一种恩诺沙星固体分散体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽用药物制剂技术领域，具体涉及一种恩诺沙星固体分散体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 恩诺沙星（Enrof Ioxacin)又称乙基环丙沙星或恩氟沙星，属于化学合成的喹诺酮 类药物。本药物是动物专用的广谱杀菌药物，对支原体有特效，主要用于家畜禽和宠物等呼 吸道、消化道、泌尿生殖系统等由细菌或支原体引起的感染。
[0003] 本品为微黄色或淡橙黄色结晶粉末，味苦，在甲醇中微溶，在水中极微溶，在醋酸、 盐酸或氢氧化钠中易溶。恩诺沙星为兽医临床上最常用的药物，也是动物专用药物，但由于 其在水中极微溶，而且味道苦，影响了其在兽医临床上的应用。所以，提高恩诺沙星的水溶 性和降低其苦味是开发和应用恩诺沙星的关键。
【发明内容】
[0004] 本发明为克服恩诺沙星水溶性差和味道苦的缺陷而提供了一种恩诺沙星固体分 散体的制备方法，该方法采用β -环糊精包合技术和固体分散体技术，将恩诺沙星先包合 成包合物，然后再进行固体分散，从而解决了恩诺沙星水溶性差和味道苦的缺陷。
[0005] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种恩诺沙星固体分散体的制 备方法，其特征在于具体步骤为：在30-45重量份的环糊精中加水制成混悬液，加入10-20 重量份的恩诺沙星单体，在50-60°C的条件下用胶体磨充分混匀、研磨成糊状；然后加入 20-50重量份的糖类载体，继续充分研磨l-3h，混合物经60°C低温干燥，加入溶剂洗涤剂洗 涤1-3次，取沉淀物，经60°C低温干燥得到恩诺沙星固体分散体。
[0006] 进一步限定，所述的环糊精为β -环糊精、羟丙基-β -环糊精或磺丁基醚-β -环 糊精。
[0007] 进一步限定，所述的混悬液中加水量为恩诺沙星单体质量的2-5倍。
[0008] 进一步限定，所述的糖类载体为半乳糖、鹿糖或右旋糖酐。
[0009] 进一步限定，所述的溶剂洗涤剂为氯仿或乙醇。
[0010] 进一步限定，所述的恩诺沙星固体分散体用于制备成口服制剂或注射制剂。
[0011] 本发明采用了恩诺沙星/β_环糊精包合技术和恩诺沙星固体分散体制备技术， 先将恩诺沙星和β -环糊精进行包合形成包合物，然后将未包合的恩诺沙星和包合物分散 于固体载体中制备恩诺沙星固体分散体。恩诺沙星经β-环糊精包合和分散后，其物理性 质产生了改变，一方面增加药物的溶解度和生物利用度，另一方面掩盖不良气味，减少刺激 性和毒副作用，从而解决了恩诺沙星水溶性差和味苦的缺陷，为恩诺沙星新制剂的开发提 供一种新的工艺。
[0012] 本发明具有如下的优点：（1)制备工艺简单，包合效果好，适宜规模化生产；（2)提 高了恩诺沙星的水溶性；（3)掩盖了恩诺沙星的苦味。
【具体实施方式】
[0013] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0014] 实施例1 将β -环糊精30g加水60mL中，制备混悬液，在60°C条件下，加入恩诺沙星单体10g， 用胶体磨充分混匀、研磨成糊状；加入半乳糖20g，继续研磨2h，60°C低温干燥，加入氯仿洗 涤三次，沉淀物经60°C烘干，即得稳定的恩诺沙星固体分散体。
[0015] 实施例2 将羟丙基-β -环糊精45g加水60mL中，制备混悬液，在50°C条件下，加入恩诺沙星单 体15g，用胶体磨充分研混匀、研磨成糊状；加入蔗糖30g，继续研磨3h，60°C低温干燥，加入 氯仿洗涤三次，沉淀物60°C烘干，即得稳定的恩诺沙星固体分散体。
[0016] 实施例3 将磺丁基醚-β -环糊精30g加水60mL中，制备混悬液，在50°C条件下，加入恩诺沙星 单体20g，用胶体磨充分研混匀、研磨成糊状；加入半乳糖50g，继续研磨lh，60°C低温干燥， 加入乙醇洗涤三次，沉淀物经60°C烘干，即得稳定的恩诺沙星固体分散体。
[0017] 其中，最优制备方法为实例1，下述试验的恩诺沙星固体分散体均指实例1制备药 物。
[0018] 固体分散体质量评价 1.材料与方法 1. 1试验材料 1. 1. 1供试药物 恩诺沙星原粉、恩诺沙星/ β -环糊精包合物（参照包合物制备方法，经洗涤干燥后获 得)、恩诺沙星固体分散体。
[0019] 1.1. 2 仪器 紫外分光光度计 1. 2试验方法 1. 2. 1标准溶液的配制 精密称定恩诺沙星原粉25mg，置250mL量瓶中，加0. lmol/L氢氧化钠溶液10mL，振摇 使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置IOOmL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。
[0020] 1. 2. 2供试溶液的配制 精密称定恩诺沙星/ β -环糊精包合物IOOmg(约相当于恩诺沙星25mg)、恩诺沙星分散 体150mg(约相当于恩诺沙星25mg)，分别置250mL量瓶中，加0. lmol/L氢氧化钠溶液10mL， 振摇使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，分别精密量取5mL，置IOOmL量瓶中，加水稀释至刻度， 摇匀，分别标记为供试品1和供试品2。
[0021] 1.2. 3含量测定 将配制的标准溶液和供试品溶液分别照紫外分光光度法，在271nm处测定其吸光值， 照下式计算其分散体的含量。
[0022] 2.结果与分析 2. 1供试品的含量 上机测定恩诺沙星原粉、供试品1和供试品2的吸光值分别为0. 509、0. 382和0. 458， 代入计算公式得供试品1和供试品2的含量分别为75. 0%和90. 0%，即恩诺沙星/ β -环糊 精包合物和恩诺沙星固体分散体中恩诺沙星的含量分别为75. 0%和90. 0%。
[0023] 3讨论与分析 通过分别测定恩诺沙星/ β -环糊精包合物和恩诺沙星固体分散体中恩诺沙星的含量 可以看出，恩诺沙星固体分散体中的恩诺沙星的含量比包合物中的含量提高了 15. 0%，这表 明未被环糊精包合的恩诺沙星单体和半乳糖以氢键结合形成了固体分散体，从而导致恩诺 沙星含量有提尚。
[0024] 恩诺沙星经环糊精包合后，可以掩盖恩诺沙星的苦味，减少刺激性及毒副作用；恩 诺沙星和水溶性载体制备成固体分散体后，可以提高恩诺沙星的水溶性和生物利用度。本 方法将环糊精包合技术和水溶性载体分散体技术结合起来，不仅掩盖了恩诺沙星的苦味， 还提高了恩诺沙星的水溶性和生物利用度。而且该制备方法操作简单，适宜工厂规模制备。
[0025] 溶解性试验 1、 试验材料 纳氏比色管、蒸馏水、碳酸氢钠 2、 供试药物 供试样1 :恩诺沙星固体分散体。
[0026] 供试样2 :恩诺沙星原粉。
[0027] 3、试验方法 精密量取上述恩诺沙星原粉500mg和相当于恩诺沙星500mg的恩诺沙星固体分散体于 IOOmL烧杯中，加水100mL，搅拌，观察溶液性状情况。如溶液澄清，则继续增加供试品量，每 次增加〇. 5g，至到溶液浑浊。分别记录各供试品添加的用量。
[0028] 4、试验结果 溶解性试验结果如表1 :
5、讨论与分析 通过药物溶解性试验可以看出，恩诺沙星原粉〇.5g难溶于IOOmL水中，而恩诺沙星固 体分散体在2g后出现难溶于IOOmL水中现象，由此可见，通过包合工艺制备的恩诺沙星的 水溶性大大提高，约为原来的3倍。
[0029] 适口性试验 1、供试药物 10%恩诺沙星和10%恩诺沙星固体分散体，实验前分别按1000 kg饲料拌药Ikg的比例 添加药物。
[0030] 2、实验动物 30头健康猪，平均体重在40kg左右，随机分成三组，分组10只，设置对照组、供试组1 和供试组2。实验前禁食12h。
[0031] 3.方法 对照组饲喂不加药物的日常饲料20kg。
[0032] 供试组1饲喂恩诺沙星拌料的日常饲料20kg。
[0033] 供试组2饲喂恩诺沙星固体分散体拌料的日常饲料20kg。
[0034] 同一时间开始喂食，观察各组采食情况，称量各组所剩饲料重量，计算采食量。
[0035] 4、结果与分析 实验动物采食情况加下表
由上表可知，供试组1 (10%恩诺沙星)采食状况不佳，采食量也下降。对照组采食量正 常，采食量为16kg，而供试组2 (10%恩诺沙星固体分散体)的采食状况正常，采食量为供试 组1的2倍。由此可见将恩诺沙星固体分散体已明显掩盖了恩诺沙星的苦味，不影响动物 正常的采食，采食量略有增加，适口性较好。
[0036] 以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和 范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的 范围。
【主权项】
1. 一种恩诺沙星固体分散体的制备方法，其特征在于具体步骤为：在30-45重量份的 环糊精中加水制成混悬液，再加入10-20重量份的恩诺沙星单体，在50-60°C的条件下用胶 体磨充分混匀、研磨成糊状；然后加入20-50重量份的糖类载体，继续充分研磨l-3h，混合 物经60°C低温干燥，加入溶剂洗涤剂洗涤1-3次，取沉淀物，经60°C低温干燥得到恩诺沙星 固体分散体。2. 根据权利要求1所述的恩诺沙星固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的环糊 精为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。3. 根据权利要求1所述的恩诺沙星固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的混悬 液中加水量为恩诺沙星单体质量的2-5倍。4. 根据权利要求1所述的恩诺沙星固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的糖类 载体为半乳糖、蔗糖或右旋糖酐。5. 根据权利要求1所述的恩诺沙星固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的溶剂 洗涤剂为氯仿或乙醇。6. 根据权利要求1所述的恩诺沙星固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的恩诺 沙星固体分散体用于制备成口服制剂或注射制剂。
【专利摘要】本发明公开了一种恩诺沙星固体分散体的制备方法，属于兽用药物制剂技术领域。本发明的技术方案要点为：在环糊精中加水制成混悬液，加入恩诺沙星单体，在50-60℃的条件下用胶体磨充分混匀、研磨成糊状；然后加入糖类载体，继续充分研磨1-3h，混合物经60℃低温干燥，加入溶剂洗涤剂洗涤1-3次，取沉淀物，经60℃低温干燥得到恩诺沙星固体分散体。本发明制得的恩诺沙星固体分散体不仅能提高了恩诺沙星的水溶性，而且能有效掩盖恩诺沙星的苦味，是一种新的恩诺沙星制剂制备工艺。
【IPC分类】A61K47/48, A61P31/04, A61K9/14, A61K31/496
【公开号】CN105267981
【申请号】CN201510809944
【发明人】王成龙, 白有杰, 郭帅军, 许明, 韩楠, 王路, 周芳
【申请人】新乡天祥药业有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年11月23日