一种含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有缬沙坦氨氯地平的药物组合物及其 片剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氨氯地平，化学名为㈠ 3-乙基-5-甲基-2- (2-氨乙氧甲基）-4- (2-氯苯 基）-1，4-二氢-6-甲基-3, 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，为钙通道阻滞剂，阻滞心肌和血管 平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道（慢通道）进入细胞，直接舒张血管平滑肌， 具有抗高血压作用。
[0003] 缬沙坦，化学名：N-(l-戊酰基）-Ν-[4-[2-(1Η-四氮唑-5-基）苯基]苄基]-L-缬 氨酸，是一种非肽类血管紧张素 IKATII)受拮抗剂，用于轻、中度原发性高血压，降压平稳， 疗效强，作用时间长，患者耐受性好等优点。
[0004] 临床上将缬沙坦与氨氯地平制成复方制剂用于治疗高血压，此复方制剂一方面可 以减少服药数量，改善患者服药的顺应性，另一方面还可以减少由于单剂药物剂量增加而 引起的副作用。
[0005] 中国专利公开CN101237859A中公开了一种缬沙坦和氨氯地平组合的单层或双 层固体剂型，其中制备方法采用了干法制粒的方法，将缬沙坦、氨氯地平和可药用的添加剂 混合经滚转压实机压实、过筛碾磨，然后将已碾磨材料压制成片。
[0006] 中国专利公告CN101485657B中公开了一种缬沙坦复方制剂及其制备方法，通过 将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物，再将压紧物过筛得到粒化物，再与药用辅料混 合制成片剂或胶囊。
[0007] 中国专利公告CN101647797B中公开了一种苯磺酸氨氯地平和缬沙坦组合物及 其制备方法，其中制备方法采用了粉末直接压片工艺。
[0008] 中国专利公开CN101744813A中公开了一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其 制备方法，将氨氯地平和缬沙坦分别与适宜的药用辅料混合，再将两种混合物混合，然后采 用湿法制粒的方法制粒、干燥、压片。
[0009] 中国专利公告CN101862328B中公开了一种缬沙坦氨氯地平胶囊药物组合物及 其制备方法，所述方法将缬沙坦和氨氯地平分别与药用赋形剂混合，加适量的润湿剂制成 软材，过筛制成湿颗粒，将湿颗粒干燥，分别过筛整粒、混合均匀后装入胶囊。
[0010] 中国专利公告CN101507715B中涉及了一种缬沙坦与氨氯地平固体制剂及其制 备方法，所述方法分别将缬沙坦和氨氯地平与适宜赋形剂混合均匀，再分别使用3%羟丙 基甲基纤维素水溶液作为润湿剂制软材，制粒、干燥、压片。
[0011] 缬沙坦原料药本身质地轻、流动性差、易产生静电、采用粉末直接压片工艺较为困 难，且其剂量较大，需要将其制成颗粒才能够满足实际工艺生产的要求，保障制备过程顺利 完成。此外，缬沙坦原料药是一种疏水性极强的药物，使用通常的粘合剂水溶液(例如：水、 淀粉浆、羟丙基甲基纤维素水溶液、聚维酮水溶液、甲基纤维素水溶液、羟丙基纤维素水溶 液、羧甲基纤维素钠水溶液、海藻酸钠水溶液等）制粒时，润湿效果差，所需粘合剂的用量较 大。
[0012] 其次，在缬沙坦氨氯地平复方制剂中氨氯地平和缬沙坦两者的剂量较为悬殊，且 氨氯地平微溶于水，因此剂量大的缬沙坦很容易影响剂量小的氨氯地平的溶出，从而影响 其疗效。
[0013] 因此，需要一种可避免氨氯地平和缬沙坦两种主要成分间的相互影响，且制备工 艺相对简单，适合于工业化大生产的缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的是提供一种新的含有氨氯地平和缬沙坦的药物组合物，该药物组合 物的稳定性好、溶出度高。
[0015] 本发明的另一个目的在于提供一种含有氨氯地平和缬沙坦的药物组合物的制备 方法，该方法适合工业生产。
[0016] 具体而言，本发明提供了： 一种含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，含有：缬沙坦、氨氯地平，及药学上可接受 的稳定剂。
[0017] 所述稳定剂为聚右旋糖。
[0018] 所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物为片剂。
[0019] 所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，各组分的重量比为： 缬沙坦 80重量份 氨氯地平 5重量份 稳定剂 5~10重量份 填充剂 30-60重量份 崩解剂 4~20重量份 润滑剂 0. 5飞重量份 聚维酮 5~10重量份。
[0020] 所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或 几种。
[0021] 所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交 联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
[0022] 所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
[0023] 所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步 骤： (1) 分别秤取处方量的氨氯地平及稳定剂后，混合均匀； (2) 搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒； (3 )干燥步骤（2 )所得颗粒，控制水分含量小于等于1 % ; (4) 将步骤（3)所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀； (5) 将步骤（4)所得的混合物中加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀； (6) 将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
[0024] 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果： 1、本发明的产品稳定性好，溶出度高于96%。
[0025] 2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
【具体实施方式】
[0026] 以下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限 制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0027]【有关物质】取含量测定项下的对照品溶液和氨氯地平供试品溶液，作为有关物 质对照品溶液和供试品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液与供试品溶液各 1〇μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
[0028] 【溶出度】取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以 磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6. 805g与氢氧化钠0. 896g，加水溶解并稀释至1000ml，用 0.2mol/L氢氧化钠或lmol/L磷酸调节pH值至6.8)(含0· 1%聚山梨酯80) 1000 ml为溶 出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶 液；另取苯磺酸氨氯地平对照品34. 6mg，精密称定，置500ml量瓶中，加甲醇20ml使溶解， 用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为氨氯地平储备液；取缬沙坦对照品40mg，精密称定，置 500ml量瓶中，加甲醇IOml使溶解，精密加入氨氯地平储备液50ml，用溶出介质稀释至刻 度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以 乙腈-水-三氟乙酸（500:500:2)为流动相，检测波长为230nm，流速为每分钟I. 2ml，柱温 为40°C。氨氯地平峰与缬沙坦峰的分离度应大于2. 0,氨氯地平峰与缬沙坦峰的拖尾因子 均不得大于2. 0。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱 图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
[0029] 【含量均匀度】取本品1片，置50ml量瓶中，加水5ml振摇使崩解，加乙腈-水（1:1) 30ml，振摇10分钟，超声15分钟，用乙腈-水（I: 1)稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清 液5ml，置25ml量瓶中，用乙腈-水（1:1)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取苯磺 酸氨氯地平对照品和缬沙坦对照品各适量，精密称定，加乙腈-水（1:1)溶解并稀释制成每 Iml约含氨氯地平0. 02mg与缬沙坦0. 32mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法测 定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以2%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-甲 醇-乙腈（50:25:25)为流动相；流速为每分钟I. 8ml ;检测波长为237nm。氨氯地平峰和 缬沙坦峰的拖尾因子均不得过1. 5。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10 μ 1，分别注入 液相色谱仪，记录色谱图；按外标法计算含量。
[0030] 【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
[0031] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1%三乙 胺溶液(用磷酸调PH值至2. 8)为流动相Α，以甲醇-乙腈（70:30)为流动相Β，按下 表进行梯度洗脱；检测波长为237nm ;柱温为30°C。取杂质C对照品约2mg，置25ml量 瓶中，加对照品溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，取10 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图。
【主权项】
1. 一种含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，其特征在于含有缬沙坦、氨氯地平，及药 学上可接受的稳定剂。
2. 根据权利要求1所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，其特征在于所述稳 定剂为聚右旋糖。
3. 根据权利要求1所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，其特征在于药物组 合物制备成片剂。
4. 根据权利要求1所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物， 缬沙坦 80重量份 氨氯地平 5重量份 稳定剂 5~10重量份 填充剂 3(T60重量份 崩解剂 4~20重量份 润滑剂 0. 5飞重量份 聚维酮 5~10重量份。
5. 根据权利要求1所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，其特征在于：所述的 填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，其特征在于所述的 崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素 钠中的一种或几种。
7. 根据权利要求1所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，其特征在于所述的 润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
8. 根据权利要求1所述的含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物制备成片剂，其制备方 法包括以下步骤： (1) 分别秤取处方量的氨氯地平及稳定剂后，混合均匀； (2) 搅拌下，向该干燥的混合物中加入纯净水，制粒； (3) 干燥步骤（2)所得颗粒，控制水分含量小于等于1% ; (4) 将步骤（3)所得的干燥颗粒与处方量的缬沙坦混合均匀； (5) 将步骤（4)所得的混合物中加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀； (6) 将预备好的压片混合物与聚维酮混合均匀后直接压片。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有缬沙坦氨氯地平的药物组合物，所述的药物组合物含有缬沙坦、氨氯地平，及药学上可接受的稳定剂。本发明的产品稳定性好，溶出完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
【IPC分类】A61P9-12, A61K31-41, A61K31-4422, A61K9-20, A61K47-36
【公开号】CN104840460
【申请号】CN201410049423
【发明人】张春苗, 徐璐, 王小雪, 郝昕
【申请人】长春海悦药业有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2014年2月13日