受体调控的细胞内吞机制却基本不受分子大小的影响。
[0010] 细胞穿透性多肽（CPP)可能是通过与目标物质进行杂合，从而帮助小分子、大分 子、脂质体和纳米粒等，透过细胞或组织。有研宄认为，CPP的作用机制可能是通过直接干 扰细胞膜的脂质双分子层结构或细胞内吞作用，将被传送的物质递送到细胞质内。但到目 前为止，对CPP递送方法的研宄还缺乏足够的体内数据支持，它们在治疗过程中对药物的 递送机制和作用也不明确。
[0011] 微粒载体递送系统能够保护容易失活的大分子药物在消化道剧烈的环境中，免 受酶系统的代谢和降解。在不加入促渗剂的情况下，某些微粒载体能够被上皮细胞所吸 收，或被淋巴组织中的Peyer氏结（Peyer' s Patch)所吸收。目前已开发出基于水凝胶、 纳米粒、微球，以及脂质类（比如微乳，脂质体和固体脂质纳米粒）等的高分子微粒载药 系统，并用于大分子药物的口服递送。但在这些微粒载体递送系统中，脂质类药物递送系 统对于亲水性大分子药物，不能达到较高的包封率。另外，它们在消化道中的稳定性较 差。普通的脂质体和微乳基本无法满足亲水性大分子药物的口服递送。
[0012] 尽管一些改进型的脂质类载体，比如经病毒糖蛋白包裹的致融类脂质体，或粘附 性高分子材料包衣的脂质体，虽然它们显著提高了亲水性大分子药物在小肠中的吸收，但 总体上讲，固体微粒比脂质类载体，在大分子药物的口服递送中更具优势。
【发明内容】
[0013] 要解决的技术问题：本发明的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种 能将生物活性物质有效输送至生物体内的小分子化合物及其应用。
[0014] 技术方案：本发明之小分子化合物为具有下列通式的小分子化合物或其任何一种 可药用的盐：
[0015]
[0016] 所述通式中：
【主权项】
1. 能输送生物活性物质的合成小分子化合物，其特征在于，它是具有下列通式的小分 子化合物或其任何一种可药用的盐： I
所述通式中： A，B和C为取代基；A、B、C包括氢、卤素、C1-C4饱和烷基、C 3-(：6环烷基、O-C「(；饱和 烷基、〇-(：3-(：6环烷基、0H、NH 2、CN、NO2、CF3、NHCO (C1-C4饱和烷基、C 3-C6环烷基、C 6-C1Q芳环 或C5-C9杂芳环）或OCF 3; D 为 0、ΝΗ，或 CH2; E 为羧酸基（C00H )，-C0NH0H，四唑，0H，-SO3H ; η 为整数 0, 1，2, 3, 4, 5, 6。
2. 根据权利要求1所述的能输送生物活性物质的合成小分子化合物，其特征在于，为 以下所列的一种或多种小分子化合物：
3. 根据权利要求权利要求1或2所述的能输送生物活性物质的合成小分子化合物制成 的制剂，其特征在于，所述制剂含有一种或两种以上具有生物活性的物质。
4. 根据权利要求3所述的能输送生物活性物质的合成小分子化合物制成的制剂，其特 征在于，所述制剂的pH值为2、3、4、5、6、7或8。
5. 根据权利要求3所述的能输送生物活性物质的合成小分子化合物制成的制剂，其特 征在于，所述制剂为液体、含有固体的悬浮液或固体。
6. 根据权利要求3所述的能输送生物活性物质的合成小分子化合物制成的制剂，其特 征在于，所述具有生物活性的物质为蛋白质、多肽、多糖、维生素、稀有金属或小分子药，所 述小分子化合物与生物活性物质的摩尔比为：1 :〇. 01-1000。
7. 根据权利要求6所述的能输送生物活性物质的合成小分子化合物制成的制剂，其特 征在于，所述小分子化合物与生物活性物质的摩尔比为:〇. 1、1 :〇. 5、1 :1、1 :5、1 :10、1 : 20,1 :50,1 :100,1 :200,1 :500。
8. 根据权利要求3所述的能输送生物活性物质的合成小分子化合物制成的制剂，其 特征在于，所述具有生物活性的物质为选自如下物质中的至少一种：酶抑制剂、蛋白酶抑制 剂、生长激素、人生长激素、重组人生长激素、肝素、未分级肝素、低分子量肝素、降钙素、鲑 鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、重组人胰岛素、 前列腺素、单克隆抗体、抗原、PYYy 36，抗炎剂、抗氧化剂、抗菌剂、抗微生物剂、维生素，以及 用聚乙二醇改性的各种衍生物。
9. 根据权利要求3所述的能输送生物活性物质的合成小分子化合物制成的制剂，其特 征在于，为一种单元剂型，含有下物质中的至少一种：增强剂、络合剂、增塑剂、缓冲剂、表面 活性剂、酸碱调节剂。
10. 根据权利要求9所述的能输送生物活性物质的合成小分子化合物制成的制剂，其 特征在于，单元剂型为片状、胶囊、粉末、液体或含固体的悬浮液。
【专利摘要】具有输送生物活性物质能力的合成小分子化合物及其应用。本发明之小分子化合物或其任何一种可药用的盐具有如下通式：；A，B和C为取代基；可以是但不限于氢、卤素、C1-C4饱和烷基、C3-C6环烷基、O-C1-C4饱和烷基、O-C3-C6环烷基、OH、NH2、CN、NO2、CF3、NHCO(C1-C4饱和烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳环或C5-C9杂芳环)或OCF3；D为O、NH，或CH2；E为羧酸基(COOH)，-CONHOH，四唑，OH，-SO3H；n为整数0,1,2,3,4,5,6。
【IPC分类】A61K45-00, A61K47-22, A61K9-00, C07D311-22
【公开号】CN104758936
【申请号】CN201510105104
【发明人】王彦军
【申请人】苏州维泰生物技术有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年3月11日