一种制备治疗肛周溃疡的外用药物凝胶剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种治疗肛周溃瘍的外用药物。
【背景技术】
[0002] 肛周溃瘍是肛口腔末端的粘膜或衬里组织的溃瘍。患有肛周溃瘍的人通常肛口疼 痛或肛口流血，在大便过程中及便后疼痛尤为明显。
[000引延胡索乙素，是中药延胡索有效生物碱成分之一，化学结构为消 旋四氨己马汀（cH-tetr址y化opalmatine，THP)，属于四氨原小截碱同类物 (tetr址y化oprotoberberines，THPBs)。THP经化学分旋后可分为左旋体（1-THP)和右旋 体（d-THP)。多年来的研究结果表明，仅^THP具有中枢性镇痛、镇静、安定作用，d-THP则 无明显镇痛作用，是脑内多己胺值A)排空剂。1-THP临床用药称为烦痛定（rotundine)，有 长达40年的临床使用时间，镇痛疗效可靠，对慢性、持续性纯痛有良好的治疗作用，且其镇 痛作用并不属于麻醉性镇痛和消炎解热镇痛的范畴。
[0004] 吗I噪美辛具有抗炎、解热及镇痛作用，用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎，强直 性脊椎炎、骨关节炎及急性痛风发作期等。其作用机理为通过对环氧化酶的抑制而减少前 列腺素的合成。制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎性反应，包括抑制白细胞的趋化 性及溶酶体酶的释放等。至于退热作用，由于作用于下视丘体溫调节中枢，引起外周血管扩 张及出汗，使散热增加。运种中枢性退热作用也可能与在下视丘的前列腺素合成受到抑制 有关。
[0005] 目前，在治疗肛肠疾病方面，尚未见有W四氨己马汀或将四氨己马汀与吗I噪美辛 联用作为主要活性成分的治疗药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一在于提供一种治疗肛周溃瘍的外用药物。为了实现本发明的目 的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案： 一种治疗肛周溃瘍的外用药物，该外用药物含有四氨己马汀和吗I噪美辛。
[0007] 优选地，如上所述的治疗肛周溃瘍的外用药物，其中四氨己马汀与吗I噪美辛的重 量比为0. 2-1 :1。
[0008] 进一步优选地，如上所述的治疗肛周溃瘍的外用药物，其中四氨己马汀与吗I噪美 辛的重量比为0. 5-1 :1。
[0009] 再进一步优选地，如上所述治疗肛周溃瘍的外用药物，其中所述的四氨己马汀为 四氨己马汀的消旋体或左旋体。
[0010] 本发明所述的外用药物为软膏剂、擦剂、凝胶剂、栓剂。优选地，所述的外用药物为 凝胶剂。进一步优选地，所述的凝胶剂中四氨己马汀的浓度为0. 5%(w/w)，吗I噪美辛的浓度 为 1. 0% (w/w)。
[0011] 通过动物实验研究，我们发现本发明所提供的组合物能够显著改善醋酸所致肛周 溃瘍的症状，从而加快溃瘍面愈合。因此，本发明的目的之二是提供一种新的外用药物用于 制备治疗肛周溃瘍的药物中的用途；即：四氨己马汀与吗I噪美辛组成的组合物作为活性成 分在制备治疗肛周溃瘍的药物中的应用。优选地，左旋四氨己马汀与吗I噪美辛组成的组合 物作为活性成分在制备治疗肛周溃瘍的药物中的应用。
[0012] 本发明设及的外用药物可消除溃瘍渗液，加快溃瘍创面的愈合，从而达到治愈肛 周溃瘍的目的。
【具体实施方式】
[0013]W下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明 的保护范围并不限于运些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发 明的保护范围之内。
[0014] 实施例1凝胶剂的制备 处方：左旋四氨己马汀5g、吗I噪美辛lOg、卡波姆lOg、丙二醇60ml、甘油50ml、乙醇 150ml、S乙醇胺适量，纯化水加至lOOOg。
[0015] 制备工艺：将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边揽拌直至形成透 明的凝胶基质，将左旋四氨己马汀、吗I噪美辛溶于乙醇中，再加入基质中，揽拌均匀，加入甘 油、纯化水至全量，S乙醇胺调节抑值至中性，即得。
[0016] 实施例2凝胶剂的制备 处方：四氨己马汀lOg、吗I噪美辛lOg、卡波姆lOg、丙二醇60ml、甘油50ml、乙醇200ml、 =乙醇胺适量，纯化水加至lOOOg。
[0017] 制备工艺：将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边揽拌直至形成透 明的凝胶基质，将左旋四氨己马汀、吗I噪美辛溶于乙醇中，再加入基质中，揽拌均匀，加入丙 二醇、甘油、纯化水至全量，S乙醇胺调节抑值至中性，即得。
[001引实施例3四氨己马汀联用吗I噪美辛治疗大鼠肛周溃瘍的试验研究 SD大鼠40只，雌雄各半，体重200-220g。适应性饲养一周后，按如下方法制造大鼠肛 周溃瘍模型：取滤纸用内径为6mm的打孔器制成大小相等的滤纸片，放入99. 0%醋酸溶液 中充分浸泡，将浸泡后的滤纸片放到麻醉后的大鼠肛口周围，使滤纸片紧密接触肛周皮肤 及黏膜，每次用一片滤纸，每只大鼠1min后换一次滤纸片，贴S次后取下滤纸片。
[0019]造模后第2日，将所有大鼠随机分为如下四组：模型对照组、四氨己马汀组、吗I噪 美辛组和联合用药组，每组分别10只。联合用药组给予四氨己马汀和吗I噪美辛的甘油溶 液，按质量份数计含0.5%左旋四氨己马汀+1. 0%吗I噪美辛；吗I噪美辛组给予2.0%吗I噪美 辛的甘油溶液，四氨己马汀组给1. 0%左旋四氨己马汀的甘油溶液，模型对照组给等体积甘 油。
[0020] 各组均为直肠给药0. 6ml，于给药第3, 5, 7,9d观察大鼠溃瘍愈合情况，评定溃瘍 愈合程度。评分标准：有较多溃瘍渗液计1分；有少许溃瘍渗液计2分；有焦挪，基本愈合 计3分；完全愈合计4分。各组大鼠肛周溃瘍及治疗效果比较见表1。
[0021] 表1各组大鼠肛周溃瘍程度比较
与模型对照组比较，*尸< 0. 05,与模型对照组比较，**尸< 0. 01 ; 与吗I噪美辛组比较，1户< 0. 05,与吗I噪美辛组比较，户< 0. 01 ; 与四氨己马汀组比较，A户< 0.05,与四氨己马汀组比较，AA戶< 0.01。 阳0巧根据表1的试验结果可W看出，与模型对照组比较，单药组（四氨己马汀组、吗I噪 美辛组）对醋酸所致的大鼠肛周溃瘍没有明显的治疗作用（/> 0. 05)，而联合用药组在治 疗5日后可发挥非常显著的治疗效果（尸< 0.01)。另外，在治疗5日后联合用药组与各单 药组相比具有显著性（尸< 0. 05)或极显著性差异（尸< 0. 01)，运预示着四氨己马汀联合吗I 噪美辛具有治疗肛周溃瘍的协同作用。
【主权项】
1. 一种制备治疗肛周溃疡的外用药物凝胶剂的制备方法，其特征在于包括如下工艺步 骤： (1) 称取如下原料：四氢巴马汀l〇g、11引噪美辛l〇g、卡波姆l〇g、丙二醇60ml、甘油 50ml、乙醇200ml、三乙醇胺适量，纯化水加至1000 g ; (2) 制备工艺：将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边搅拌直至形成透明 的凝胶基质，将左旋四氢巴马汀、吲哚美辛溶于乙醇中，再加入基质中，搅拌均匀，加入丙二 醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节pH值至中性，即得。
【专利摘要】本发明公开了一种制备治疗肛周溃疡的外用药物凝胶剂的制备方法，其由如下步骤制得：称取原料，制备凝胶基质，将左旋四氢巴马汀、吲哚美辛溶于乙醇中，再加入基质中，搅拌均匀，加入丙二醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节pH值至中性，即得。本发明制得的外用药物含有四氢巴马汀和吲哚美辛可消除溃疡渗液，加快溃疡创面的愈合，从而达到治愈肛周溃疡的目的。
【IPC分类】A61P1/04, A61K31/4375, A61K31/405, A61K9/06
【公开号】CN105147675
【申请号】CN201510699824
【发明人】王新
【申请人】崔新明
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2014年4月14日
【公告号】CN103877084A, CN103877084B