一种利伐沙班片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban)是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的 口服抗凝药，用于预防和/或治疗各种栓塞性疾病（参见WOOl/ 47919)，其化学名称为 5_氯-氮-((5S) -2-氧-3- [-4- (3-氧-4-吗啉基）苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧 酰胺。
[0003] 利伐沙班存在多种晶型，如W02007 / 039132和CN101282968A公开文本中所述， 存在晶型I、II、III和水合物、NMP溶剂化物及含THF的包合物等形式，其中晶型II具有晶 型I四倍的溶解度，但由于制备纯的亚稳定晶型II工艺复杂，商业化生产成本较高，故市场 上生产的以晶型I形式居多。
[0004] 利伐沙班的晶型I形式熔点高（约230°C)，在PHl至7间的胃肠道生理pH范围 内都显示非常差的水性系统溶解度（5-7mg/L)，并且在多种有机溶剂中（如乙醇、丙酮、聚 乙二醇等）微溶。因此导致活性成分从药物组合物中溶出缓慢以及口服吸收差，生物利用 度低的问题。
[0005]CN200680045548. 1通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定 晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服 生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，另一 方面由于利伐沙班具有极差的溶解度，在药物可接受的溶剂例如乙醇或丙酮中也难溶，通 过溶解法制备无定形需要大量的溶剂，溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化 生产，加上其熔点高，通过熔融法制备无定形也会产生不利的降解组分。
[0006]W02010146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口 服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30min至少溶出70%。工艺较为复杂，溶出仍不 够快速。
[0007]CN1886120B提出将利伐沙班悬浮在粘合剂溶液中使其亲水化，从而得到快速释放 和显著改善生物利用度的利伐沙班制剂。工艺复杂，并且仅是将微粉的原料分散在亲水性 物质上，以提高溶出度，但在转速为75rpm的条件下，15min最快溶出85%，在转速更低的条 件下，溶出将更慢。并且辅料中含有十二烷基硫酸钠，此辅料对胃肠道有较大的刺激性，用 药顺应性差。
[0008] CN103550165A，通过湿法制粒工艺制备不含利伐沙班的空白颗粒，再将空白颗粒 与利伐沙班及其他药学上可接受的添加剂混合制备成固体制剂，能有效提高利伐沙班的溶 出速率。但原料微粉后与空白颗粒混合，由于粒度差异大，其混合均匀度难以保证。
【发明内容】
[0009] 鉴于现有技术溶出度问题，本发明提供一种溶出迅速的利伐沙班片剂，它由如下 方法制备：
[0010] 利伐沙班分散在含有蔗糖的水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬 液在药剂学可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片。
[0011] 本发明所述的利伐沙班片剂，蔗糖水溶液的浓度为30-60%。优选地，蔗糖水溶液的 浓度为45%。
[0012] 本发明所述的利伐沙班片剂，利伐沙班与蔗糖的重量比为1:2-4。优选地，利伐沙 班与蔗糖的重量比为1:3。
[0013] 本发明所述的利伐沙班片剂，混悬液的粒径D90小于500nm。优选地，混悬液的粒 径D90小于200nm。
[0014] 本发明所述的利伐沙班片剂，药剂学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂。
[0015] 本发明所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种；崩解剂为 羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
[0016] 与现有技术相比，本发明具有如下优势：
[0017] (1)低转速条件下50rpm，溶出迅速；
[0018] (2)制备工艺简单，原料不需要单独微粉处理；
[0019] (3)不添加任何表面活性剂，提高了用药安全性；
[0020] (4)药物溶出迅速，5min溶出即达到90%以上；
[0021] (5)制备工艺简单，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0022] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的， 不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰 也包含在本发明范围之内。
[0023] 实施例1
[0024]
[0025] 制备工艺：
[0026] 利伐沙班粉碎过80目筛，处方量称取，加入到蔗糖的纯水溶液中，搅拌均匀，然后 加入到纳米珠磨机中研磨，研磨至粒径D90为480nm;将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维 素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠的混粉上制粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合 均匀，压片。
[0027] 实施例2
[0028]
[0029] 制备工艺：
[0030] 利伐沙班粉碎过80目筛，处方量称取，加入到蔗糖的纯水溶液中，搅拌均匀，然后 加入到纳米珠磨机中研磨，研磨至粒径D90为180nm;将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维 素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠的混粉上制粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合 均匀，压片。
[0031] 实施例3
[0032]
[0033] 制备工艺：
[0034] 利伐沙班粉碎过80目筛，处方量称取，加入到蔗糖的纯水溶液中，搅拌均匀，然后 加入到纳米珠磨机中研磨，研磨至粒径D90为150nm;将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维 素和交联聚维酮的混粉上制粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
[0035] 对比实施例1
[0036]
[0037] 制备工艺：
[0038] 利伐沙班粉碎过80目筛，微晶纤维素、蔗糖和交联聚维酮均过80目筛，处方量称 取，混合均匀，加入纯水适量，制粒60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
[0039] 对比实施例2
[0040]
[0041] 制备工艺：
[0042] 利伐沙班微粉处理，粒径D90为20微米，处方量称取，加入到蔗糖的纯水溶液中， 搅拌均匀，然后加入到纳米珠磨机中研磨；将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维素、乳糖和 交联聚维酮的混粉上制粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
[0043] 对比实施例3
[0044]
[0045] 制备工艺
[0046] 乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠在高剪切湿法制粒机中 混合均匀，加入粘合剂溶液制粒，过2.Omm筛网整粒，并在流化床中干燥至干燥失重（LOD) 小于3. 0 %，干颗粒过I. 2_筛整粒，加入微粉化的利伐沙班混合均匀，再加入硬脂酸镁混 合。
[0047] 对比实施例4
[0048]
[0049] 制备工艺：羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶解在水中，微粉化的利伐沙班 悬浮在该溶液中，将混悬液喷雾到微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠上，干燥过筛后 添加硬脂酸镁，然后用二氧化钛涂覆片剂，二氧化钛悬浮在有羟丙基甲基纤维素和聚乙二 醇的水溶液中。
[0050] 对比实施例5
[0051]
[0052] 制备工艺：
[0053] 利伐沙班粉碎过80目筛，处方量称取，加入到羟丙基纤维素、蔗糖的纯水溶液中， 搅拌均匀，然后加入到纳米珠磨机中研磨，研磨至粒径D90为150nm;将此混悬液作为粘合 齐U，在微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸 镁，混合均匀，压片。
[0054] 对比实施例6
[0055]
[0056] 制备工艺：
[0057] 利伐沙班粉碎过80目筛，处方量称取，加入到蔗糖的纯水溶液中，搅拌均匀，然后 加入到纳米珠磨机中研磨，研磨至粒径D90为150nm;将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维 素、乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压 片。
[0058] 验证实施例
[0059] 溶出度测定：采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法（桨法）50rpm， 以含0. 2%SDS的pH4. 5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质，5min取样进行检测。
[0060] 表溶出度测定结果
[0061]
[0062] 从表中可见，本发明实施例，将药物分散在蔗糖溶液中，粉碎至纳米细度，同时在 制粒干燥过程中，因蔗糖粘度大，药物与蔗糖结合紧密，难以分离，不会造成药物的分离聚 集，同时因蔗糖易溶于水，故溶出迅速，在溶出转速为50rpm条件下，5min可溶出90%以上； 对比实施例1，原料过80目筛，溶出极差；对比实施例2,尽管原料微粉处理，但粒径稍大，且 粉碎后容易聚集，故在低转速下，溶出较差；对比实施例3,微粉后的原料外加，药物同样容 易聚集，在低转速下，溶出较本发明实施例差；对比实施例4,原料微粉处理后，混悬在溶液 中，然后在辅料上喷雾制粒，药液粘度不会很大，微粉药物混悬在溶液中，干燥过程中药物 容易从辅料上脱离，同样会聚集，造成药物溶出慢；对比实施例5,同时加入了羟丙基纤维 素，但是由于羟丙基纤维素在水溶液中溶胀，起到缓释材料作用，故反而使药物溶出变慢； 对比实施例6,减少了蔗糖的浓度，部分药物在制粒干燥过程中从蔗糖上分离，导致药物溶 出变慢。
【主权项】
1. 一种利伐沙班片剂，其特征在于，它由如下方法制备：利伐沙班分散在含有蔗糖的 水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬液在药剂学可接受的辅料上制粒，干 燥，加入润滑剂，混匀，压片。2. 根据权利要求1所述的利伐沙班片剂，其特征在于，蔗糖水溶液的浓度为30-60%。3. 根据权利要求2所述的利伐沙班片剂，其特征在于，蔗糖水溶液的浓度为45%。4. 根据权利要求1所述的利伐沙班片剂，其特征在于，利伐沙班与蔗糖的重量比为 1:2-4。5. 根据权利要求1所述的利伐沙班片剂，其特征在于，混悬液的粒径D90小于500nm。6. 根据权利要求5所述的利伐沙班片剂，其特征在于，混悬液的粒径D90小于200nm。7. 根据权利要求1所述的利伐沙班片剂，其特征在于，药剂学上可接受的辅料为填充 齐U、崩解剂。8. 根据权利要求7所述的利伐沙班片剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖、微晶纤维 素、预胶化淀粉中的一种或多种。9. 根据权利要求7所述的利伐沙班片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交 联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。10. -种利伐沙班片剂的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：利伐沙班分散在含 有蔗糖的水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬液在药剂学可接受的辅料上 制粒，干燥，加人润滑剂，混匀，压片。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法，由如下方法制备：利伐沙班分散在含有蔗糖的水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬液在药剂学可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片。本发明制备工艺简单，原料不需要单独微粉处理；不添加任何表面活性剂，提高了用药安全性；药物溶出迅速，5min溶出度达到90%以上；制备工艺简单，适合工业化生产。
【IPC分类】A61P7/02, A61K9/20, A61J3/00, A61K31/5377
【公开号】CN104887633
【申请号】CN201410076455
【发明人】赵志全, 郝贵周, 张瑜, 赵星星
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年3月4日