一种可以形成胶束的罗哌卡因冻干制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体而言涉及到罗哌卡因的冻干制剂。
【背景技术】
[0002] 盐酸罗哌卡因和甲磺酸罗哌卡因在临床上用于局部麻醉和镇痛。
[0003] 在2013年1月22日，莱普德制药有限公司在中国专利申请CN103142458A中公开了 一种无成瘾性的麻醉镇痛缓释递药系统，为具有均一性的油性组合物，其中镇痛剂为罗哌 卡因游离碱，溶媒选自苯甲醇、乙醇、苯甲酸苄酯，缓释剂选自大豆油和蓖麻油。
[0004] 在2009年2月25日，四川大学华西医学院在中国专利申请CN101810908A中公开了 一种热敏凝胶的透皮给药系统，其中局麻药可以选择罗哌卡因。用于皮肤的表面麻醉和神 经性疼痛的治疗。
[0005] 在2009年7月10日提交的中国专利申请CN101596168A中，公开了一种罗哌卡因葡 萄糖的冻干粉针剂。
[0006] 在2004年4月6日提交的中国专利申请CN1679515A中，公开了一种镇痛药物的缓释 高分子微球，高分子材料为明胶、白蛋白或聚乳酸。
[0007] 在2014年8月27日提交的中国专利申请CN104146972A中，公开了罗哌卡因纳米粒 的制备方法，使用聚乳酸聚羟乙酸嵌段共聚物和游离的罗哌卡因制备罗哌卡因纳米粒，冻 干得到成品。
[0008] 为了实现将罗哌卡因缓释，延长作用时间的效果，对此已经进行了很多研究，但是 各种技术方案仍然存在较大的缺陷。很多方案只能局部给药。使用聚乳酸聚羟乙酸嵌段共 聚物在冻干前，需要在水溶液中30~40°C的条件下蒸发除去有机相，制备具有乳光悬浮液， 在这个过程中，难以避免共聚物的分解。共聚物分解以后所形成的乳酸会与罗哌卡因成盐， 所得的乳酸罗哌卡因在水中有很好的溶解度，在冻干制剂复溶时，溶解在水中，无法实现缓 释的目的。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是为了提供一种可以全身给药的缓释的罗哌卡因冻干制剂，通过本 发明的技术方案，可以避免嵌段共聚物在药物制备过程中的水解。在临床使用时，将冻干制 剂复溶，其中的嵌段共聚物与罗哌卡因可以自主装为胶束，在体内实现缓释的效果。
[0010] 本发明的又一个目的是为了提供这种全身给药的缓释的罗哌卡因冻干制剂的制 备方法，按照如下方法进行制备。首先将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因溶 解在叔丁醇或者是含水的叔丁醇中，过滤后，注入西林瓶中，半加盖后在冻干机中冻干，经 加盖、乳盖得到所述的冻干制剂。
[0011] 聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚物的嵌段比例是指该高分子共聚物中，聚乙二醇单 甲醚和聚乳酸的单体在其中的质量比，可以在制备高分子共聚物的过程中，通过调整加入 的聚乙二醇单甲醚和聚乳酸的质量比来进行控制。
[0012] 在任选的实施方式中，将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因溶解在 叔丁醇中，聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因的质量比为20:1至5:1，聚乙二 醇单甲醚-聚乳酸共聚物的嵌段比例范围为10:90至90:10。
[0013] 在一优选的实施例中，将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因溶解在 叔丁醇或者中，聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因的质量比为10:1，聚乙二醇 单甲醚-聚乳酸共聚物的嵌段比例范围为40:60至60:40。其中叔丁醇可以加入适量的水，加 入的水的质量最高为所用叔丁醇质量的10%。
[0014] 在该冻干制剂中，除了聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因、叔丁醇、 水之外，可以加入现有技术中在制备冻干制剂中药学可接受的辅料，例如泊洛沙姆188、甘 露醇、乳糖、海藻糖、甘氨酸、蔗糖等。
[0015] 本发明所得到的冻干制剂，在制备过程中，不需要制备胶束，可以避免嵌段共聚物 的水解，防止生成罗哌卡因的有机酸盐。
[0016] 本发明所得的冻干制剂，在使用前，加入2mL生理盐水复溶，聚乙二醇单甲醚-聚乳 酸可以与罗哌卡因自主装成具有乳光的胶束，从而实现缓释的效果。
[0017] 对得到的样品进行了体外释放研究，研究结果显示
【附图说明】
[0018] 图1为实施例2复溶后体外释放曲线。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1:聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备
[0020] 称取质量比为50:50的聚乙二醇单甲醚2000和丙交酯置于三颈瓶中，在氮气保护 下搅拌，将反应温度加热至130°C，使聚乙二醇单甲醚2000、丙交酯熔融，搅拌混匀后加入总 质量0.2%的辛酸亚锡，在氮气保护下加热至140°C搅拌反应6h，得到无色澄清透明粘稠液； 加二氯甲烷使溶解，以冰冷的无水乙醚沉淀，滤取沉淀物，常温真空干燥24h。得到平均相对 分子量为4000的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，嵌段比例为50:50。
[0021] 按照上述方法，分别称取90:10、60:40、40:60、10:90的聚乙二醇单甲醚2000和丙 交酯，制备嵌段比例分别为90:10、60:40、40:60、10:90的嵌段共聚物。
[0022] 实施例2:罗哌卡因冻干制剂的制备
[0023] 将200mg聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(嵌段比例为50: 50)溶解于2叔丁醇 中，加入20mg罗哌卡因，得到澄清溶液，过滤后加入西林瓶中，半加盖后在冻干机中冻干，经 加盖、乳盖得到成品。
[0024]实施例3:罗哌卡因冻干制剂的制备
[0025] 将200mg聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（嵌段比例为40:60)溶解于2mL叔丁 醇和0.05mL的水中，加入20mg罗哌卡因，得到澄清溶液，过滤后加入西林瓶中，半加盖后在 冻干机中冻干，经加盖、乳盖得到成品。
[0026]实施例4:罗哌卡因冻干制剂的制备
[0027] 将200mg聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（嵌段比例为60:40)溶解于2mL叔丁 醇和0.155mL的水中，加入20mg罗哌卡因，得到澄清溶液，过滤后加入西林瓶中，半加盖后在 冻干机中冻干，经加盖、乳盖得到成品。
[0028]实施例5:罗哌卡因冻干制剂的制备
[0029] 将200mg聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（嵌段比例为10:90)溶解于2mL叔丁 醇和0.155mL的水中，加入20mg罗哌卡因，得到澄清溶液，过滤后加入西林瓶中，半加盖后在 冻干机中冻干，经加盖、乳盖得到成品。
[0030] 实施例6:罗哌卡因冻干制剂的制备
[0031] 将300mg聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（嵌段比例为90:10)溶解于2mL叔丁 醇和0.6mL的水中，加入20mg罗哌卡因，得到澄清溶液，过滤后加入西林瓶中，半加盖后在冻 干机中冻干，经加盖、乳盖得到成品。
[0032] 实施例7:罗哌卡因冻干制剂的制备
[0033] 将IOOmg聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（嵌段比例为40:60)溶解于2mL叔丁 醇和0.155mL的水中，加入20mg罗哌卡因，加入IOOmg甘露醇，得到澄清溶液，过滤后加入西 林瓶中，半加盖后在冻干机中冻干，经加盖、乳盖得到成品。
[0034]实施例8:罗哌卡因冻干制剂的制备
[0035] 将400mg聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（嵌段比例为40:60)溶解于2mL叔丁 醇和0.155mL的水中，加入20mg罗哌卡因，加入50mg乳糖，得到澄清溶液，过滤后加入西林瓶 中，半加盖后在冻干机中冻干，经加盖、乳盖得到成品。
[0036]实施例9:罗哌卡因冻干制剂的制备
[0037] 将200mg聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（嵌段比例为50: 50)溶解于2mL叔丁 醇和0.155mL的水中，加入20mg罗哌卡因，加入5mg泊洛沙姆188,加入IOOmg海藻糖，得到澄 清溶液，过滤后加入西林瓶中，半加盖后在冻干机中冻干，经加盖、乳盖得到成品。
[0038]实施例10:复溶研究
[0039]将得到的冻干制剂加入2mL生理盐水，在室温下震荡，复溶，实验结果如下表
[0041 ]实施例11:体外释放研究
[0042]取实施例2冻干制剂成品，用2mL生理盐水复溶并稀释，分别移取适量(相当于含罗 哌卡因3mg，平行6份)置透析袋(分子量3500)内，置于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液IOOmL中，于 37°C、100r/min的恒温振荡器中进行释放试验，分别于0.5，1，2，4，6，8，10，24，48，72h定时 抽取释放介质2. OmL，同时补加等量等温释放介质。抽取的释放介质经0.22μπι滤膜过滤并弃 去约0.3mL初滤液，按色谱条件(Cl8反向色谱柱，流动相：甲醇-水(40:60)，检测波长24lnm) 测定，以〇小时罗哌卡因含量为100%，计算累积释放百分率，以累积释放百分率(Q)对时间 (t)作图，绘制体外累积释药曲线。见附图1。
[0044]试验结果显示样品具有缓释的效果。
【主权项】
1. 一种罗哌卡因的冻干制剂，其特征在于加水复溶后可以自主装形成罗哌卡因的胶 束。2. 权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于含有用于形成胶束的嵌段共聚物，即聚乙二 醇单甲醚-聚乳酸共聚物。3. 权利要求2所述的冻干制剂，其特征在于所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚物的嵌 段比例范围为10:90至90:10。4. 权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚物的嵌 段比例范围为40:60至60:40。5. 权利要求2所述的冻干制剂，其特征在于嵌段共聚物与罗哌卡因的质量比为20:1至5 :1〇6. 权利要求5所述的冻干制剂，其特征在于嵌段共聚物与罗哌卡因的质量比为10:1。7. 权利要求2所述的冻干制剂，其特征在于冻干前所用的溶剂为叔丁醇。8. 权利要求7所述的冻干制剂，其特征在于冻干前所用的叔丁醇中可以加入水，加入的 水的质量最高为所用叔丁醇质量的10%。9. 权利要求1~8中任意一项权利要求所述的冻干制剂，其特征在于除了嵌段共聚物、 罗哌卡因之外，可以加入现有技术中用于冻干制剂制备的药学可接受的辅料。10. 制备权利要求1所述的冻干制剂的制备方法，按照如下步骤进行，首先将聚乙二醇 单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和罗哌卡因溶解在叔丁醇或者是含水的叔丁醇中，过滤后，注入 西林瓶中，半加盖后在冻干机中冻干，经加盖、乳盖得到所述的冻干制剂。
【专利摘要】罗哌卡因是广泛使用的止痛药物，为了延长其作用时间，本发明公开了一种罗哌卡因的冻干制剂，其中含有聚乙二醇单甲醚-聚乳酸的嵌段共聚物，复溶后可以形成胶束，从而延长了药物作用时间，实现了缓释的效果。
【IPC分类】A61K47/34, A61K9/107, A61P23/02, A61K31/445, A61K9/19
【公开号】CN105434374
【申请号】CN201610017927
【发明人】涂家生, 孙如宁
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2016年1月12日