一种吲唑类化合物组合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种吲唑类化合物及其制备方法和制备药物方面 的用途。主要涉及3-{2-[4A(2-甲基-3-氯苯基）-1，哌嗪基]乙基}-5,6_二甲氧 基-吲唑草酸盐组合物及其制备方法，以及3-{2-[4, (2-甲基-3-氯苯基）-1，哌嗪 基]乙基}-5,6-二甲氧基-If吲唑草酸盐组合物用于制备血管内皮细胞氧化应激损伤引 起的相关脑血管疾病预防和治疗药物的用途。
【背景技术】
[0002] 脑血管病是危害人类生命与健康的常见病、多发病。具有发病率高、致残率高、死 亡率高和复发率高的特点。脑血管病的发病率与年龄成正相关，随着我国人口老龄化程度 加重。其发病呈上升趋势。以脑卒中为例，我国每年发病率为150/10万人，死亡率为120/10 万人，存活中约有75%致残，5年复发率高达41%，由此造成了社会和经济负担日趋加重。
[0003] 据统计资料显示，脑血管病以缺血性为多见。缺血性脑损伤以后，首先发生明显的 脑微血管系统缺血性改变，病灶区出现血液循环障碍，血脑屏障通透性增加及脑水肿，最后 导致继发性神经元细胞死亡等重要的病理生理变化。目前，国内外许多学者已经研究发现 微循环局部与整体全过程的联系，提出血管内皮细胞是脑缺血损伤致病因素的重要靶细胞 (ZlokovicBV.Theblood-brainbarrierinhealthandchronicneurodegenerative disorders.Neuron. 2008, 24:178-201 ;高梅等，缺血性中风治疗新策略--革巴向神经血 管单元。《中国临床药理学与治疗学》2008,13:813-821)。以血管内皮作为切入点，是进 一步研究脑血管疾病治疗方法的突破口所在（ZlokovicBV.Theblood-brainbarrierin healthandchronicneurodegenerativedisorders.Neuron. 2008，24:178-201. )〇
[0004] 氧化应激（oxidativestress)是缺血性脑血管疾病重要病理反应过程。其中过 氧亚硝基阴离子（Peroxynitrite, 0N00-)是心脑血管损害时氧化应激的重要信号途径， 0N00-因为其强大氧化活性使含硫基团氧化、羟基化和蛋白质酪氨酸残基硝化，可改变细胞 内信号通路，从而引起血管内皮细胞凋亡（XuJ,HeL,AhmedSHetal.Oxygen-glucose deprivationinducesinduciblenitricoxidesynthaseandnitrotyrosine expressionincerebralendothelialcells.Stroke. 2000, 31: 1744-1751)。应用药 物阻止0N00-，逆转血管内皮细胞氧化应激损伤是改善脑血管内皮损伤的关键环节，对防治 以血管内皮细胞氧化应激损伤为病理基础的脑血管疾病有重大实际意义。
[0005] 3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基）-IN-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草 酸盐（JP09-301955)的化学式如下：
近年来的文献中已介绍过3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基）-lN-哌嗪基]乙基}-5， 6-二甲氧基-IH-吲唑盐酸盐可以调控心肌肥厚病理过程中的钙调素依赖激酶和磷酸化酶 的稳态平衡（LuYM,ShiodaN,HanF,MoriguchiS,KasaharaJ,ShirasakiY,QinZH， FukunagaK.ImbalancebetweenCaMkinaseIIandcalcineurinactivitiesimpairs caffeine-inducedcalciumreleaseinhypertrophiccardiomyocytes.Biochem Pharmacol. 2007 15; 74 (12): 1727-37)。但目前尚未见该物质用于逆转血管内皮细胞氧化 应激损伤，脑血管损伤保护作用的报道。
[0006] 3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基）-IN-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草 酸盐尚无制剂广品上市。关于对动物的给药途径，3_ {2_ [4N-(2_甲基_3_氣苯基）-IN-哌 嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草酸盐可作为注射剂给药，如腹腔注射、静脉注射、 局部注射等，或作为口服制剂给药。关于对人类的给药途径，3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯 基）-IN-哌嗪基]乙基} -5,6-二甲氧基-IH-吲唑草酸盐可作为注射剂给药，如脉管内（静 脉内或动脉内）给药、局部注射等，或作为口服制剂、栓剂等给药。
[0007] 3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基）-IN-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草 酸盐为水难溶性药物，将其开发成组合物用于脑血管病治疗需充分考虑到该特性。
【发明内容】
[0008] 针对上述【背景技术】，本发明的目的是提供一种吲唑类化合物组合物。
[0009] 为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：吲唑类化合物组合物，由活性成分 3-{2-[4A(2-甲基-3-氯苯基）-1，哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草酸盐和 药用辅料组合而成。所述药用辅料包括注射用水和增溶类药用辅料。
[0010] 所述增溶类药用辅料采用乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、聚山梨酯、泊洛沙姆、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、环糊精衍生物中的一种或多种的混合物。
[0011] 所述活性成分、注射用水和增溶类药用辅料的重量百分比含量如下： 3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基）-IN-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草酸盐 0. 01%~0. 2%，增溶类药用辅料0. 1-50%，注射用水49. 80%~99. 89%。
[0012] 所述增溶类药用辅料，在组合物中的单独用量为：乙醇10%~50%，丙二醇10%~ 50%，聚乙二醇10%~50%，甘露醇1%~20%，聚山梨酯0. 1%~10%，泊洛沙姆0. 1%~10%，聚 氧乙烯蓖麻油衍生物0. 1%~10%，环糊精衍生物0. 1%~10% ;在组合物中多种增溶类药用 辅料混合用量时：每一种增溶辅料用量不超过单独使用量，且总的增溶辅料量不超过50%。
[0013] 所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的 一种或多种。
[0014] 所述聚山梨酯选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一种 或多种。
[0015]所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一种或两种。
[0016] 所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物选自聚氧乙烯（35)蓖麻油、聚氧乙烯（40)氢化蓖麻 油中的一种或两种。
[0017] 所述环糊精衍生物选自羟丙基-a-环糊精、羟丙基--环糊精、羟丙基-y-环 糊精、0 -环糊精、磺丁基醚-0 -环糊精中的一种或多种。
[0018] 所述吲唑类化合物组合物的制备方法如下：取40~50°C注射用水，加入一定量的 增溶类药用辅料，搅拌均匀，再加入重量百分比含量为〇. 01%~〇. 2%的3-{2-[4N-(2-甲 基-3-氯苯基）-IN-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草酸盐，待溶解完全后，补 充注射用水至配方量的全量，用〇. 22ym微孔滤膜过滤，经中间体检验合格后灌装、灭菌， 包装入库。
[0019] 本发明的另一个目的是提供所述吲唑类化合物组合物在制备治疗脑血管药物中 的应用。所述脑血管疾病是以血管内皮氧化应激损伤为病理基础的脑血管疾病，该组合物 能够减少或阻断0N00-产生及继发，逆转血管内皮细胞氧化应激损伤，用于以血管氧化应 激损伤为病理基础的脑血管疾病的防治，等剂量条件下与阳性药物依达拉奉相比可显著改 善神经功能障碍效果。
[0020] 本发明具有以下特点： 1、所述吲唑类化合物组合物作为注射剂用于临床给药。考虑到脑血管病发作迅速， 致残率、死亡率较高，且患者通常处于行动不便或昏迷状态不宜口服药物，注射剂相比于片 剂、胶囊等口服剂型吸收更快，作用更迅速，不受PH、酶、食物等影响，无首过效应，将所述吲 唑类化合物组合物作为注射剂用于脑血管病药物治疗更加合理高效。
[0021] 2、将难溶性药物的增溶技术应用于所述吲唑类化合物组合物的增溶，对多种增溶 类药用辅料的增溶效果进行了大量研究。3-{2-[4，(2_甲基-3-氯苯基）-1，哌嗪基] 乙基}-5,6-二甲氧基-If吲唑草酸盐为水难溶性药物，本发明使用增溶类药用辅料可增 加其溶解度，提高组合物的稳定性，避免贮藏条件下药物析出带来安全隐患。
[0022] 3、充分考虑到所述吲唑类化合物组合物临床使用的安全性，该注射剂所用增溶类 药用辅料及用量均符合注射剂要求。通过查阅大量相关文献，研究多种增溶类药用辅料的 用途范围，筛掉虽然具有增溶作用，但表现出强毒副作用、不能用于注射液的增溶类药用辅 料，如阳离子型表面活性剂和阴离子型表面活性剂。其次，根据文献报道和美国FDA批准药 物非活性成分数据库确定所选增溶类药用辅料的安全用量范围，对所选增溶类药用辅料进 行单一增溶和复合增溶研究。
[0023] 4、所述吲唑类化合物组合物的制备工艺简单，生产成本较低，便于工业化生产，从 而一定程度上降低患者用药的经济负担。5、所述吲唑类化合物组合物具有良好的水溶性， 临床上可以与0. 9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液配伍，获得澄明注射液，具有较高的临 床用药方便性。<