一种硫辛酸输液制剂及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种硫辛酸输液制剂及其制备方法，属于医药制剂领域。
【背景技术】
[0002] 硫辛酸（ThiocticAcid)化学名为5-(1,2二嚷茂烷基-3-)戊酸，分子式： CsHmOzSz,分子量：206. 33,化学结构式：
硫辛酸最早是从猪肝脏中分离出来的一种类维生素，目前可通过化学合成而得。硫辛 酸是丙酬酸脱氨酶的辅助因子，多存在于肝脏肾脏和屯、脏中，它在丙酬酸转变为乙酷辅酶 A、生成FADH，参与=簇酸循环过程中是不可缺少的物质，在能量代谢方面起很重要的作用。 近年来的研究表明，硫辛酸不仅参与葡萄糖的代谢过程，而且直接介导膜岛素调节的葡萄 糖在外周组织中的分布，同时它还具有清除自由基的作用，因此对糖尿病慢性并发症有很 好的防治作用。目前硫辛酸在国内外广泛应用，被开发成各种药物和保健品，剂型有注射 剂、片剂、胶囊剂等。 阳00引 目前，市场上的硫辛酸注射剂产品规格为12ml: 300mg或20ml: 600mg或24ml: 600mg的水针，临床使用时可肌肉注射、静脉注射或与生理盐水配伍后静脉滴注。但是，本 品肌肉注射时每个给药部位不能超过50mg，运样的给药方式大大增加病人用药的痛苦；静 脉注射则要求缓慢注射每分钟不得过50mg，相当于每300mg给药量需要注射耗时6分钟， 对病人和医护人员而言均是较大的挑战；配伍后静脉滴虽然用药的顺应性增强，但因硫辛 酸本身对光、氧气均不稳定，配伍过程除含有外部污染的风险外，还有进一步降解产生的风 险。因此，已上市药物的水针剂型难W解决其临床用药顺应性和安全性方面的不足，目前临 床需要大容量可直接用于静脉滴注的硫辛酸输液产品。
[0004] 同时，在已公开的硫辛酸注射剂处方中，中国专利CN102657606A公开了一种供 静脉给药用的硫辛酸注射液，其组方为硫辛酸、助溶剂及注射用水，其助溶剂为葡甲胺；中 国专利CN103655469A公开了一种硫辛酸注射液组合物的处方及其制备工艺，其特征是每 1000 ml注射液的组方为：硫辛酸、助溶剂乙二胺及注射用水；在硫辛酸注射液的处方中普 遍使用氨下=醇、乙二胺或葡甲胺等助溶剂，存在辅料用量大、用药刺激性大、安全性低的 问题。其中氨下=醇、葡甲胺作为注射剂辅料，一直没有明确的安全性限度及依据、用于注 射剂使用安全性风险较大；乙二胺本身毒性较大，腐蚀性强，且易燃易爆，基本不用于注射 剂辅料。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的为提供一种硫辛酸输液制剂及制备方法，该制剂可直接静脉滴注给 药，临床使用方便，用药顺应性高，安全性好。
[0006] 为了达到W上技术目的，本发明所采用的技术方案为：一种硫辛酸输液制剂，其特 征在于每1000 ml硫辛酸输液中包含硫辛酸3-6g、助溶剂0. 5-lg、氨氧化钢0. 005-0. 05邑。
[0007] 其中，所述的助溶剂为憐酸盐。
[0008] 进一步地，所述的助溶剂为憐酸钢、憐酸钟、憐酸氨二钢、憐酸二氨钢、憐酸氨二 钟、憐酸二氨钟等憐酸盐的一种或几种。
[0009] 进一步地，所述的助溶剂优选憐酸钢、憐酸氨二钢的一种或几种。
[0010] 所述的硫辛酸输液制剂的制备方法，其特征在于包括W下步骤：将硫辛酸、助溶剂 交替投入经充氮排氧的注射用水中，揽拌溶解；加入氨氧化钢调节抑值，持续充氮保护；先 后经0. 45ym、0. 22ym滤膜过滤，充氮保护下灌装封口； 121°C灭菌8-12min，即得。
[0011] 其中，所述的氨氧化钢调节PH值至7. 7-8.0。
[0012] 本发明的有益效果： (1)发明所设及的硫辛酸制剂可制成SOml-100mL(载药量300-600mg)的输液，临床 使用时可直接滴注，相对于已上市的水针通过肌肉注射、静脉注射，更为方便，顺应性好；同 时，也避免了水针剂配伍静脉滴注配伍过程中遇光、氧气降解和外部污染而产生的安全性 风险。
[0013] (2)本发明所设及的硫辛酸制剂可制成大容量输液制剂，使主药浓度变稀，解决了 原料药溶解度低的问题，辅料使用量较上市品更少，有利于用药安全；同时，由于配制浓度 变稀，制备工艺中质量更容易控制，有利于药物的稳定性。
[0014] 具体实施例 实施例1 处方： 硫辛酸 3. Og; 憐酸钢 0. 5g; 氨氧化钢 0. 005g; 注射用水 1000ml。
[0015] 制备工艺： 将3.Og硫辛酸、憐酸钢0. 5g交替投入经充氮排氧的注射用水中，揽拌溶解。加入 0.005g的氨氧化钢调节pH值至7. 7,持续充氮保护；先后经0.45ym、0.22ym滤膜过滤，充 氮保护下灌装封口；12rC水浴灭菌8-12min，即得。
[0016] 实施例2 处方： 硫辛酸 6. Og; 憐酸钢 1. Og; 氨氧化钢 0. 05g; 注射用水 1000ml。
[0017] 制备工艺： 将硫辛酸、憐酸钢交替投入经充氮排氧的注射用水中，揽拌溶解。加入适量的氨氧化钢 调节抑值至8. 0,持续充氮保护。先后经0. 45ym、0. 22ym滤膜过滤，充氮保护下灌装封 口。12rC水浴灭菌8-12min，即得。 阳〇1引实施例3 处方： 硫辛酸 6g; 憐酸钢 0. 75g ; 憐酸氨二钢 0. 25g ; 氨氧化钢 0. Olg ; 注射用水 1000ml。
[0019] 制备工艺： 将硫辛酸、憐酸钢、憐酸氨二钢交替投入经充氮排氧的注射用水中，揽拌溶解。加入适 量的氨氧化钢调节抑值至7.8,持续充氮保护。先后经0. 45ym、0. 22ym滤膜过滤，充氮保 护下灌装封口。121°C 8-12min灭菌，即得。
[0020] 实施例4 :各实施例制备样品的质量考察结果 W硫辛酸注射液灭菌后的性状、pH值、硫辛酸含量、主要杂质硫辛酸聚合物、6,8-环S硫辛酸为主要考察指标，考察样品0天的质量，考察结果见表1。
[0021] 表10天样品质量考察结果
由上表可W看出，硫辛酸注射液性状、抑值、可见异物、不溶性微粒、已知杂质6,8-环 =硫辛酸、硫辛酸聚合物及未知杂质检验结果均符合规定；主要降解产物硫辛酸聚合物含 量在0.22%左右，远低于标准要求的不得过1.0%限度，硫辛酸注射液的质量得到了充分保 证。
[0022] 加速试验：根据《中国药典》2010年版二部附录XIXC稳定性试验指导原则， 对实施例1制得样品进行稳定性试验考察：加速试验：将批号14112501样品，置于溫度 40°C、相对湿度75%的恒溫恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照 稳定性考察项目进行检测，6个月内检验结果均符合规定，杂质含量略有上升趋势，但是均 未超出标准规定，能够保证产品质量。稳定性试验结果见表2。
[0023] 表2加速试验质量考察结果
由检验结果看出，加速试验6个月内硫辛酸注射液考察指标均符合规定，加速试验6个 月性状、pH值、含量等各指标与0个月相比无明显变化；加速末期硫辛酸聚合物、未知最大 单杂、未知总杂质含量分别为0. 45%、0. 14%、0. 35%，总体上略有升高趋势，但是较限度要求 均有较大距离，产品质量能够得到充分保证。
[0024] 长期试验：将批号14112501样品，置于溫度25°C、相对湿度60%的条件下放 置，分别于第3、6、9、12个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比 较。稳定性试验结果见表3。 阳0巧]表3长期试验质量考察结果
由检验结果看出，长期试验12个月内硫辛酸注射液考察指标均符合规定，长期试验12个月性状、抑值、含量等各指标与O个月相比无明显变化；长期试验末期硫辛酸聚合物、未 知最大单杂、未知总杂质含量分别为0. 30%、0. 10%、0. 20%，总体上略有升高趋势，但是较限 度要求均有较大距离，产品质量能够得到充分保证。
【主权项】
1. 一种硫辛酸输液制剂，其特征在于每1000ml硫辛酸输液中包含硫辛酸3-6g、助溶剂 〇· 5-lg、氢氧化钠 0· 005-0. 05g。2. 如权利要求1所述的硫辛酸输液制剂，其特征在于所述的助溶剂为磷酸盐。3. 如权利要求1或2所述的硫辛酸输液制剂，其特征在于所述的助溶剂为磷酸钠、磷酸 钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等磷酸盐的一种或几种。4. 如权利要求1或2所述的硫辛酸输液制剂，其特征在于所述的助溶剂优选磷酸钠、磷 酸氢二钠的一种或几种。5. 如权利要求1所述的硫辛酸输液制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将硫 辛酸、助溶剂交替投入经充氮排氧的注射用水中，搅拌溶解；加入氢氧化钠调节pH值，持续 充氮保护；先后经〇. 45μπι、0. 22μπι滤膜过滤，充氮保护下灌装封口； 121°C灭菌8-12min， 即得。6. 如权利要求5所述的硫辛酸输液制剂的制备方法，其特征在于所述的氢氧化钠调节 PH值至 7. 7-8. 0。
【专利摘要】本发明涉及一种硫辛酸输液制剂及其制备方法，其特征在于每1000ml硫辛酸输液中包含硫辛酸3-6g、助溶剂0.5-1g、氢氧化钠0.005-0.05g。该硫辛酸输液可直接静脉滴注给药，解决了传统硫辛酸注射剂静脉或肌肉注射的不良反应问题。
【IPC分类】A61K31/385, A61P39/06, A61K9/08, A61K47/04, A61P3/10
【公开号】CN105342998
【申请号】CN201510928713
【发明人】牛海岗, 刘绪贵, 陈璟, 李后涛, 唐欲晓
【申请人】山东齐都药业有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年12月15日