一种甘油果糖氯化钠注射液的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种甘油果糖氯化钢注射液的制备方法。
【背景技术】
[0002] 甘油果糖氯化钢注射液，临床上作为降烦内压药物，安全可靠。但是由于果糖本身 不稳定，目前发现灭菌后W及放置过程中导致产品中的5-居甲基織醒（HMF)的量快速上 升。HMF对人体横纹肌及内脏有损害，且具有神经毒性，能与人体蛋白质结合产生蓄积中毒， 所W在制剂中必须作为一种重要的相关物质加W控制。
[0003]《中国药典》2010版二部"甘油果糖氯化钢注射液"项下规定，注射液中HMF相应 检测波长284nm下的吸收度不超过0. 30,然而目前多数执行标准是不超过0. 8。因此，更好 地控制HMF的限量，是每个甘油果糖氯化钢注射液研究人员的永恒追求。
[0004] 专利申请号CN201210143332、CN101991589A等，通过加入稳定剂来解决果糖不稳 定问题。然而，注射液起效迅速，更多辅料的加入或多或少会带来安全性的隐患，稳定剂也 同样如此。因此，如果能够在不外加增强稳定性辅料的基础上，降低HMF含量，将会更好的 避免辅料带来的安全隐患。申请号CN201310344690. 8中，不加稳定剂，通过较为复杂的高 温灭菌和降温程序，可W使HMF《0. 6,但是，0. 6的限度仍然较高。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种无需外加稳定剂的甘油果糖氯化钢注射液的制备新 方法。
[0006] 发明人通过前期实验偶然发现，氯化钢与果糖在混合的情况下，经高温灭菌，会加 速果糖的降解，导致产生更多的5-居甲基織醒，但在未添加氯化钢的情况下，果糖自身经 高温灭菌却不会产生高温
[0007] 本发明提供了一种甘油果糖氯化钢注射液的制备方法，它是将果糖、甘油、氯化钢 溶于注射用水制备而成，与现有技术不同的是，果糖和氯化钢不同时存在于经高温灭菌的 水溶液中；所述甘油果糖氯化钢注射液中，不含稳定剂。
[0008] 进一步地，本发明制备方法的具体操作如下：
[0009] 取甘油和氯化钢溶解后，脱炭过滤，灌装，高温灭菌；再在无菌条件下，将果糖加入 到灭菌后的溶液中，混匀，即得甘油果糖氯化钢注射液。
[0010] 更进一步地，具体操作如下：取甘油和氯化钢，加注射液用水至1000ml溶解后，加 热至6(TC，加入活性炭处理15分钟，脱碳过滤，灌装，在12rC下灭菌12分钟；
[0011] 2)、将无菌果糖加入到灭菌后的溶液中，溶解混匀，即得。
[0012] 其中，所述注射液中，每1000ml含有甘油lOOg、果糖50g、氯化钢9g。
[0013] 进一步地，所述稳定剂为阻止5-居甲基織醒生成的注射液用辅料。
[0014] 其中，所述稳定剂为邸TA或其盐、巧樣酸、亚硫酸钢、亚硫酸氨钢、盐酸半脫氨酸 中的一种或两种W上的组合。
[0015] 本发明人棍奇的发现，在保证无菌水平的前提下，只要不将氯化钢与果糖混合后 同时进行高温灭菌，就能够较好地避免果糖降解，降低HMF含量。
[0016] 本发明方法中不外加稳定剂，同样也避免了辅料加入对注射液带来的安全性隐 出 ^以、〇
【具体实施方式】
[0017] 本发明中HMF在284nm下的吸光度检测方法均按照《中国药典》2010版二部"甘 油果糖氯化钢注射液"项下规定。
[001引 实施例1
[0019] 1)、lOOg甘油与9g氯化钢加水至1000ml溶解后，加热至6(TC，加入活性炭处理15 分钟，脱碳过滤，灌装，在12rc下灭菌12分钟。
[0020] 2)、将50g无菌果糖加入到灭菌后的样品中，混匀，即得本品；甘油果糖氯化钢注 射液。
[00川 实施例2
[0022] 1)、100g甘油与9g氯化钢加水至1000ml溶解后，加热至10(TC，加入活性炭处理 15分钟，脱碳过滤，灌装，在12rC下灭菌15分钟。
[0023]2)、将50g无菌果糖加入到灭菌后的样品中，混匀，即得本品；甘油果糖氯化钢注 射液。
[0024] 将实施例1和2的样品：编号1#、2#，与按照常规工艺的产品，编号3#，进行质量对 比考察，测定结果见下表：
[00巧](注；常规工艺；lOOg甘油、50g果糖与9g氯化钢加水至1000ml溶解后，加热至 8(TC，加入活性炭处理15分钟，脱碳过滤，灌装，在12rC下灭菌8分钟。）
[0026] 表1
[0027]
[002引 由上表可见；按照本发明专利获得的样品，经过加速考察检测，与常规配制样品对 比，结果HMF的量明显降低，产品稳定性明显提高。
[0029]另外，目前较多的专利方法和文献技术，均难W将甘油果糖氯化钢注射液中的HMF 吸光度降低至0.3W内，然而，本发明方法却可W达到药典标准，产品质量提高明显，并提 高了临床用药的安全性。
[0030] 本发明在前期意外地发现，将氯化钢与果糖分开、混合后高温灭菌，对果糖的降解 有显著影响，具体分析过程如下：
[0031] 配制好甘油果糖注射液；编号1# (不含氯化钢）。配制好甘油果糖氯化钢注射液： 编号2#。在2#样品溶液中加入邸TA-2化；编号3# ;目的是考察有氯化钢的条件下，该产品 HMF的生成和通过邸TA-2化后的效果，结果见下表：
[0032]表 2
[0033]
[0034] 由上表数据可W看出：
[0035] 没有添加氯化钢的甘油果糖注射液，经过高温灭菌、加速试验后，HMF符合标准 (1#)，与添加稳定剂邸TA-2化后的甘油果糖氯化钢注射液相当（3柏；含有氯化钢的甘油果 糖氯化钢注射液，经过高温灭菌、加速试验后，HMF显著增加，超出了限定标准（2柏。
[0036] 结合表1、2可W看出：
[0037] (1)在注射液中不含有氯化钢时，果糖即便经过高温灭菌和加速试验，HMF值都仍 然符合标准，即高温并非是甘油果糖氯化钢注射液中HMF超标的主要因素。
[0038] (2)当注射液中同时含有果糖和氯化钢时，经过高温灭菌处理，就会加速果糖降解 为HMF。将氯化钢和甘油混合高温灭菌后，再加入果糖，虽然果糖与氯化钢也处于混合状态， 然而，所得注射液在加速试验中HMF仍然达标，保证了良好的稳定性。
[0039] 综合上述分析可W看出，只要不将果糖和氯化钢混合后经过高温灭菌，就能够有 效避免果糖降解。因此，采用将果糖和氯化钢分开高温灭菌或无菌操作的方式，可W有效降 低HMF含量，提高注射液的安全性。
【主权项】
1. 一种甘油果糖氯化钠注射液的制备方法，它是将果糖、甘油、氯化钠溶于注射用水制 备而成，其特征在于：果糖和氯化钠不同时存在于经高温灭菌的水溶液中，所述甘油果糖氯 化钠注射液中，不含稳定剂。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：具体操作如下： 取甘油和氯化钠溶解后，脱炭过滤，灌装，高温灭菌；再在无菌条件下，将果糖加入到灭 菌后的溶液中，混匀，即得甘油果糖氯化钠注射液。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：具体操作如下： 1) 取甘油和氯化钠，加注射液用水至1000 ml溶解后，加热至60°C，加入活性炭处理15 分钟，脱碳过滤，灌装，在121°C下灭菌1 2分钟； 2) 、将无菌果糖加入到灭菌后的溶液中，溶解混匀，即得。4. 根据权利要求1~3任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述注射液中，每1000 ml 含有甘油l〇〇g、果糖50g、氯化钠9g。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述稳定剂为阻止5-羟甲基糠醛生 成的注射液用辅料。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述稳定剂为EDTA或其盐、柠檬酸、 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸中的一种或两种以上的组合。
【专利摘要】本发明提供了一种甘油果糖氯化钠注射液的制备方法，它是将果糖、甘油、氯化钠溶于注射用水制备而成，与现有技术不同的是，果糖和氯化钠不同时存在于经高温灭菌的水溶液中，所述甘油果糖氯化钠注射液中，不含稳定剂。本发明人惊奇的发现，在保证无菌水平的前提下，只要不将氯化钠与果糖混合后同时进行高温灭菌，就能够较好地避免果糖降解，降低HMF含量，提高了安全性。
【IPC分类】A61K31/7004, A61K33/14, A61K9/08
【公开号】CN105213424
【申请号】CN201410317630
【发明人】徐世兰, 欧苏, 朱勇, 蔡小平
【申请人】成都青山利康药业有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2014年7月4日