具有抗转移活性的糖-类似物含磷杂环的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及人或动物的癌症的治疗性治疗领域。本发明具体来说涉及含磷的糖类 似物（拟糖物）家族在人类或兽医医学中关于其抗转移活性的用途，这些类似物合并有一 个磷杂环己烷环、优选地氧杂磷杂环己烷。
【背景技术】
[0002] 根据最新统计，在工业化国家，癌症是排在心血管疾病之后的第二大死因。用于对 抗基于癌症的疾病的方式包括增强早期诊断，以及改良医学治疗。相对于健康细胞对肿瘤 细胞具有完全特异性的新颖初始分子的发现将容许研发新的疗法。
[0003] 为针对一种癌症的治疗做出治疗选择，必须研究一定数量的参数：癌症的类型 (肉瘤、黑色素瘤等）、受影响器官、该癌症的演变阶段、所有预后因素和患者特有的特征 (年龄、一般健康状况、精神状态等）。根据这些数据，可选择一种局部或全身疗法。最有 效的治疗是涉及手术和/或放射性治疗方法的局部疗法。这些局部疗法治疗尚未广泛发 展的病灶并治愈大多数局部癌。一般疗法、化学疗法和/或激素疗法一般是姑息性或辅 助性治疗。这些治疗用于局部性但更广泛发展的癌症的情形中。其使得可能治愈有限 数量的全身化癌症，但延长患者的寿命（参考文献卡德维R.(CapdevilleR.)、布奇丹格 E.(BuchdungerE.)、齐默尔曼J. (Zi_ermannJ.)、马特A.(MatterA.)，自然评论：药物 发现（NatureRev.DrugDiscov.)，2002, 1，493 ;艾森伯格B.L.(EisenbergB.L.)、范梅伦 M.(VonMehrenΜ·)，药物治疗专家意见（ExpertOpinPharmacother.)，2003, 6, 869 ;吉尔 曼A.(GilmanA.)、菲利普RS.(PhilipsRS.)，科学（Science)，1946, 103, 409 ;金格拉斯 D.(GingrasD)、贝立夫R. (B6liveauR.)，医学科学（Med.Sci.)，1997, 13, 1428-35。
[0004] 转移现象是一系列复杂步骤，在此期间，癌细胞离开初始位点（原发性肿瘤）并迀 移到身体其它部分。事实上，癌细胞可从一个原发性肿瘤脱离，并且如果免疫系统没有检测 到它们，这些癌细胞可进入淋巴管和血管，然后循环到身体的另一个部分，形成一个新肿瘤 ("转移"）。这个肿瘤被称作继发性或转移性肿瘤。
[0005] 转移的形成受多种因素影响，并且尤其取决于癌症的类型和其进攻性。转移的风 险随着原发性肿瘤在体内存在的持续时间而增大，并且是该肿瘤扩散到其它组织或器官的 能力使得癌症成为潜在致死性疾病。大多数因一种癌症而死亡的人在其死亡时具有转移， 转移性播散是癌症患者的最常见死因。
[0006] 最常见癌症（例如前列腺癌、乳癌、肠癌和肺癌）在可通过手术完全或部分移除的 器官中发生。如果原发性癌症尚未转移，那么手术可治愈患者。这些癌症的大多数严重后 果是由于其扩散到身体其它部分引起的。在某些情形中，癌症的最严重影响是其扩散到身 体的一个特别重要的部分。在其它情形中，在多种器官中的扩散和生长产生许多癌细胞，使 得生物体的正常代谢因此被显著破坏。
[0007] -种原发性肿瘤的发现一般会促使内科医师寻找继发性病灶。尽管可用方式具有 一定精确度，但拟定的医学评估可能依然呈阴性，而在数月或数年后，可见转移的出现指示 这些肿瘤已存在但先前极小且"被隐藏"。癌症一般仅在其达到某一体积时才可检测到：在 癌症的直径达到lcm之前很少能检测到该癌症，所述lcm直径对应于约10亿个细胞。
[0008] 因此，治疗癌症并不等于治疗原发性肿瘤（局部抗增殖治疗），但通常，尤其在癌 症转移风险较高时，必须同时进行预防性抗转移治疗，以希望完全并延长缓解。特定来说， 在化学疗法治疗期间，抗增殖活性成分的作用产生具有高迀移潜力的细胞。这种针对治疗 的细胞反应涉及一个细胞亚群（具有干细胞类型），其具有分子可塑性，从而向其提供适应 环境变化的反应。抗转移治疗的目标是阻断这种经由迀移来逃避治疗的适应性反应。
[0009] 在某些情形中，未检测到原发性肿瘤，这是因为其仍然极小且不可见，或因为其在 已释放负责转移性病灶的恶性细胞后经历自发消退。
[0010] 关于使用已知抗癌剂的限制涉及其高毒性，这是众多种甚至可能导致患者死亡的 副作用的原因。期望那些用于治疗癌症的化学武器可在保留健康细胞的同时破坏癌细胞。 然而，选择性具有较高相对性，并且大多数用于化学疗法的药剂具有显著血液毒性。减少有 害副作用，尤其是那些具有严重医学和心理后果的副作用与改良给定药剂的效率的尝试同 样重要。总而言之，当前化学治疗剂库仍由陈旧的高细胞毒性药剂构成，大多数已知抗癌剂 已使用数十年，起码在细胞方面靶向性较差，并且未提供任何针对耐药现象的替代品。因 此，业内需要新颖抗癌分子，其可用于化学疗法中，并且其理想地仅靶向癌细胞，并且具有 抗转移性质。
[0011] 糖代表一个在生命世界中普遍存在的生物分子家族，其具有众多种结构和功能， 且在治疗中具有多种应用：抵抗肥胖症和糖尿病，也可作为抗病毒、抗生素和抗癌剂。糖类 似物或拟糖物的合成受人关注，因为这些化合物能干扰涉及糖的各种受体或酶；具体来说， 能干扰某些分子、糖缀合物的生物合成或能量机制，以及细胞之间的粘附机制。
[0012] 在制备环状糖类似物的领域中，已研发出两种主要方法：用一个基于碳的基团替 代异头位置中的羟基（C-芳基糖苷），以及用另一个杂原子替代内环氧原子（磷糖、膦杂糖、 亚氨基糖、硫糖苷）。
[0013] 最近，在专利申请案W0 2009/004096中和文章克拉利翁L.(ClarionL.)等人，医 学化学杂志（JMed.Chem. )2012,2196-2211中已显示，一个膦基糖家族具有抗癌性质。这 个家族中多种代表性化合物的结构指示于下图中：
[0014]
[0015] 这个家族中的化合物显示针对若干种癌细胞系的抗增殖活性（在低剂量下的细 胞毒性），且在其具有抗癌活性的剂量下不显示针对健康（非肿瘤）细胞的细胞毒性。
[0016] 令人惊讶的是，诸位发明者现已发现，这些杂环膦化合物是糖类似物，也具有抗转 移性质。术语"抗转移性质"意指在一个患有一种癌症的患者中减少或预防转移的出现或 扩散的性质。这可通过转移形成的消除或通过转移的尺寸和/或转移位点的数目相对于不 存在治疗时会发现的状态的减少来反映。
[0017] 出于本发明的目的，不将一种继发性或转移性癌症肿瘤的抗增殖治疗（例如引起 已确立转移消退或抑制隐藏转移向宏转移转变）视为涉及本发明化合物的抗转移性质的 抗转移治疗。
[0018] 因此，本发明化合物不仅通过削弱原发性肿瘤的生长或转移性肿瘤的生长（抗增 殖治愈作用）来靶向癌细胞的繁殖，而且靶向其运动性并抑制或起码由此降低转移的形成 (预防作用）。
[0019] 不希望受限于一种理论，诸位发明者认为，本发明化合物抑制或减少转移发展的 分子过程，并且由此预防或减少来自原发性肿瘤的转移扩散。
【发明内容】
[0020] 本发明的标的是下文的式（1)化合物，在本发明上下文中称作膦基糖，其用于在 一个患有一种癌症的患者中减少或预防转移的出现：
[0021]
[0022] 在这个式中，Y代表氧、硫或硒原子，优选地氧原子，
[0023] 2代表0、3、36、順或基团冊6，其中妒是任选地经取代的芳基或烷基，优选地氧原 子，
[0024] R1代表氢原子、任选地经取代的烷基或芳基，
[0025] R&代表氢或卤素原子、尤其氟原子、叠氮基团（N3)、碳酸酯或二硫代碳酸酯基团、 1H-[1，2, 3]三唑基或基团-X-R2，X代表氧、硫或硒原子、基团NH或NR7,其中R7是任选地经 取代的芳基或烷基，X优选地代表〇或NH，并且R2代表任选地经取代的芳基或烷基、氢原子、 三氯乙酰亚胺酯基团（-以=见1)0：1 3)、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅 烷基、烯丙基、糖基、酯、酰胺、硫代酰胺或磺酰胺基团，或X-R2代表基团P(〇)R2'R6'，其中R2' 和R6'彼此独立地表示任选地经取代的芳基或烷基、0H、烷氧基或芳氧基，
[0026] R3和R4彼此独立地代表任选地经取代的芳基或烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯、 酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰 胺或糖基，或替代地R3和R4-起形成一种式-R3-R4-二价基团，其中-R3-R4-优选地代表亚 异丙基、苯亚甲基、二苯基亚甲基、环己基亚甲基和其经取代类似物，例如4-甲氧基苯亚甲 基，或者直链亚烷基，例如亚乙基（以形成一个丙烷-1，2-二醇基团），
[0027] R5代表氢原子或基于烃的基团，其包含一个或多个优选地选自氧、硫和氮杂原子， 更好地是氧，
[0028] 本发明还提供用于人类或兽医医学的抗癌医药组合物，其包含至少一种式（1)化 合物与一种或多种医药上可接受的赋形剂和/或媒剂的组合，用于在一个患有一种癌症的 患者中减少或预防转移的出现。
[0029] 本发明还涉及一种用于人或动物的治疗性治疗的方法，其用于在一个需要这一治 疗的个体中减少或预防转移的出现，所述方法包含一个步骤，其中将治疗有效剂量的如本 说明书中所定义的式（1)化合物单独或作为与一种或多种医药上可接受的赋形剂和/或媒 剂的一种混合物给予该人或该动物。
【附图说明】
[0030] 图1显示已经历皮下植入SNB75系癌细胞（5X106个细胞）的小鼠所呈现肿瘤的 尺寸随时间和不同治疗而变的测量。还显示每一测量的平均标准偏差。
[0031] 图1A和图4显示小鼠器官（肝或卵巢）的照片，这些器官已发生或尚未发生转移， 这取决于在其接受癌细胞注射后其是否已接受本发明化合物（3. 48a或4. 2a)的治疗。
[0032] 图2和3代表的图说明在博伊登室（Boydenchamber)中，在各种细胞外基质蛋白 质支撑物上，随本发明化合物3. 48a的浓度而变的SNB75和Gli4Fll系癌细胞的迀移。
[0033] 图5显示小鼠在已接受癌细胞注射后产生的平均转移数，这取决于其是否已经本 发明化合物4. 2a治疗。图6代表这些继发性肿瘤的随治疗条件而变的质量分布。
【具体实施方式】
[0034] 根据本发明提供一个膦基糖化合物家族，这些化合物包含一个合并有磷原子的6 元环（磷杂环己烷环），通常是一个1，2-氧杂磷杂环己烷2-氧化物家族，其具体来说用于 其抗转移活性。
[0035] 在这些化学化合物的说明中，术语通常以其常见含义来使用。
[0036] 在本专利申请案中，术语"烷基"意指一个含有1到25个碳原子的直链或具支链、 饱和或不饱和的基于烃的基团，尤其包括含有1到8个碳原子的非环状基团，例如甲基、乙 基、正丙基、异丙基、丁基和正己基；优选地含有3到7个碳原子的环烷基，优选地含有4到 8个碳原子的环烷基甲基。
[0037] 术语"经取代烷基"意指一个如上文所定义的烷基，其通过一个sp3碳原子连接并 经一个或多个芳基取代和/或包含一个或多个例如N、S或0的杂原子。可提到的实例包括 芳基烷基，例如三苄基（_CPh3)、记为Bn的苄基或4-甲氧基苄基；烷氧基烷基，尤其二烷氧 基甲基，例如二乙氧基甲基或二甲氧基甲基；基团CH2C02Rn，其中R11代表一个任选地经取 代的烷基或芳基。
[0038] 术语"烷氧基"表示一个通过氧原子连接到分子的其余部分的烷基，例如乙氧基、 甲氧基或正丙氧基。
[0039] 术语"芳氧基"表示一个通过氧原子连接到分子的其余部分的芳基，例如苯甲氧 基。
[0040] 术语"酰基"表示一个通过缺失羟基衍生自羧酸的基团，优选地具有式-c(0)R8,R8 表示任选地经取代的芳基或烷基，例如乙酰基、丙酰基、油酰基、肉豆蔻酰基、苯甲酰基或三 氟乙酰基。
[0041 ] 术语"磺酰基"表示一个通过缺失羟基衍生自磺酸的基团，优选地具有式_S02R9,R9 表示任选地经取代的芳基或烷基，例如CF3基团。
[0042] 术语"亚磺酰基"表示一个通过缺失羟基衍生自亚磺酸的基团，优选地具有 式-SOR，R1(]表示任选地经取代的芳基或烷基。
[0043] 术语"二硫代碳酸酯"表示一种式-OC^SR%基团，R%表示任选地经取代的芳基 或烷基。
[0044]