Sglt2抑制剂和抗高血压药的组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及SGLT2抑制剂与抗高血压药的组合。本发明涉及对于作为心血管事件 的危险因子（risk factor)的至少包括高血压或糖尿病的疾病的治疗有用的药物、或该疾 病的治疗方法。
【背景技术】
[0002] 高血压及糖尿病是心血管事件（心肌梗塞，心绞痛，充血性心力衰竭，脑梗塞，一过 性缺血发作等）发病的危险因子，糖尿病及高血压相互重叠而发病的情况较多，促进心血管 事件的发病，诱发直接导致死亡的重大的疾病。
[0003] 因此，掌握糖尿病及高血压的病情、进行适当的治疗，抑制心血管事件的发病、进 展是重要的。
[0004] 糖尿病是由于胰岛素的分泌障碍、在靶器官中的作用不良而引起慢性高血糖的代 谢综合征（metabolic syndrome)。其病情复杂，在糖代谢异常的同时，伴有脂质代谢异常、 循环系统异常。结果，伴有多种并发症而发展的情况较多。代表的并发症为糖尿病性视网 膜病、肾病、神经障碍。其中，糖尿病性肾病在发病初期导致肾小球过度滤过、肾小球肥大， 其后，由于炎症、凋亡而导致细胞数目减少，最终，由于肾小球硬化和间质纤维化而发展到 终末期肾功能衰竭，危及生命。
[0005] 作为糖尿病治疗药，已使用了双胍类药、磺酰脲类药、糖苷酶抑制剂、胰岛素抵抗 性改善药、二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂等。另外，作为新机理的糖尿病治疗药，还开发 了钠-葡萄糖共转运载体一 2 (sodium-dependent glucosecotransporter-2 :SGLT - 2) 抑制剂。
[0006] 然而，由于糖尿病需要长期治疗，所以，副作用成为问题的情况较多，尤其是，在肾 功能已降低的糖尿病性肾病中，由于药代动力学(排泄路径）的问题而导致副作用的风险增 大、因而给药本身变得困难的糖尿病药较多。另外，针对糖尿病性肾病，虽然存在在轻度的 阶段具有一定程度的治疗效果的药物，但在直到发展到间质纤维化阶段的情况下、仍具有 治疗效果的药物尚未为人所知。
[0007] 高血压除了促进动脉硬化之外，还由于左心室肥大而导致心室重构，因此，在心血 管事件发病中起主要作用。因此，为了抑制心血管事件的发病、进展，改善长期预后，要求适 当的降压治疗。为了进行适当的降压治疗，重要的是掌握患者的病情、器官损伤，进行风险 评价，选择适当的抗高血压药，达成目标血压值。合并糖尿病、慢性肾脏疾病等器官损伤的 患者，被评价为心血管事件的高风险组，要求严格的降压("高血圧治療力F 7 O 2009 (JSH2009)"（"高血压治疗指南2009 (JSH2009)")，日本高血压学会发行）。然而现状是，利 用单一药物达成降压目标是困难的，联用抗高血压药的疗法是必要的。但是，由于治疗需要 长期进行，因而有时因联用而导致的副作用成为问题。例如，对于利尿药与0阻断剂的组 合，存在对糖脂代谢带来不良影响这样的报道，对于ACE抑制剂与血管紧张素II受体抑制 剂（ARB )的组合，存在向终末期肾功能衰竭的转移率高这样的报道。
[0008] 因此，需要解决因抗高血压药的联用而导致的上述问题。迄今为止，尚未报道能达 成为了抑制心血管事件的发病、进展而要求的降压目标的单一药物的抗高血压药。
【发明内容】
[0009] 发明所要解决的课题 本发明的一个目的是提供对于作为心血管事件的危险因子的至少包括高血压或糖尿 病的疾病的治疗有用的药物、或该疾病的治疗方法。本发明的另一目的是提供不存在副作 用的问题、能达成为了抑制心血管事件的发病、进展而要求的降压目标的药物或提供用于 达成降压目标的治疗方法。本发明的另一目的是提供对于糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿 病并发症、尤其是糖尿病性肾病的治疗有用的药物、或该疾病的治疗方法。本发明的另一目 的是提供对于还存在肾功能降低的疾病的治疗有用的药物、或该疾病的治疗方法。
[0010] 用于解决课题的手段 本发明人等对达成上述目的的药物进行了深入研宄，结果发现，尽管在单独给予SGLT2 抑制剂时未确认到血压降低作用，但将SGLT2抑制剂与抗高血压药组合时，呈现使得使用 抗高血压药单一药物时的血压降低作用增强这样的预料之外的效果，从而完成了本发明。 另外，SGLT2抑制剂与抗高血压药的组合与各单一药物相比较，在糖尿病、糖尿病相关疾病 或糖尿病并发症、尤其是糖尿病性肾病的治疗中，也相较于分别单独使用时产生预料之外 的显著的效果。
[0011] 即，本发明的方案如下所述。
[0012] (1)药物，其用于治疗作为心血管事件的危险因子的至少包括高血压或糖尿病的 疾病，其特征在于，SGLT2抑制剂与抗高血压药的组合。
[0013] (2) (1)所述的药物，其中，SGLT2抑制剂为下述通式（I)表示的1 一硫代一 D -葡萄糖醇 (glucitol)化合物、其药学上可接受的盐、或它们的水合物。
【主权项】
1. 药物，其用于治疗作为心血管事件的危险因子的至少包括高血压或糖尿病的疾病， 其特征在于，SGLT2抑制剂与抗高血压药的组合。
2. 根据权利要求1所述的药物，其中，SGLT2抑制剂为下述通式（I)表示的1 一硫代一 D-葡萄糖醇化合物、其药学上可接受的盐、或它们的水合物，
式（I)中， #表不氢原子、Cu烷基、一ORF、或齒原子， RB表示氢原子、羟基、或一ORF， 矿及rd相同或不同，表不氢原子、齒原子、c烷基、或一orf， Re表示（i)氢原子、（ii)卤原子、（iii)羟基、（iv)可以被卤原子取代的Ci_8烷基、（V) - 0Rf、或（vi) -SRf， Rf表示可以被卤原子取代的Ch烷基。
3. 根据权利要求2所述的药物，其中，1 一硫代一D-葡萄糖醇化合物为选自以下化合 物中的化合物： (1S) - 1，5 -脱水一 1 一 [3 -（4 一乙氧基苄基）一 6 -甲氧基一 4 一甲基苯基]一 1 一硫代一D-葡萄糖醇、 (1S) - 1，5 -脱水一 1 一 [4 一氯一 3 -（4 一甲基苄基）苯基]一 1 一硫代一D-葡 萄糖醇、 (1S) - 1，5 -脱水一 1 一 [4 一氯一 3 -（4 一甲基硫代苄基）苯基]一 1 一硫代一D-葡萄糖醇、及 (1S) - 1，5 -脱水一 1 一 [4 一氯一 3 -（4 一乙基苄基）苯基]一 1 一硫代一D-葡 萄糖醇。
4. 根据权利要求2或3所述的药物，其中，1 一硫代一D-葡萄糖醇化合物为： (1S) - 1，5 -脱水一 1 一 [3 -（4 一乙氧基苄基）一 6 -甲氧基一 4 一甲基苯基]一 1 一硫代一D-葡萄糖醇。
5. 根据权利要求1~4中任一项所述的药物，其中，抗高血压药为肾素一血管紧张素一 醛固酮系统抑制剂。
6. 根据权利要求5所述的药物，其中，肾素一血管紧张素一醛固酮系统抑制剂为ACE抑 制剂或血管紧张素II受体诘抗剂。
7. 根据权利要求6所述的药物，其中，ACE抑制剂为选自阿拉普利、贝那普利、卡托普 利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、 莫维普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利及群多普利中的化 合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物。
8. 根据权利要求6所述的药物，其中，血管紧张素II受体拮抗剂为选自氯沙坦、坎地沙 坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦及依普罗沙坦中的化合物或其制药学上可接受的盐或它们 的水合物。
9. 根据权利要求1所述的药物，其中，该疾病为高血压病。
10. 根据权利要求1所述的药物，其中，该疾病为糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病并 发症。
11. 根据权利要求1~10中任一项所述的药物，其中，该疾病为并发糖尿病及高血压的 疾病。
12. 根据权利要求1~11中任一项所述的药物，其中，该疾病为糖尿病性肾病。
13. 根据权利要求1~11中任一项所述的药物，其中，该疾病是进一步确认到肾功能降 低的疾病。
14. 根据权利要求1~13中任一项所述的药物，其用于治疗作为心血管事件的危险因 子的至少包括高血压或糖尿病的疾病，其特征在于，同时或分别地向患者给予SGLT2抑制 剂和抗高血压药。
15. 药物，其包含SGLT2抑制剂，通过与抗高血压药联用，而增强抗高血压药的降压作 用。
16. 药物，其包含SGLT2抑制剂，通过与抗高血压药联用，而增强基于SGLT2抑制剂的糖 尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病并发症的治疗效果。
17. 药物，其包含SGLT2抑制剂，通过与抗高血压药联用，而增强基于SGLT2抑制剂的糖 尿病性肾病的治疗效果。
18. -种方法，其是治疗作为心血管事件的危险因子的至少包括高血压或糖尿病的疾 病的方法，包括以下步骤：同时或分别地将SGLT2抑制剂和抗高血压药向需要它们的患者 给予。
【专利摘要】本发明提供基于SGLT2抑制剂与抗高血压药的组合的、对于治疗作为心血管事件的危险因子的至少包括高血压或糖尿病的疾病有用的药物或治疗方法。通过本发明，能发挥通过抗高血压药单一药物无法获得的优异的降压效果，因此，能解决一直以来为了达成降压目标而使用2种以上的抗高血压药的问题。另外，本发明在糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病并发症、尤其是糖尿病性肾病中显示显著的治疗效果。进而，本发明对于肾功能降低的疾病的治疗也是有用的。
【IPC分类】A61K45-06, A61K31-382, A61P31-10, A61K31-41, A61K31-401, A61P9-12
【公开号】CN104780942
【申请号】CN201380045221
【发明人】小岛直季, J.瑞秋罗曼, 宫田则之, 高桥祯介, 友池英树, 武田卓也
【申请人】大正制药株式会社
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年8月30日
【公告号】CA2883118A1, EP2891499A1, WO2014034842A1