纳米羟基磷灰石-PGE2-PLGA-MSs杂化在位凝胶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及溫度敏感型在位凝胶领域，具体为一种纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSs杂化在位凝胶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] Pen-化ung化en等将利多卡因、乳酸-径基乙酸共聚物(PLGA)微球渗杂在泊洛沙 姆407(英文名：Poloxamer，商品名：普兰尼克Pluronic F127或Lutrol F127)溫度敏感型在 位凝胶中，简称Lutrol F127在位凝胶。坐骨神经部位注射给药后，其对感觉和运动阻滞的 持续时间明显比单纯的利多卡因微球长，运一结果可归因于凝胶的高黏度带来的缓释和滞 留效果。对于牙周注射给药，延长制剂的局部滞留时间，从而发挥更佳的治疗效果是更严峻 的挑战。
[0003] 目前，关于径基憐灰石(HAP)与PGE2-PLGA-MSS杂化系统尚且未见报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶及其 制备方法，达到延长制剂的局部滞留时间，从而发挥更佳的治疗效果。
[0005] 本发明的技术方案是：
[0006] 一种纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶，按重量份数计，纳米径基憐 灰石：0.3~1份，PGE2-PLGA-MSs:0.005~0.02份，Lutrol F127:0.5~5份，水：5~15份。
[0007] 所述的纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶，按重量份数计，纳米径基 憐灰石：0.5份，PGE2-PLGA-MSS:0.0 l份，Lutrol Fl27:2份，水:8份。
[000引所述的纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶的制备方法，取配方量的 Lu化Ol F127,分次撒在水中，揽拌至分散均匀，置于冰箱中冷藏12~24小时，加入纳米径基 憐灰石，冰浴，采用超声探头进行超声分散均匀，加入PGE2-PLGA-MSS，揽拌均匀，静置，形成 纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶，室溫保存。
[0009] 所述的纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶的制备方法，将纳米径基憐 灰石和PGE2-PLGA-MSS渗杂在Lutrol F127的浓溶液中，利用其逆向溫度敏感胶凝的特征： 低溫下为流动性液体、升高溫度到25°CW上为凝胶，在室溫下低黏度注射给药，在注射部位 局部转变为凝胶，从而实现延长活性成分在牙周局部滞留时间的作用。
[0010] 本发明的优点及有益效果是：
[0011] 1、本发明采用HAP(^基憐灰石）与PGE2-PLGA-MSs(PGE2-化GA-MSs是负载前列腺 素 E2的乳酸-径基乙酸共聚物微球)的杂化，利用了 PLGA微球的缓释效应和径基憐灰石纳米 粒子的成骨诱导性，W及二者酸碱中和效应，同时简化了微球制备程序，更利于控制影响实 验的不利因素。另外，泊洛沙姆407作为药物介质，因其独特的溫度逆反应特征而增加了药 物在局部地粘滞时间，更好的发挥药物的长效机制，因此将具有良好的发展前景。
[0012] 2、低浓度的PGE2可W增加骨诱导能力，而高浓度的PGE2可W加速局部骨吸收提高 正崎牙齿移动速度，因此充分利用PLGA和泊洛沙姆407的双重缓释机制，及径基憐灰石纳米 粒子和适量PGE2的双重骨诱导机制，对于口腔科及骨科一些骨相关疾病的治疗将提供新的 方向、提局治疗效果并缩短治疗时间，因此将具有涂远的临床意义。
【附图说明】
[0013] 图IA-图lD，Lutrol F127在位凝胶和纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝 胶的流变曲线。弹性模量G '（ )，黏性模量G" ()与角频率ang.打equency (rad. )之间的 函数关系。其中，图IA为Lu化〇1 F127在位凝胶（15°C);图IB为Lu化〇1 F127在位凝胶（34 °C);图IC为纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶（15°C);图ID为纳米径基憐灰 石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶（34°C)。
[0014] 图2A-图2B，Lutrol F127在位凝胶和纳米?基憐灰石-PGE2-PLGA-MSs杂化在位凝 胶的相角delta(degrees)和角频率ang.打equen巧(rad. S-1)之间的函数关系（ 15°C，参34 °C)。其中，图2A为Lutrol Fl27在位凝胶；图2B为纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位 凝胶。
[0015] 图3，Lu化〇1 F127在位凝胶和纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶的复 数黏度[n*](pa. S)和角频率ang.frequen巧(rad.s-1)之间的函数关系。其中，（□ Autrol F127在位凝胶（15°C)，（ A )Lutrol F127在位凝胶（34°〇，（国）纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶（15°C)，（ ▲)纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶（34 °0〇
[0016] 图4A-图4D，Lutrol F127在位凝胶和纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化凝胶的 溫度响应在位胶凝现象;其中，图4A为Lu化〇1 F127在位凝胶（15°C);图4B为Lutrol F127在 位凝胶（34°C);图4C为纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶（15°C);图4D为纳米 径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶(34°C)。
【具体实施方式】
[0017] 在【具体实施方式】中，本发明纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶（in situ gel)的制备和表征过程如下：
[001引一、纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶（in SiUi gel)的制备
[0019] 实验将纳米径基憐灰石和PGE2-PLGA-MSS渗杂在泊洛沙姆407的浓溶液中，利用其 逆向溫度敏感胶凝的特征(低溫下为流动性液体，升高溫度到25°CW上为凝胶），可在室溫 下低黏度注射给药，在注射部位局部转变为凝胶，从而实现延长活性成分在牙周局部滞留 时间的作用。
[0020] 取配方量的Lu化Ol F127,分次撒在水中，缓慢揽拌至分散均匀，置于冰箱中冷藏 过夜，加入纳米径基憐灰石，冰浴，采用超声探头进行超声分散4min(5s-5s含义是:超声5 秒，停5秒，合计4分钟），加入PGE2-PLGA-MSS，揽拌均匀，静置，形成纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSs杂化在位凝胶，室溫保存。
[0021] 表1纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶的配方组成
[0023] 其中，配方I为Lutrol F127在位凝胶，配方2为纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂 化在位凝胶。
[0024] 二、纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶的表征
[0025] 取在位凝胶样品置于流变仪的样品台上，采用平板(直径40mm)模型，应变角频率 范围0.1~10化ad ? S-I，分别测定15°C和34°C时，记录切应力随剪切速率的变化，计算不同 剪切速率时的黏度。
[00%] 1、Lutrol F127在位凝胶和纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶的流变 曲线
[0027] 15°C时，Lutrol F127在位凝胶和纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶 不同角频率下的黏性模量和弹性模量都较小，黏性模量随角频率增加而增加（见图1A，图 1C)，表现出黏性液体的特征。34°C时，Lutrol F127在位凝胶和纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSs杂化在位凝胶弹性模量和黏性模量都较大（见图1B，图1D)，显示出典型的凝胶的 流变学特性。
[0028] 2、Lutrol F127在位凝胶和纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶的相角 和角频率(rad. )之间的函数关系
[00巧]15°C时，Lutrol F127在位凝胶和纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶 都保持较大相角，表现出黏性液体的特征。Lutrol F127在位凝胶的相角随着角频率的增大 而增大，纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶的相角则随着角频率的增大而减小 (图2A-图2B)，具有剪切变稀的特性。34°C时，Lutrol F127在位凝胶和纳米径基憐灰石-PGE2-化GA-MSs杂化在位凝胶的相角均较小，且相角随角频率的增大而减小（见图2A-图 2B)，显示出典型的凝胶的流变学特性。
[0030] 3、Lutrol F127在位凝胶和纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶的复数 黏度和角频率(rad.S^i)之间的函数关系(见图3)。
[0031] 流变特征测试结果显示:在15°C或34°C下，含有纳米径基憐灰石的凝胶均表现为 黏度的略微增大;纳米径基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶具有典型的溫度响应逆向 胶凝的特征，即在较低溫度下呈高流动性的溶液状态，而溫度升高后形成具有一定强度的 凝胶(见图4A-图4D)。
[0032] 结果表明，纳米径基憐灰石和PGE2-PLGA-MSS可W在泊洛沙姆407溶液中杂化，25 上成为凝胶用于在体局部缓释用药。
【主权项】
1. 一种纳米羟基磷灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶，其特征在于，按重量份数计，纳 米羟基磷灰石：0 · 3~1份，PGE2-PLGA-MSs:0 · 005~0 · 02份，Lutrol F127:0 · 5~5份，水：5~ 15份。2. 按照权利要求1所述的纳米羟基磷灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶，其特征在于， 按重量份数计，纳米羟基磷灰石：〇 . 5份，PGE2-PLGA-MSs : 0.01份，Lutrol F127: 2份，水：8 份。3. -种权利要求1所述的纳米羟基磷灰石-PGE2-PLGA-MSs杂化在位凝胶的制备方法， 其特征在于，取配方量的Lutrol F127，分次撒在水中，搅拌至分散均匀，置于冰箱中冷藏12 ~24小时，加入纳米羟基磷灰石，冰浴，采用超声探头进行超声分散均匀，加入PGE2-PLGA-MSs，搅拌均匀，静置，形成纳米羟基磷灰石-PGE2-PLGA-MSS杂化在位凝胶，室温保存。4. 按照权利要求3所述的纳米羟基磷灰石-PGE2-PLGA-MSs杂化在位凝胶的制备方法， 其特征在于，将纳米羟基磷灰石和PGE2-PLGA-MSs掺杂在Lutrol F127的浓溶液中，利用其 逆向温度敏感胶凝的特征:低温下为流动性液体、升高温度到25°C以上为凝胶，在室温下低 黏度注射给药，在注射部位局部转变为凝胶，从而实现延长活性成分在牙周局部滞留时间 的作用。
【专利摘要】本发明涉及温度敏感型在位凝胶领域，具体为一种纳米羟基磷灰石-PGE2-PLGA-MSs杂化在位凝胶及其制备方法。按重量份数计，纳米羟基磷灰石：0.3～1份，PGE2-PLGA-MSs：0.005～0.02份，Lutrol？F127：0.5～5份，水：5～15份。取配方量的Lutrol？F127，分次撒在水中，搅拌至分散均匀，置于冰箱中冷藏12～24小时，加入纳米羟基磷灰石，冰浴，采用超声探头进行超声分散均匀，加入PGE2-PLGA-MSs，搅拌均匀，静置，形成纳米羟基磷灰石-PGE2-PLGA-MSs杂化在位凝胶，室温保存。在室温下低黏度注射给药，在注射部位局部转变为凝胶，从而实现延长活性成分在牙周局部滞留时间的作用。
【IPC分类】A61K31/5575, A61K9/06, A61P1/02, A61K47/34, A61K47/04
【公开号】CN105496943
【申请号】CN201510940200
【发明人】白艳洁, 徐晖, 白雪涛, 梁再赋
【申请人】白艳洁, 徐晖
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月16日