卡巴他赛的新颖抗肿瘤用图
【专利说明】
[0001] 本发明申请是基于申请日为2010年10月27日，申请号为"201080060052.8"（国 际申请号为PCT/IB2010/054866)、名称为"卡巴他赛的新颖抗肿瘤用途"的发明专利申请的 分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及卡巴他赛（cabazitaxel)在治疗前列腺癌中的新颖抗肿瘤用途，其尤 其用于不适于接受基于紫杉烷的治疗的患者，所述前列腺癌可为转移性的。具体地，本发明 涉及卡巴他赛在治疗患有对去势（castration)具有抗性的转移性前列腺癌的患者中的用 途，所述患者先前已用基于多西他赛（docetaxel)的方案（一种未被满足的药物需要）进 行治疗。
【背景技术】
[0003] 前列腺癌在世界范围内影响很大比例的男性人群：2002年在世界范围内有 680000例；预计截至2010年每年将新增900000例（CA Cancer J. Clin.，2005, 55, 74-108)。 其为除肺癌外在男性中最常发生的癌症。
[0004] 前列腺癌通常最初通过剥夺雄激素即通过外科切除睾丸（The Current State of Hormonal Therapy for Prostate Cancer CA Cancer J. Clin. , May 2002 ；52:154-179) 或通过放身寸疗法（External beam radiation therapy for prostate cancer CA Cancer J. Clin.，Nov. 2000 ;50:349-375)来治疗。用抗雄激素药物或激素手段进行的治疗引起短 暂应答并且对存活时间不产生任何改善。
[0005] 细胞毒素化学疗法的使用不是常规治疗，而其在缓解症状和降低PSA(前列腺特 异性抗原）水平中的作用得以确定。没有任何一种单一疗法已得到大于30%的应答率；测 试了对PSA水平具有作用的组合产品。没有观察到对存活时间的任何作用且更有甚者，这 些治疗的毒性，特别是对老年患者的毒性，是悬而未决的，这是因为他们除肿瘤外通常还存 在相关的健康问题且骨髓储备是有限的。
[0006] 迄今所使用的化学疗法限于环磷酰胺、蒽环类抗生素（多柔比星或米托蒽醌 (mitoxantrone))和雌莫司汀且这些治疗的作用是相对普通的。给药单独的皮质激素或给 药米托蒽醌与泼尼松（prednisone)或给药米托蒽醌与氢化可的松后，在患者中观察到治 标作用。II期试验后，米托蒽醌与皮质激素的组合被确定为就抗激素的前列腺癌而言的参 照治疗。更近期地，用多西他赛与雌莫司汀或泼尼松的组合产品进行的治疗已可用于治疗 对激素剥夺具有抗性的癌症（Advances in Prostate Cancer Chemotherapy:A New Era Begins CA Cancer J. Clin·, S印.2005;55:300-318)且存活时间延长了 2. 4 个月。
[0007] 通常接受的是，晚期（advanced)前列腺癌中的应答是难以评价的，这是因为所述 疾病具有多样性且缺乏关于治疗应答标准的共识。患有转移性前列腺癌的许多患者没有表 现出任何可测量的疾病，但具有以骨转移为主要原因的症状。已发现对PSA水平进行测量 是用于评价新颖候选对象的手段且该测量也是对肿瘤的测量（当可行时）、对骨肿瘤的测 量、对生命质量的测量和对疼痛的测量。
[0008] 另外，癌症可变得对所使用的药物特别是对紫杉烷类药物具有抗性，这限制了可 能的治疗选择。已描述了几种耐紫杉烷机制（P-糖蛋白P-gp即rndr-1基因的表达、紫杉烷 的代谢改性、微管蛋白基因的突变等）；参见Drug Resistance Updates 2001，4(1)，3-8; 和 J. Clin. One. 1999, 17(3)，1061-1070。
[0009] 本发明所要解决的技术问题是提供新颖的治疗选择以治疗前列腺癌，尤其是 不适于接受基于紫杉烧的治疗的患者，诸如患有耐去势的转移性前列腺癌（castrat ion resistant metastatic prostate cancer)且先前已用基于多西他赛（以商品名泰索帝 (Taxoteref销售）的方案（一种未被满足的药物需要）进行治疗的患者。
[0010] 自2006年4月起，已知对卡巴他赛已进行的四项临床试验。三项单一疗法试验已 可用于确定最大耐受剂量和在限制剂量时的毒性：针对乳腺癌、肉瘤和前列腺癌进行这些 试验。所使用的剂量为每3小时10-30mg/m 2。对患有乳腺癌的患者进行II期试验，所述 患者先前已接受紫杉烷类药物和蒽环类抗生素作为辅助措施（即在手术后）或作为一线治 疗。作为辅助措施的应答水平为14. 6%且作为二线治疗的应答水平为9. 5%。
【发明内容】
[0011] 本发明涉及新颖的抗肿瘤药物治疗用途，其包含具有下式的卡巴他赛：
[0012]
【主权项】
1. 下式化合物：
其可呈碱形式或呈水合物或溶剂化物形式， 其与泼巧松或泼巧松龙组合， 其在治疗前列腺癌中用作药物。
2. 权利要求1的化合物，其中所治疗的患者不适于接受基于紫杉烧的治疗。
3. 权利要求1或2的化合物，其中所治疗的患者先前已用基于多西他赛的方案进行治 疗。
4. 权利要求1至3中任一项的化合物，其中所述前列腺癌为晚期转移性疾病。
5. 权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述前列腺癌为耐去势的前列腺癌或用激 素难治的前列腺癌。
6. 权利要求1至5中任一项的化合物，其呈丙酬溶剂化物形式。
7. 权利要求6的化合物，其中所述丙酬溶剂化物按重量计含有5%至8%且优选为5% 至7%的丙酬。
8. 权利要求1至7中任一项的化合物，其给药剂量为15至25mg/m2,所述泼巧松或泼 巧松龙的给药剂量为lOmg/日。
9. 权利要求8的化合物，其给药剂量为25mg/m2。
10. 权利要求1至9中任一项的化合物，其中将所述化合物按每3周1个新的周期来重 复给药。
【专利摘要】本发明涉及卡巴他赛的新颖抗肿瘤用途，具体地涉及可呈碱形式或呈水合物或溶剂化物形式的下式化合物，其与泼尼松或泼尼松龙组合，其在治疗前列腺癌特别是转移性前列腺癌中用作药物，尤其是用于不适于接受基于紫杉烷的治疗的患者。
【IPC分类】A61P35-04, C07J5-00, A61P35-00, A61K31-337, A61K31-573
【公开号】CN104784187
【申请号】CN201510132989
【发明人】S·古普塔
【申请人】安万特医药股份有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2010年10月27日
【公告号】CA2708489A1