包含沃替西汀和多奈哌齐的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含沃替西汀和多奈哌齐的药物组合物并且涉及沃替西汀连同多奈 哌齐在治疗认知功能障碍中的用途。
[0002] 背景
[0003] 包括TO 03/029232和TO 2007/144005在内的国际专利申请披露了化合物 1-[2_(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐。WHO曾经公布 沃替西汀是1-[2_(2, 4-二甲基-苯基硫烷基）-苯基]-哌嗪的推荐的国际非专有名称 (INN)。沃替西汀从前在文献中被称为LU AA21004。2013年9月，FDA批准沃替西汀在商 品名Brintellix?下用于治疗重性抑郁障碍。
[0004] 沃替西汀是5-HT3、5-HT4P 5-HT 1D受体的拮抗剂，是5-HT 14受体的激动剂和5-HT 1B 受体的部分激动剂并且是血清素转运体抑制剂。另外，已经证明沃替西汀在脑的特定区域 中增强神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺的水平。所有这些活性 被认为是临床相关的并且可能涉及该化合物的作用机制[J. Med. Chem.(《药物化学杂志》）， 54, 3206-3221，2011 ;Eur. Neuropshycopharmacol.(《欧洲神经精神药理学》），18 (增刊 4)， S321，2008 ;《欧洲神经精神药理学》，21 (增刊 4)，S407-408, 2011 Psychiatry Clin Pract.(《精神病学与临床实践国际杂志》）5,47, 2012]。
[0005] 在临床试验中已经显示沃替西汀是一种用于抑郁的安全且有效的治疗。一篇阿尔 瓦雷斯（Alvares)等人创作出版的论文报道了一项概念验证研宄的结果，该研宄在患有重 性抑郁障碍（MDD)的患者中评估该化合物的疗效和耐受性，该论文通过2011年7月18日 的《国际神经精神药理学杂志》(Int. J. Neuropsychopharm.)是在线可得到的。来自这一在 每组中具有大约100位患者的为时六周、随机的、以安慰剂为对照的研宄的结果显示，沃替 西汀与安慰剂在治疗患有MDD的患者的抑郁和焦虑症状中区别显著。还报道了，在临床实 验室结果、生命体征、体重或ECG参数中未见到临床上相关的变化。来自一项长期研宄的结 果还显示，沃替西汀可有效预防患有MDD的患者的复发[Eur. Neuropsychopharmacol.(《欧 洲神经精神药理学》）21 (增刊3)，S396-397, 2011]。在《国际临床精神药理学杂志》（Int. Clin. Psychopharm.，27, 215-227, 2012)中报道的关于老年抑郁患者的研宄显示，沃替西汀 可以用来治疗认知功能障碍。
[0006] 以WO 2009/062517公开的国际申请披露，沃替西汀可以与其他类型的药学活性 成分组合，例如干扰素（interferone)、阿片类、ACE抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
[0007] 已经广泛评述了血清素水平和血清素受体的激活或抑制可能对乙酰胆碱水平具 有影响-参见《药理学评论》（Pharmacol Rev，59, 360-417, 2007)。该评论认为血清素系统 对乙酰胆碱释放的影响是极其复杂的并且远远未被了解。
[0008] 乙酰胆碱是作用于中枢神经系统以及周围神经系统的神经递质。低水平的乙酰胆 碱与其中认知功能障碍起重要作用的疾病（如阿尔茨海默病）相关。事实上，给予乙酰胆 碱酯酶抑制剂是阿尔茨海默病的两种主要治疗范例之一。另一种治疗范例是给予美金刚， 其为NMDA受体拮抗剂。目前批准了用于治疗阿尔茨海默病的三种乙酰胆碱酯酶抑制剂，即 多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。多奈哌齐首次于1996年由FDA批准；利凡斯的明首次 于2000年由FDA批准；并且加兰他敏首次于2001年由FDA批准。
[0009] 除了三种上述乙酰胆碱酯酶抑制剂之外，先前由FDA批准了化合物他克林。此外， 专利文献含有披露用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的化合物的诸多文件，这些文件的实例包括WO 88/08708、WO 93/13100、WO 97/38993、WO 2003/082820、US 4,914, 102、US 5,231，093、US 5,246,947、EP 268871、EP 298202、EP 409676、EP477903 和 EP 703901。
[0010] 认知功能障碍在许多CNS (中枢神经系统）疾病中起重要作用。这包括例如，阿尔 茨海默病、血管性痴呆、以及抑郁症相关认知功能障碍、精神分裂症、帕金森病、滥用或亨廷 顿病。以当前的治疗尚未充分解决认知功能障碍，于是本发明力图提供替代的并且更有效 的治疗认知功能障碍的途径。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明人已经发现，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和沃替西汀的合并使用引起脑 中的乙酰胆碱的细胞外水平的协同增加。
[0013] 因此，在一个实施例中，本发明涉及一种包含沃替西汀和多奈哌齐的组合物。
[0014] 在一个实施例中，本发明涉及沃替西汀和多奈哌齐在用于制造治疗认知功能障碍 的药剂中的用途。
[0015] 在一个实施例中，本发明涉及用于治疗认知功能障碍的方法，该方法包括向对其 有需要的患者联合给予沃替西汀和多奈哌齐。
[0016] 在一个实施例中，本发明涉及沃替西汀和多奈哌齐，用于在治疗认知损害的方法 中的联合使用。
[0017] 附图
[0018] 图1 :在联合给予沃替西汀和多奈哌齐之后在自由活动大鼠的腹侧海马中的药效 学乙酰胆碱反应。图IA :在Omg/kg沃替西汀和Omg/kg多奈哌齐（·）；0. 3mg/kg多奈哌齐 (▲);或lmg/kg多奈哌齐（)时的乙酰胆碱反应。图IB :在5mg/kg沃替西汀和0· 3mg/ kg多奈哌齐（▲);以及lmg/kg多奈哌齐（)时的乙酰胆碱反应。载体/载体（鲁）被 包括在内用作参考。图IC :在10mg/kg沃替西汀和0. 3mg/kg多奈哌齐（▲);以及lmg/kg 多奈哌齐（)时的乙酰胆碱反应。载体/载体（鲁）被包括在内用作参考。
[0019] 图2 :在联合给予沃替西汀和多奈哌齐之后在自由活动大鼠的腹侧海马中的药效 学乙酰胆碱反应。
[0020] 图2A :在0· 3mg/kg多奈哌齐和Omg/kg沃替西汀（▲ ) ;5mg/kg沃替西汀（); 或10mg/kg沃替西汀（X)时的乙酰胆碱反应。载体/载体（鲁）被包括在内用作参考。图 2B :在lmg/kg多奈哌齐和Omg/kg沃替西汀（▲ ) ;5mg/kg沃替西汀（);或10mg/kg沃 替西汀（X)时的乙酰胆碱反应。载体/载体（鲁）被包括在内用作参考。
[0021] 图3 :在给予沃替西汀之后在自由活动大鼠的腹侧海马中的药效学乙酰胆碱反 应。在0 ( · )、2. 5mg/kg( ▲ )、5mg/kg( )和10mg/kg(X)沃替西汀时的乙酰胆碱反应。
[0022] 图4 :在联合给予沃替西汀和加兰他敏（galantaine)之后在自由活动大鼠的腹侧 海马中的药效学乙酰胆碱反应。图4a:在载体（以①注射）和载体（以Θ注射）（〇）；以 及载体（以①注射）和l〇mg/kg的沃替西汀（以Θ注射）（鲁）时的乙酰胆碱反应。图4b : 在0· 3mg/kg加兰他敏（以①注射）和载体（以?注射）（Δ );以及I. 〇mg/kg加兰他敏（以 ①注射）和载体（以?注射）（▲)时的乙酰胆碱反应。图4C :在载体（以①注射）和载 体（以Θ注射）（〇）；载体（以①注射）和l〇mg/kg沃替西汀（以Θ注射）（鲁）；0· 3mg/ kg加兰他敏（以①注射）和载体（以Θ注射）（△ ) ; 1.0 mg/kg加兰他敏（（以①注射）和 载体（以?注射）（□ ) ;〇· 3mg/kg加兰他敏（以①注射）和10mg/kg沃替西汀（以Θ注 射）（▲);以及1.0 mg/kg加兰他敏（以①注射）和10mg/kg沃替西汀（以?注射）（) 时的乙酰胆碱反应。
[0023] 图5 :在联合给予沃替西汀和利凡斯的明之后在自由活动大鼠的腹侧海马中的药 效学乙酰胆碱反应。图5a :在0· 2mg/kg利凡斯的明（以①注射）和载体（以Θ注射）（+); 以及0. 6mg/kg利凡斯的明（以①注射）和载体（以?注射）（X)时的乙酰胆碱反应。图 5b :在载体（以①注射）和载体（以?注射）（〇）；载体（以①注射）和10mg/kg沃替西 汀（以@注射）（鲁）；0· 2mg/kg利凡斯的明（以①注射）和载体（以?注射）（+) ;0· 6mg/ kg利凡斯的明（（以①注射）和载体（以Θ注射）（X) ;0.2mg/kg利凡斯的明（以①注射） 和10mg/kg沃替西汀（以?注射）（?);以及0· 6mg/kg利凡斯的明（以①注射）和IOmg/ kg沃替西汀（以Θ注射）（?)时的乙酰胆碱反应。
[0024] 图6 :从用载体；东莨菪碱（0· 5mg/kg);东莨菪碱（0· 5mg/kg)+沃替西汀（5mg/ kg);东莨菪碱（0.5mg/kg)+多奈哌齐（0.5mg/kg);或东莨菪碱（0.5mg/kg)+沃替西汀 (5mg/kg)+多奈哌齐（0. 5mg/kg)治疗的大鼠中的新物体识别获得的识别指数。
[0025] 发明详细说明
[0026] 本发明涵盖沃替西汀用于治疗认知功能障碍的用途。在本发明上下文中，"沃替西 汀"包括作为游离碱和作为药学上可接受的盐的沃替西汀。特别提及的是HBr盐、酒石酸盐 (tatrate)和（DL)乳酸盐。
[0027] 沃替西汀游离碱的分子结构描绘如下。
[0028]
【主权项】
1. 一种包含沃替西汀和多奈哌齐连同药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其包含5-25mg多奈哌齐。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其包含5-20mg沃替西汀。
4. 沃替西汀和多奈哌齐在制造一种药剂中的用途，该药剂用于治疗选自以下的疾病： 认知功能障碍；阿尔茨海默病性痴呆；血管性痴呆；皮克病性痴呆；克罗伊茨费尔特-雅各 布病性痴呆；亨廷顿病性痴呆；帕金森病性痴呆；HIV(人免疫缺陷病毒）性痴呆；滥用者 (酒精或药物）的痴呆;MCI (轻度认知损害）；抑郁症相关认知功能障碍；和精神分裂症相 关认知功能障碍。
5. 根据权利要求4所述的用途，其中所述药剂包含5-25mg多奈哌齐。
6. 根据权利要求4或5所述的用途，其中所述药剂包含5-20mg沃替西汀。
7. 沃替西汀和多奈哌齐用于在治疗选自以下的疾病的方法中使用：认知功能障碍；阿 尔茨海默病性痴呆；血管性痴呆；皮克病性痴呆；克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆；亨廷 顿病性痴呆；帕金森病性痴呆；HIV (人免疫缺陷病毒）性痴呆；滥用者（酒精或药物）的痴 呆;MCI (轻度认知损害）；抑郁症相关认知功能障碍；和精神分裂症相关认知功能障碍。
8. 根据权利要求7所述的用途，其中所述多奈哌齐为5和25mg之间的多奈哌齐。
9. 根据权利要求7或8所述的用途，其中所述沃替西汀为5和20mg之间的沃替西汀。
10. -种用于治疗疾病的方法，该疾病选自认知功能障碍；阿尔茨海默病性痴呆；血管 性痴呆；皮克病性痴呆；克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆；亨廷顿病性痴呆；帕金森病性 痴呆；HIV (人免疫缺陷病毒）性痴呆；滥用者（酒精或药物）的痴呆;MCI (轻度认知损害）； 抑郁症相关认知功能障碍；和精神分裂症相关认知功能障碍，该方法包括向对其有需要的 患者联合给予沃替西汀和多奈哌齐。
11. 根据权利要求11所述的用途，其中所述患者被给予5-25mg多奈哌齐。
12. 根据权利要求10或11所述的用途，其中所述患者被给予5-20mg沃替西汀。
【专利摘要】提供了包含沃替西汀和多奈哌齐的药物组合物以及这样的组合物用于治疗认知功能障碍的用途。
【IPC分类】A61K31-445, A61K31-495, A61P25-00, A61P25-16, A61P25-28, A61P25-24
【公开号】CN104853755
【申请号】CN201380065034
【发明人】C·S·莫里洛
【申请人】H.隆德贝克有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年12月12日
【公告号】CA2893468A1, WO2014090929A1