α-和γ-倒捻子素在制备抗抑郁药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉a-和Y-倒捻子素在制备抗抑郁药物中的应 用。
【背景技术】
[0002] a -，γ -倒抢子素（mangostin)是从藤黄科藤黄属植物山竹（Garcinia mangostana L.)果壳中分离得到的xanthone类成分，化学名分别为1，3, 6-三轻 基-2, 8-双（3-甲基-2- 丁烯基）-9-xanthone 和 1，3, 6, 7-四羟基-2, 8-双（3-甲 基_2_ 丁烯基）-9-xanthone。山竹果壳是东南亚地区的民间传统用药，用于治疗痢疾、扭 伤、伤寒、溃疡、皮肤感染等症。药理研究文献报道α-和 Y-倒捻子素有不同程度的消炎、 杀菌、抗阿米巴痢疾和治疗溃疡的活性，是动物环腺苷酸-蛋白质激酶（cAMP-PKA)催化亚 单位和植物Ca 2+-依赖蛋白质激酶（⑶PK)有效的抑制剂，对肌质网Ca2+-ATPase有强有力 的抑制作用和相对弱的抑制cAMP磷酸二酯酶作用，还能抑制HIV-I蛋白酶活性。申请号 CN201010232110的发明专利公开了含有这些成分的提取物作为TR3受体诱导剂的应用；申 请号CN200910041377和CN200910041359的发明专利分别公开了 α-和γ-倒捻子素在 制备抗炎镇痛药物中的应用；CN201210402155公开了 α-，γ-倒捻子素衍生物及其在制备 抗癌药物中的应用；CN201110040746公开了 α-, γ-倒捻子素在制备阿尔兹海默病药物中 的应用。关于α-，Υ-倒捻子素的抗抑郁作用尚未见研究报道或专利文件公开。α-和 Y-倒捻子素的化学结构如下：
[0004] 抑郁症是一种常见的精神疾病，作为严重的公共卫生问题和突出社会问题已成为 国际社会的共识。根据世界卫生组织提供的数据，预计到2020年，抑郁症将在"全球疾病 负担"排名中居第2位。目前抑郁症临床主要一线用药有选择性5-羟色胺再吸收抑制剂 (SSRI，氟西汀、帕罗西汀等）、选择性5-ΗΤ及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI，文拉法辛、 度洛西汀）；ΝΑ和特异性5-ΗΤ抑制剂（NaSSA，米氮平、瑞美隆）等。但目前的治疗药物普 遍存在起效慢、临床治愈率低、残留症状突出、耐药、副作用以及断药综合症等问题。提高疗 效、减少副作用、提高用药依从性仍是新近上市和研发中的新药追求的主要目标。
【发明内容】
[0005] 本发明提供倒捻子素在制备抗抑郁药物中的应用，所述的倒捻子素为α -倒捻子 素；所述的倒抢子素为Y-倒抢子素。
[0006] 本发明所述化合物α -和Y-倒捻子素的制备方法参见文献（Asai F et al. A xanthone from pericaps of Garcinia mangostana. Phytochemistry，1995,39:943-944 ; Chairungsrilerd N et al.Mangostanolj a prenyl xanthone from Garcinia mangostana)〇
[0007] 经研究发现，a-和Y-倒捻子素在实验动物行为绝望模型上显示与阳性对照药 相似的抗抑郁作用，鉴于这两个化合物与现有药物的结构差异性和兼具抗炎、镇痛等其他 药理作用，推测本发明所述化合物将具有良好的应用前景。
【具体实施方式】
[0008] 下面通过药效学试验对本发明作进一步的详细说明，但并不意味对本发明任何限 制。
[0009] 1.强迫游泳实验 [0010] 1.1 材料
[0011] 药品盐酸氟西汀胶囊，礼来苏州公司生产；Ct _，Y-倒捻子素自制，纯度 彡 98%〇
[0012] 动物雄性ICR小鼠，体重20~25g。
[0013] 1.2动物分组及给药
[0014] 正常小鼠随机分为8组，每组8只，设空白对照组（生理盐水）和阳性对照（盐酸 氟西汀），给药组分别设12. 5, 25, 50mg/kg 3个剂量。ig给药，连续给药7天。
[0015] 1.3强迫游泳实验
[0016] 末次给药Ih后，进行行为学观察。将小鼠单个放入水深IOcm的圆形玻璃容器中 (高20cm,直径18cm)，水温25°C。记录6min内小鼠活动状态，并计算后4min内小鼠的 不动时间。实验结果见表1。
[0017] 表1 a -，Y _侄1]捻子对小鼠强迫游泳不动时间的影响
[0018]
[0019] 注：与空白对照组比较 * P < 0· 05，* * P < 0· 01，* * * P < 0· 001。
[0020] 2.悬尾实验
[0021] 实验材料和动物分组给药同强迫游泳实验。末次给药Ih后，将小鼠尾端（距尾尖 2cm)固定，使小鼠倒悬于悬尾箱支架上，头部距箱底5cm.。记录6min内小鼠的活动状态， 并计算后4min内小鼠的不动时间。实验结果见表2。
[0022] 表2 α -，γ _侄Ij捻子对小鼠悬尾不动时间的景如向
[0025] 注：与空白对照组比较 * P < 0· 05，* * P < 0· 01，* * * P < 0· 001。
[0026] 3.对小鼠自发活动的影响：开场实验
[0027] 动物分组、给药方式、剂量、时间同1. 2。
[0028] 末次给药Ih后，将小鼠单个放入开场活动观察箱（40cmX 40cmX 40cm)，底面等分 为25个格子，依次将每只小鼠轻放于中央，记录3min内小鼠的自发活动情况，统计小鼠穿 格数和理毛次数。
[0029] 结果：空白对照组小鼠3min内穿格次数和理毛次数分别为 (63. 1± 19. 4)，（17. 2±10. 1)次，对比分析结果，各给药组小鼠3min内穿格次数和理毛次 数与空白对照组之间差异无统计学意义，说明在所研究剂量范围内，各给药组无明显中枢 兴奋作用。
[0030] 4.结论
[0031] 在小鼠强迫游泳和悬尾实验这两种行为绝望模型上，a-和Y-倒捻子素显示了 不同程度抗抑郁活性，而且呈剂量相关性，Y-倒捻子素作用显著，其活性强度与阳性药相 当。各给药组小鼠的自发活动与对照组相比无显著差异，说明本发明所述两个化合物在本 研究剂量范围内无明显中枢兴奋作用。
【主权项】
1. 倒捻子素在制备抗抑郁药物中的应用。2. 如权利要求1所述的倒捻子素，其特征在于，所述的倒捻子素为a-倒捻子素。3. 如权利要求1所述的倒捻子素，其特征在于，所述的倒捻子素为Y-倒捻子素。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及α-,γ-倒捻子素在制备抗抑郁药物中的应用。本发明所述化合物在实验动物行为绝望模型上显示了与阳性药相当的抗抑郁活性，而且不影响实验动物自主活动，具有作为抗抑郁药物应用的潜力。
【IPC分类】A61P25/24, A61K31/352
【公开号】CN105434422
【申请号】CN201410395878
【发明人】韩英梅, 赵娜夏
【申请人】天津药物研究院
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年8月12日