Spirooliganone B在制备治疗心肌缺血药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及化合物SpirooliganoneB的新用途，尤其设及SpirooliganoneB在 制备治疗屯、肌缺血药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 本发明人通过大量的实验发现，SpirooliganoneB有抗屯、肌缺血/再灌注损伤的 药理作用，具有预防或者治疗屯、肌缺血疾病的医药用途。
[0003] 本发明设及的化合物SpirooliganoneB是一个2014年发表（XinWei,et al.'TotalSynthesesof(-)-SpirooliganonesAandB.Org.Lett. 2014, 16, 2784-2786.) 的新化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，目前的用途仅仅设及治疗风湿性关节 炎(LinWei，etal. ,TotalSynthesesof(-)-SpirooliganonesAandB.Org. Lett. 2014, 16, 2784-2786.)，对于本发明设及的SpirooliganoneB在制备治疗屯、肌缺血药 物中的用途属于首次公开，由于属于全新的结构类型，而且其对于治疗屯、肌缺血活性强得 意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于屯、 肌缺血的防治显然具有显著的进步。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了SpirooliganoneB制备治疗或预防屯、肌缺血/再灌注的药物中的 应用。 阳0化]本发明人通过【具体实施方式】中的实验证明了SpirooliganoneB具有治疗或预防 屯、肌缺血药物疾病的作用。
[0006] 所述化合物SpirooliganoneB结构如式（I)所示：
[0007]
阳008]式（I)
[0009] 所述SpirooliganoneB在制备治疗屯、肌缺血药物中的应用，SpirooliganoneB能 够降低屯、肌梗死的发生，SpirooliganoneB改变屯、电度的变化，不改变屯、率。
[0010] -种治疗屯、肌缺血药物，由SpirooliganoneB为活性成分添加辅料制备而成，审U 备方法为取5克化合物SpirooliganoneB，加入糊精195克，混匀，常规压片制成1000片。
[0011] -种治疗屯、肌缺血药物，由SpirooliganoneB为活性成分添加辅料制备而成，审U 备方法为取5克化合物SpirooliganoneB，加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。
[0012] 本发明设及的SpirooliganoneB在制备抗屯、肌缺血药物中的用途属于首次公开， 由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于屯、肌缺血的抑制活性强得意想不到，不存 在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于抗屯、肌缺血显然 具有显著的进步。
【具体实施方式】 阳013] 本发明所设及化合物Spirooliganone B的制备方法参见文献化in Wei, et al.'Total Syntheses of(-)-Spirooliganones A and B.Org. Lett. 2014, 16, 2784-2786.) [0014] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。 阳015] 实施例1:本发明所设及化合物Spirooliganone B片剂的制备：
[0016] 取5克化合物Spirooliganone B加入制备片剂的常规辅料95克，混匀，常规压片 机制成1000片。
[0017] 实施例2:本发明所设及化合物Spirooliganone B胶囊剂的制备：
[0018] 取5克化合物Spirooliganone B加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉195克，混匀， 装胶囊制成1000粒。
[0019] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
[0020] 实验例Spirooliganone B对大鼠屯、肌缺血/再灌注损伤的影响 阳OW(1)实验材料：SD大鼠，雌雄兼用，体重190~210g。 阳0巧似方法与结果 阳〇2引 1)实验方法
[0024] 垂体后叶素诱导的急性屯、肌缺血实验：将大鼠随机分为5组：阳性对照组，阴性对 照组，给药组3组，每组8只。给药组灌胃给药，两对照组每天给予同体积量的蒸馈水灌胃， 各组连续灌胃7d。均于第7天灌胃后1. 5~2.化腹腔注射戊己比妥钢30mg/kg麻醉，采用 MS2302多媒体生物信号采集分析系统持续记录标准II导联屯、电图。实验组、阳性对照组舌 下静脉注射垂体后叶素5IU/kg巧S内完成，阳性对照组于注射垂体后叶素前lOmin腹腔注 射硝酸甘油5mg/kg)10min后连续记录15min屯、电图的变化。屯、电图中若出现W下之一的 变化：T波低平，双向，倒置，ST段水平下移> 0. 05mV，给予记1分。最后对每只大鼠的总分 进行分析，如用药得分后降低，提示屯、肌缺血有改善。W注射垂体后叶素前后屯、率变化百分 率表示药物对屯、率的影响。
[00巧]屯、肌抗缺血再灌注损伤实验：将大鼠随机分为5组：阳性对照组，阴性对照组，给 药组3组，每组8只。给药组灌胃给药，两对照组每天给予同体积量的蒸馈水灌胃，各连续 灌胃7d。大鼠腹腔注射戊己比妥钢30mg/kg麻醉后记录标准II导联屯、电图。气管插管，接 人工呼吸机（1. 0ml·g-1 ·min-1)，在第4~5肋间打开胸腔，暴露屯、脏，在肺动脉圆锥左 缘，左屯、耳下缘1mm处用320丝线结扎左冠状动脉前降支（阳性对照组于结扎冠状动脉前 3min舌下静脉注射普糞洛尔l.Omg/kg)。结扎30min后，剪断结扎线，复灌30min。快速取 出屯、脏，用0. 9%氯化钢冲洗干净。将屯、肌片放在1%的TTC溶液中，于37°C解化5min。染 色后立即用水冲洗去屯、肌片上多余的染料。剪去各屯、肌片被染色的非梗死区屯、肌，把未染 色的梗死屯、肌和缺血屯、肌称重。
[00%] 大鼠血流动力学实验：将大鼠随机分为5组：阳性对照组，阴性对照组，给药组3 组，每组8只。给药组灌胃给药，两对照组每天给予同体积量的蒸馈水灌胃，各组连续灌胃 5d。第6天腹腔注射乌拉坦lOmg/kg麻醉。记录标准II导联屯、电图。纵向切开右颈部皮肤， 分离右颈总动脉，插入已充满肝素0. 9%氯化钢的左室导管，将导管缓慢插入左屯、室腔。切 开左下肢内侧皮肤，分离股动脉，插入动脉导管。接通压力换能器，把信号输至多媒体生物 信号记录仪进行观察。平衡30min后，记录给药前各血流动力学指标。所有数据均Wx±s 表示，实验组和对照组数据分析用两样本均数的双侧t检验。
[0027]。结果
[0028] 缺血/再灌注损伤实验结果表明，给药组、阳性对照组、阴性对照组屯、肌梗死与结 扎线下屯、肌重量百分比分别见表1。
[00巧]表1 Spirooliganone B对屯、肌梗死与结扎线下屯、机重量比的影响[0030]
[0032] 与阴性对照组比较，**p<0. 01，*p<0. 05
[0033] Spirooliganone B对垂体后叶素引起的急性屯、肌缺血的影响见表2。
[0034] 表2 Spirooliganone B对垂体后叶素引起的急性屯、肌缺血的影响
[0035]
[0036] 与阴性对照组比较，**p<0. 01，*p<0. 05
[0037] 结论：Spirooliganone B能够降低屯、肌梗死的发生，Spirooliganone B可W明显 改变屯、电度的变化，不改变屯、率。W上实验可W说明，Spirooliganone B能够治疗屯、肌缺 血/灌注。
【主权项】
1. Spirooliganone B在治疗心肌缺血药物中的应用，所述化合物Spirooliganone B结 构如式（I )所示：式（I )。2. 如权利要求1所述Spirooliganone B在治疗心肌缺血药物中的应用，其特征在于 Spirooliganone B能够降低心肌梗死的发生，Spirooliganone B改变心电度的变化，不改 变心率。3. -种治疗心肌缺血药物，其特征在于由权利要求1所述Spirooliganone B为活性 成分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物Spirooliganone B,加入糊精195克，混 匀，常规压片制成1000片。4. 一种治疗心肌缺血药物，其特征在于由权利要求1所述Spirooliganone B为活性 成分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物Spirooliganone B，加入淀粉195克，混 匀，装胶囊制成1000粒。
【专利摘要】本发明提供了Spirooliganone？B在制备治疗或者预防心肌缺血/再灌注药物中的应用。本发明涉及的Spirooliganone？B在制备抗心肌缺血药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于心肌缺血的抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于抗心肌缺血显然具有显著的进步。
【IPC分类】A61K31/352, A61K9/20, A61K9/48, A61P9/10
【公开号】CN105412073
【申请号】CN201510939327
【发明人】田丽华
【申请人】淄博齐鼎立专利信息咨询有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月16日