一种快速降解的可注射型透钙磷石骨水泥的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种具有快速降解性能的可注射型透钙磷石骨水泥及其制备方法。
【背景技术】
[0002]磷酸钙骨水泥在生物体内具有一定可降解性，伴随着材料的降解，钙、磷元素的释放，能促进新骨在材料周围附着生长，最终完全替代骨水泥材料达到骨缺损愈合的目的。但临床上常常遇到材料降解与新骨生长不匹配的问题，由于材料降解过于缓慢，阻碍了新骨生长，反而延长了创伤部位治愈的时间。研究发现，透钙磷石骨水泥在生物体内具有更好的生物降解能力[Apelt D, B1materials, 2004]，但由于固化时间太短(通常为lmin以内)、可注射性较差等原因，限制了其在临床上的应用[Barralet J E, B1materials,2004]。
【发明内容】
[0003]针对现有技术的不足，本发明提供了一种快速降解的可注射型透钙磷石骨水泥的制备方法。本发明的目的在于提供一种固化时间合适，可注射性良好，同时具备快速降解能力的透钙磷石骨水泥配方。
[0004]一种快速降解的可注射型透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤:
(1)以柠檬酸溶液为主体，以磷酸化壳聚糖、明胶、甘油为改性剂，制备得到酸性骨水泥固化液；
(2)将一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙充分混合，得到透钙磷石骨水泥固相粉末；
(3)将骨水泥固相粉末与固化液按一定固液比混合，其固化产物主要成分为透钙磷石。
[0005]步骤(1)所述的柠檬酸溶液中柠檬酸的质量分数为10-20%，磷酸化壳聚糖的质量分数为0.01-1%，明胶的质量分数为0.01-1%，甘油的质量分数为5-30% ;配制方式为室温溶解或60°C以下加热助溶，还可以辅以机械搅拌或磁力搅拌。
[0006]步骤(2)所述的一水合磷酸二氢钙质量分数为30-50%，β -磷酸三钙质量分数为70-50%ο
[0007]所述一水合磷酸二氢钙为粉末，β -磷酸三钙为自制粉末，粒径为200-2000nm ;混合方式为在乙醇介质中以400rpm球磨混合4h，之后旋转蒸发除去乙醇，置于60°C烘箱中干燥。
[0008]步骤(3)所述的固液比为1.0g/mL-2.5g/mL。
[0009]步骤(3)所述透钙磷石骨水泥的固化时间为8_25min，注射性良好，一定压力下不发生固液分离，在一个月内体外降解率达到10%以上。
[0010]将柠檬酸按一定浓度预溶于水溶液中，然后在该柠檬酸溶液中溶解一定质量分数的磷酸化壳聚糖、明胶、甘油，配制成骨水泥固化液；将一定配比的一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙在研磨过程中充分混匀，制备得到骨水泥固相粉末；最后将固相粉末和固化液按一定固液比调和成浆状，固化后即得到。本发明包括以下步骤:
1.将10克壳聚糖溶于500 mL的1%乙酸水溶液中，然后加热至70度。所述壳聚糖包括商业或非商业不同分子量及分子量分布的壳聚糖。
[0011]2.向70度的壳聚糖溶液中添加10克浓磷酸。
[0012]3.再加入52 mL甲醛溶液，继续反应2小时后中止反应。
[0013]4.将溶液在乙醇中沉淀，干燥得到磷酸化的壳聚糖。
[0014]5.配制质量分数为10-20%的柠檬酸溶液。所述柠檬酸溶液的配制方式可为室温溶解或超声助溶，还可以辅以机械搅拌或磁力搅拌。
[0015]6.按照固化液配方向该柠檬酸溶液中加入磷酸化壳聚糖，配制成质量分数为
0.01-1%的磷酸化壳聚糖溶液。
[0016]7.按照固化液配方向柠檬酸-磷酸化壳聚糖溶液中添加一定量的明胶和甘油，得到最终质量分数为0.01-1%的羟丙基甲基纤维素和5-30%的明胶改性的固化液。
[0017]8.若固化液长期不用，将其保存于4°C环境，使用前预溶。所述预溶方式为在37°C以下加热使固化液成为易流动的液体。
[0018]9.将一定配比的一水合磷酸二氢钙、磷酸三钙充分混合，得到一水合磷酸二氢I丐质量分数为30-50%、β -磷酸三|丐质量分数为70-50%。所述一水合磷酸二氢|丐为商业粉末，β -磷酸三I丐粒径为200-2000nm。混合方式为在乙醇介质中以400rpm球磨混合4h，之后旋转蒸发除去乙醇，置于60°C烘箱中干燥。
[0019]10.将骨水泥粉末与固化液按一定固液比进行调和，即得到固化时间合适、注射性良好的降解速率较快的磷酸钙骨水泥。
[0020]本发明的优点在于:
1.所研制的骨水泥配方延长了传统透钙磷石骨水泥的固化时间，具有良好的可注射性，符合临床微创手术的使用要求。同时配方具有较快的降解速率，更有利于病患术后的快速恢复。
[0021]2.制备方法简便，所用原料简单，适于大量生产。
【附图说明】
[0022]图1是本技术所制备骨水泥的体外降解试验结果，测试方法为实施例1所述，其中样品①-④分别对应实施例2-5的骨水泥配方。
【具体实施方式】
[0023]以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
[0024]实施例1:
体外降解实验采用以下方法进行:在1L超纯水中溶解氯化钠(NaCl)8g、十二水合磷酸氢二钠(Na2HP04.12Η20) 3.23g、二水合磷酸二氢钠(NaH2P04.2Η20) 0.45g，配制成 0.0lmol/L，pH (7.2-7.4)的PBS缓冲溶液。将固化后的样品置于60°C烘箱干燥24h，冷却后称重。浸入上述PBS缓冲溶液，其中样品质量/溶液体积为lg/50mL，在一段时间后取出用超纯水清洗表面，置于60°C烘箱干燥24h，冷却后称重。
[0025]每个配方至少测试5个以上样品。
[0026]实施例2:
称取0.2g明胶、0.2g磷酸化壳聚糖，溶解于19.6g 20被％柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt%柠檬酸、lwt%明胶、lwt%磷酸化壳聚糖的骨水泥固化液。β -磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙70:30:的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为8min，调和浆注射性较好，一定压力下不发生固液分离。按实施例1方法进行体外降解实验，测定体外降解曲线，结果如图1 (①)所示。
[0027]实施例3:
称取0.2g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、2g甘油，溶解于17.6g 20wt%柠檬酸溶液中，制备得到浓度为20wt%柠檬酸、lwt%明胶、lwt%磷酸化壳聚糖、10wt%甘油的骨水泥固化液。β -磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙按70:30的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为12min，其注射性好，一定压力下不发生固液分离。按实施例1方法进行体外降解实验，测定体外降解曲线，结果如图1 (②)所示。
[0028]实施例4:
称取0.2g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、4g甘油，溶解于15.4g 20被％柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt%柠檬酸、lwt%明胶、lwt%磷酸化壳聚糖、20wt%甘油的骨水泥固化液。β -磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙按70:30的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为25min，其注射性好，一定压力下不发生固液分离。按实施例1方法进行体外降解实验，测定体外降解曲线，结果如图1 (③)所示。
[0029]实施例5:
配制0.5M Na2HP04溶液作为骨水泥固化液。β -磷酸三钙、羟基磷灰石按90:10的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，其固化产物主要为羟基磷灰石，测定体外降解曲线，结果如图1 (④)所示。
【主权项】
1.一种快速降解的可注射型透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤: (1)以柠檬酸溶液为主体，以磷酸化壳聚糖、明胶、甘油为改性剂，制备得到酸性骨水泥固化液； (2)将一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙充分混合，得到透钙磷石骨水泥固相粉末； (3)将骨水泥固相粉末与固化液按一定固液比混合，其固化产物主要成分为透钙磷石。2.根据权利要求1所述的一种快速降解的可注射型透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的柠檬酸溶液中柠檬酸的质量分数为10-20%，磷酸化壳聚糖的质量分数为0.01-1%，明胶的质量分数为0.01-1%，甘油的质量分数为5-30% ;配制方式为室温溶解或60°C以下加热助溶，还可以辅以机械搅拌或磁力搅拌。3.根据权利要求1所述的一种快速降解的可注射型透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的一水合磷酸二氢钙质量分数为30-50%，β -磷酸三钙质量分数为70-50%ο4.根据权利要求1所述的一种快速降解的可注射型透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，所述一水合磷酸二氢钙为粉末，β -磷酸三钙为自制粉末，粒径为200-2000nm ;混合方式为在乙醇介质中以400rpm球磨混合4h，之后旋转蒸发除去乙醇，置于60°C烘箱中干燥。5.根据权利要求1所述的一种快速降解的可注射型透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的固液比为1.0g/mL-2.5g/mL。6.根据权利要求1所述的一种快速降解的可注射型透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述透钙磷石骨水泥的固化时间为8-25min，注射性良好，一定压力下不发生固液分离，在一个月内体外降解率达到10%以上。
【专利摘要】本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种快速降解的可注射型透钙磷石骨水泥的制备方法。其特征在于：使用磷酸化壳聚糖、明胶、甘油等液相添加剂，使传统的以柠檬酸溶液为固化液的透钙磷石骨水泥的固化时间延长至8-25min，改善了调和浆的可注射性，同时甘油的存在加快了骨水泥的降解速率，在一个月内体外降解率达到10%以上，使其更符合临床中快速愈合的需求。本发明提供的骨水泥的制备方法，其所用原料简单，制备过程简易，可大规模生产。该骨水泥配方符合微创手术对综合性能的要求，在临床骨组织修复领域有广阔的应用前景。
【IPC分类】A61L27/20, A61L27/50, A61L27/24, A61L27/58, A61L27/12
【公开号】CN105288729
【申请号】CN201510685940
【发明人】何丹农, 杨迪诚, 严一楠, 王萍, 金彩虹
【申请人】上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年10月22日