一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种绿原酸冻干粉针。
【背景技术】
[0002] 绿原酸为多酚类化合物，实验研究证明，在酸、碱、光照和高温条件下不稳定，周宏 灏、Olthof MR和Gonthir MP等文献报道表明，绿原酸属不稳定的多酸类化合物，且易受到 消化道菌群等因素的影响，口服给药的生物利用度较低，最好是采用血管给药方式，故注射 剂型为该药物的较好剂型。绿原酸在水溶液中不稳定性，故不宜采用液体剂型。
【发明内容】
[0003] 本发明的技术方案是提供了一种绿原酸冻干粉针。
[0004] 本发明提供了一种绿原酸冻干粉针，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：
[0005] 绿原酸30份，甘露醇60-90份，亚硫酸氢钠1-3份；
[0006] 其中，绿原酸的晶型为正交晶系，空间群为PSJJ1，晶胞参数为 a=7.7:2:91:(^A:，b=l(3.:98(B(2):A，：e=36,.5334:(7)|，a=i3 = Y= 9(r，z = 8， 晶胞体积为3100, 65 (1丨）A%绿原酸是按专利【申请号】201410193699. 8所述的方法制备。
[0007] 进一步优选地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：
[0008] 绿原酸30份、甘露醇90份、亚硫酸氢钠 3份。
[0009] 本发明还提供了一种制备绿原酸冻干粉针的制备方法，它包括如下步骤：
[0010] a、配液：依次按照亚硫酸氢钠、绿原酸、甘露醇溶解于50-55Γ注射用水中，配制 成含15-90mg/ml绿原酸的溶液；
[0011] b、活性炭吸附：向绿原酸水溶液加入0. 03%活性炭，于45-50°C条件下避光搅拌 30分钟；
[0012] c、脱碳及精滤：用0. 22 μ m滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒；
[0013] d、灌装：滤液不溶性微粒检测合格后，按每瓶含10_60mg绿原酸灌装；
[0014] e、冻干：预冻温度为_45°C以下，预冻时间3小时以上，干燥温度由-45°C以下升至 30°C，升温时间6h-9h，在30°C下再干燥时间2h-5h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa ;
[0015] f、包装。
[0016] 其中，包装材料为棕色低硼硅玻璃管制注射剂瓶、药用丁基橡胶瓶塞或注射用无 菌粉末用卤化丁基橡胶塞。
[0017] 本发明冻干粉针剂的优点：a、稳定性良好，阴暗处存放36个月内无明显变化；b复 溶性良好，溶解迅速，溶解度较大可达40 % ;c、成型性良好，无塌陷，不皱缩，质地均匀。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1本发明冻干粉针剂的制备方法
[0019] 1、配液：依次按照3份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、90份甘露醇溶解于55°C注射用 水中，配制成含15mg/ml绿原酸的溶液；
[0020] 2、活性炭吸附：向绿原酸水溶液加入0. 03%活性炭，于50°C条件下避光搅拌30分 钟；
[0021] 3、脱碳及精滤：用0. 22 μ m滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0022] 4、灌装：按每瓶含30mg绿原酸灌装，半加注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞；
[0023] 5、冻干：预栋温度为-45 °C，预冻时间3小时，干燥温度由-45 °C升至30 °C，升温时 间9h，在30°C下再干燥时间2h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa ;
[0024] 6、乳盖；
[0025] 实施例2本发明冻干粉针剂的制备方法
[0026] 1、配液：依次按照1份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、60份甘露醇溶解于50°C注射用 水中，配制成含90mg/ml绿原酸的溶液；
[0027] 2、活性炭吸附：向绿原酸水溶液加入0. 03%活性炭，于45°C条件下避光搅拌30分 钟；
[0028] 3、脱碳及精滤：用0. 22 μ m滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0029] 4、灌装：按每瓶含60mg绿原酸灌装，半加药用丁基橡胶瓶塞；
[0030] 5、冻干：预栋温度为-50°C以下，预冻时间3小时以上，干燥温度由-50°C
[0031] 升至30 °C，升温时间6h，在30 °C下再干燥时间5h，冻干期间真空度为 200mPa_400mPa ;
[0032] 6、乳盖；
[0033] 实施例3本发明冻干粉针剂的制备方法
[0034] 1、配液：依次按照2份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、80份甘露醇溶解于50°C注射用 水中，配制成含30mg/ml绿原酸的溶液；
[0035] 2、活性炭吸附：向绿原酸溶液加入0. 03%活性炭，于45°C条件下避光搅拌30分 钟；
[0036] 3、脱碳及精滤：用0. 22 μ m滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0037] 4、灌装：按每瓶含30mg绿原酸灌装，半加药用丁基橡胶瓶塞；
[0038] 5、冻干：预栋温度为-48 °C，预冻时间4小时，干燥温度由-48 °C升至30 °C，升温时 间7h，在30°C下再干燥时间5h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa ;
[0039] 6、乳盖。
[0040] 实施例4本发明冻干粉针剂的制备方法
[0041] 1、配液：依次按照3份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、70份甘露醇溶解于53°C注射用 水中，配制成含20mg/ml绿原酸的溶液；
[0042] 2、活性炭吸附：向绿原酸水溶液加入0. 03%活性炭，于448°C条件下避光搅拌30 分钟；
[0043] 3、脱碳及精滤：用0. 22 μ m滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0044] 4、灌装：按每瓶含IOmg绿原酸灌装，半加药用丁基橡胶瓶塞；
[0045] 5、冻干：预栋温度为-48 °C，预冻时间4小时，干燥温度由-48 °C升至30 °C，升温时 间8h，在30°C下再干燥时间2h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa ;
[0046] 6、乳盖。
[0047] 实施例5本发明冻干粉针剂的制备方法
[0048] 1、配液：依次按照2份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、60份甘露醇溶解于52°C注射用 水中，配制成含50mg/ml绿原酸的溶液；
[0049] 2、活性炭吸附：向绿原酸水溶液加入0. 03%活性炭，于46°C条件下避光搅拌30分 钟；
[0050] 3、脱碳及精滤：用0. 22 μ m滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0051] 4、灌装：按每瓶含50mg绿原酸灌装，半加药用丁基橡胶瓶塞；
[0052] 5、冻干：预栋温度为-48 °C，预冻时间4小时，干燥温度由-48 °C升至30 °C，升温时 间9h，在30°C下再干燥时间5h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa ;
[0053] 6、乳盖。
[0054] 实施例1-5所述的绿原酸是按专利【申请号】201410193699. 8所述的方法制备。
[0055] 实施例6复溶性
[0056] 取实施例1、实施例2及实施例3、对比例1制备的冻干粉针剂样品，分别用葡萄糖 注射液及0. 9%生理盐水Iml溶解0. lg、0. 2g、0. 3g、0. 4g及0. 5g样品，考察样品的复溶性， 结果见表1 :
[0057] 其中，对比例1冻干粉针剂的制备方法为：
[0058] 1、配液：依次按照2份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、80份甘露醇溶解于50°C注射用 水中，控制溶液pH值为3,其中绿原酸原料为市售绿原酸，绿原酸含量为99. 3% ;
[0059] 2、活性炭吸附：向绿原酸溶液加入0. 03%活性炭，于45°C条件下搅拌30分钟；
[0060] 3、脱碳及精滤：用0. 22 μ m滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
[0061] 4、灌装：按每瓶含60mg绿原酸灌装，半加药用丁基橡胶瓶塞；
[0062] 5、冻干：预栋温度为-38 °C，预冻时间3小时，干燥温度由-38 °C升温至28 °C，升温 时间为6. 5h，初始真空度为450mbar，结束真空度为200mbar，再干燥30°C，3h。
[0063] 6、乳盖。
[0064] 本发明采用的绿原酸晶型，通过与甘露醇、亚硫酸氢钠按一定的重量比例配比， 制备成的冻干粉针剂具有良好的复溶性，在25°C条件下溶解度可达40mg/ml，比对比例的 20mg/ml溶解度高出100%。
[0065] 实施例7稳定性
[0066] 取冻干粉针剂，摇散，倒置于18 ± 2°C，相对湿度60 ± 10 %的条件下，于3月、6月、 9月、12月、18月、24月、36月末取样检测。结果见下表2及表3 :
[0067] 本发明采用的绿原酸晶型，通过与甘露醇、亚硫酸氢钠按一定的重量比例配比， 制备成的冻干粉针剂具有良好的稳定性。实施例1-3在36个月内单个有关物质有所增 加，增加幅度不大，与0月相比增加了 7.87% -110. 81%，其中以实施例1最稳定，增加了 7. 87% -63. 91% ;除咖啡酸外的其它有关物质总和有所增加，但增加幅度较小，与0月相比 增加了 13. 29%-76. 48%，其中以实施例1最稳定，增加了 13. 29%;标示含量有所降低，但 不明显，与0月相比降低了 0.08% -0.61%，其中以实施例1最稳定，只降低了 0.08%。
[0068] 对比例中，在36个月内单个有关物质比0月增加了 166. 18% -2200%，除咖啡酸 外的其它有关物质总和增加451. 20%，标示含量降低3. 67%，说明对比例制剂的稳定性欠
[0072] 表3长期稳定性试验分析结果
[0073]
【主权项】
1. 一种绿原酸冻干粉针，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成： 绿原酸30份，甘露醇60-90份，亚硫酸氢钠1-3份； 其中，绿原酸的晶型为正交晶系，空间群为P2JA，晶胞参数为 a=7. 7291(2)A，b=10.9808(2)A，c=36. 5334(7)Α，α = β = γ = 90。，Z = 8， 晶胞体积为3100. 65(11 )Λ:;。2. 根据权利要求1所述的绿原酸冻干粉针，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅 料制备而成： 绿原酸30份、甘露醇90份、亚硫酸氢钠3份。3. -种制备权利要求1或2所述的绿原酸冻干粉针的制备方法，它包括如下步骤： a、 配液：依次按照亚硫酸氢钠、绿原酸、甘露醇溶解于50-55Γ注射用水中，配制成含 15-90mg/ml绿原酸的溶液； b、 活性炭吸附：向绿原酸溶液加入0. 03%活性炭，于45-50°C条件下避光搅拌30分 钟； c、 脱碳及精滤：用0. 22 μ m滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒； d、 灌装：滤液不溶性微粒检测合格后，按每瓶含10_60mg绿原酸灌装； e、 冻干：预冻温度为-45°C以下，预冻时间3小时以上，干燥温度由-45°C以下升至 30°C，升温时间6h-9h，在30°C下再干燥时间2h-5h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa ; f、 包装。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：包装材料为棕色低硼硅玻璃管制注 射剂瓶、药用丁基橡胶瓶塞或注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞。
【专利摘要】本发明提供了一种绿原酸冻干粉针，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：绿原酸30份，甘露醇60-90份，亚硫酸氢钠1-3份；其中，绿原酸的晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝8，晶胞体积为本发明还提供了该冻干粉针的制备方法。本发明冻干粉针剂的优点：a、稳定性良好，阴暗处存放36个月内无明显变化；b复溶性良好，溶解迅速，溶解度较大可达40％；c、成型性良好，无塌陷，不皱缩，质地均匀。
【IPC分类】A61K9/19, A61K47/02, A61K31/216, A61K47/26
【公开号】CN105434369
【申请号】CN201510589448
【发明人】张洁, 黄望, 张亮
【申请人】四川九章生物科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年9月15日
【公告号】WO2016045530A1