参芪降糖颗粒在制备糖尿病性心脏病药物中的用图
【专利摘要】本发明涉及参芪降糖颗粒用于制备预防或治疗糖尿病心脏病药物的用途，属于医药领域。本发明的参芪降糖颗粒能够显著降低心肌梗死模型大鼠血浆LDH、CK?MB的活性。动物实验表明参芪降糖颗粒对于糖尿病心肌梗死具有显著的治疗作用。经过临床应用过程中显示对于糖尿病心脏病具有显著的治疗作用、副作用低，有广阔的医疗应用前景。
【专利说明】
参芪降糖颗粒在制备糖尿病性心脏病药物中的用途
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种参芪降糖颗粒的医药用途，具体涉及参芪降糖颗 粒在制备预防或治疗糖尿病心脏病药物中的医药用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种由于胰岛素绝对或相对分泌不足而导致 的以慢性血葡萄糖水平增高为特征的一种常见内分泌代谢性疾病。近年来，DM的发病率和 患病率在全球范围内呈现逐年升高的趋势，已成为严重威胁人类健康与生活质量的世界性 公告卫生问题。DM不仅仅表现为长期慢性的血糖升高，还可伴有多种并发症。其中心血管并 发症已经成为DM并发症中致残率和致死率最高、危害最大的并发症。
[0003] 糖尿病性心脏病是糖尿病患者致死的主要原因之一，尤其是在2型糖尿病患者中。 广义的糖尿病心脏病包括冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病），糖尿病心肌梗死和糖尿病 心脏自主神经病变等。糖尿病心脏病与非糖尿病患者相比常起病比较早，糖尿病患者伴冠 心病常表现为无痛性心肌梗死，梗死面积比较大，穿壁梗死多，病情多比较严重，预后比较 差，病死率较高;如冠状动脉造影和临床排除冠状动脉病变，糖尿病患者出现严重的心律失 常心脏肥大肺淤血和充血性心力衰竭，尤其是难治性心力衰竭。
[0004] 迄今为止，针对糖尿病引起的心肌损伤目前尚无特效疗法，临床治疗首先是控制 DM，然后主要针对心肌损害、心律失常、心力衰竭和抗血栓进行治疗。而且由于部分患者早 期并无明显症状，而上述治疗方法均存在一定局限性，并不能有效及时的阻止它的的发展。 因此，在临床实践中迫切需要寻找能有效防治糖尿病心脏病的新型药物与途径，进一步完 善与充实糖尿病心脏病的治疗策略。
[0005]中医是我国的传统医学，在中国的历史发展中发挥了无可替代的作用。近年来，中 医在治疗糖尿病的领域亦发挥着重要的、独特的、不可替代的作用。国家药品管理局目前已 有收录的治疗糖尿病的中成药制剂及部分中成药制剂，如消渴丸、参芪消渴胶囊、参芪降糖 颗粒、降糖丸、消渴灵片、玉泉丸等。
[0006]参芪降糖颗粒临床用于治疗气阴两虚、脾肾不足型糖尿病，取得了较好疗效。孙光 (孙光，胡中梁，林哲章.参芪降糖颗粒治疗糖尿病Π 型35例临床观察[J].福建中医学院学 报，1999,9(1): 14)等用链脲霉素制作糖尿病大鼠模型，观察参芪降糖颗粒对上述模型动物 胰岛细胞、C肽及血浆胰岛素释放的作用，同时，观察参芪降糖颗粒对实验性糖尿病大鼠胰 岛细胞超微结构的影响。结果表明，参芪降糖颗粒大剂量能明显降低链脲霉素诱导的糖尿 病大鼠的血糖水平，并能同时升高C肽含量，增加糖尿病大鼠的胰岛素水平，对实验性糖尿 病大鼠胰岛细胞有明显保护作用，作用机制可能与修复、改善受损的胰岛细胞功能、促进胰 岛素分泌有关。杨才顺(杨才顺.参芪降糖颗粒对早期糖尿病肾病大鼠肾组织ERK通路的影 响及作用机制研究[D].安徽中医药大学，2015)研究了参芪降糖颗粒对早期糖尿病肾病大 鼠肾组织ERK信号转导通路的影响及对肾脏的保护作用，结果表明参芪降糖颗粒能通过降 低血糖、GHb、血清FN、减少尿蛋白、抑制肾脏组织ERK信号通路蛋白ERK、p-ERK及MKP-1表达， 从而抑制肾小球系膜增生，抑制肾小球纤维化，保护肾功能，防治糖尿病肾病的发生发展。
[0007] 迄今为止，未见有关参芪降糖颗粒治疗糖尿病心脏病生物活性或临床应用方面的 研究。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种新的预防或治疗糖尿病心脏病的药物，该药物以参芪降糖颗粒 为药物活性成分。本发明涉及参芪降糖颗粒的一种新的医药用途，即参芪降糖颗粒在制备 预防或治疗糖尿病心脏病药物中的用途，优选地，本发明涉及参芪降糖颗粒在制备预防或 治疗糖尿病心肌梗死药物中的用途。
[0009] 参芪降糖颗粒是由鲁南厚普制药有限公司研发生产的用于糖尿病治疗的中成药， 该药由人参(茎叶）皂甙、五味子、黄芪、山药、地黄、覆盆子、麦冬、茯苓、天花粉、泽泻、枸杞 子11种药物组成。参芪降糖颗粒组方严密，疗效显著，其中生脉饮（由人参，麦冬，五味子组 成)可益气复脉、养阴生津，黄芪益气补肾健脾，山药补心气、益肾气、健脾胃，覆盆子补益肾 气，麦冬、枸杞子滋阴补肾，天花粉滋阴清热，泽泻利水渗湿泄热，茯苓健脾和胃、宁心安神。 诸药合理配伍、各司其职、相互配合，对于糖尿病多饮，多尿，多食消瘦，体倦无力等症状有 很好的疗效，具有降低和稳定血糖的作用。参芪降糖颗粒临床用于治疗气阴两虚、脾肾不足 型糖尿病，取得了较好疗效。
[0010] 本发明人在参芪降糖颗粒治疗糖尿病的基础上，进行了大量深入的研究，研究发 现参芪降糖颗粒对于糖尿病心脏病具有显著的治疗作用，尤其是对糖尿病心肌梗死具有显 著的治疗作用。因此，本发明请求保护参芪降糖颗粒的一种新的药物用途，即参芪降糖颗粒 在制备治疗糖尿病心脏病药物中的用途，尤其是在制备治疗糖尿病心肌梗死药物中的用 途。本发明实施例1显示本发明的参芪降糖颗粒能够显著降低心肌梗死模型大鼠血浆CK-MB、LDH的活性，对于心肌梗死具有显著的治疗作用。本发明实施例2显示本发明的参芪降糖 颗粒能够显著降低糖尿病心肌梗死模型大鼠血浆CK、CK-MB、LDH和AST的活性，对于糖尿病 心肌梗死具有显著的治疗作用。本发明实施例3显示本发明参芪降糖颗粒在临床应用过程 中对于糖尿病心脏病具有显著的治疗作用。
[0011]参芪降糖颗粒用于糖尿病治疗时使用方法为口服，使用剂量为一次1~3g，每天3 次。本发明人发现上述临床使用剂量的参芪降糖颗粒对于糖尿病心脏病或糖尿病心肌梗死 具有显著的治疗作用。本发明参芪降糖颗粒用于糖尿病心脏病或糖尿病心肌梗死治疗时临 床使用方法为口服，使用剂量为一次1~3g，每天3次。
[0012] 与现有技术相比，本发明的优势在于：
[0013] 本发明提供了参芪降糖颗粒新的用途，本发明首次发现参芪降糖颗粒能够用于治 疗糖尿病心脏病，尤其适用于糖尿病心肌梗死的治疗。本发明参芪降糖颗粒临床疗效显著， 对于糖尿病心脏病具有广阔的应用前景。
【具体实施方式】
[0014] 为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发 明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
[0015] 实施例1参芪降糖颗粒对大鼠心肌梗死模型的影响
[0016]异丙肾上腺素（ISO)所诱导产生的病理生理变化、心肌形态学的异常与人类心肌 梗死所发生的变化具有相似性。因此，异丙肾上腺素所致的心肌梗死被广泛用于研究心肌 梗死性疾病所引起的病理生理紊乱及形态学的异常，以评估药物的效果。血浆中LDH、CK-MB 的活性间接反映心肌细胞膜的完整性和心肌损伤程度的改变，心肌细胞缺血坏死时，细胞 膜的完整性破坏，通透性增加，心肌细胞内LDH、CK-MB外漏导致血浆中LDH、CK-MB升高。 [00 17] 1材料与方法
[0018] 1.1实验动物
[0019] 健康雄性SD大鼠50只，体重180g~220g，SPF级。
[0020] 1.2模型的制备
[0021]大鼠腹腔注射I SO 15mg/kg，连续2d，制造心肌缺血动物模型，以心电图ST段抬高 值作为心肌缺血指标。
[0022] 1.3动物分组给药方法
[0023]将50只大鼠采用随机数字法将大鼠随机均分为5组:正常对照组、模型对照组、参 芪降糖颗粒低剂量组(o.lg/kg · d)、参芪降糖颗粒中剂量组(0.3g/kg · d)、参芪降糖颗粒 高剂量组(〇.9g/kg · d)。参芪降糖颗粒低、中、高剂量组分别灌胃给予参芪降糖颗粒0.1、 0.3、0.9g/kg，模型对照组、正常对照组分别灌胃等量纯化水。每天给药1次，连续7d。给药第 6、7天除正常对照组外，每组大鼠每天皮下多点注射ISO 1次，每次给药剂量为15mg/kg，连 续2d后制作大鼠心肌缺血模型，正常对照组大鼠皮下注射等量纯化水。
[0024] 1.4测定指标
[0025] 测定血浆LDH和CK-MB值:在第2次皮下注射ISO后24h，戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注 射，麻醉大鼠后，打开腹腔，从下腔静脉采血，血液经2 500r/min离心10min后取上清液，按 照LDH和CK-MB ELISA试剂盒说明书操作测定血浆中LDH和CK-MB值。
[0026] 1.5结果与讨论
[0027] 与正常对照组比较，模型对照组大鼠血浆LDH、CK-MB含量明显升高(P<0.01)，表 明模型对照组大鼠心肌已受损伤，大鼠心肌梗死模型制备成功。与模型对照组比较，参芪降 糖颗粒低、中、高剂量组给药后，大鼠血浆LDH、CK-MB值明显降低(P<0.01)。如表1所示。
[0028] 表1参芪降糖颗粒对心肌梗死大鼠血浆LDH、CK_MB值的影响G ±S,U/L)
[0030] 与正常对照组比较，&P〈0 · 05严P〈0 · 01;
[0031 ] 与模型对照组比较，*P〈〇 · 05，林P〈0 · 01。
[0032]该研究结果可知，采用皮下注射大剂量ISO诱导的心肌梗死大鼠模型，表现为血浆 LDH、CK-MB活性显著升高，表明ISO诱导的大鼠心肌细胞明显受损。与模型对照组比较，参芪 降糖颗粒各组均能使血浆LDH、CK-MB活性降低，表明参芪降糖颗粒对ISO诱导的心肌梗死有 明显的保护作用。
[0033]实施例2参芪降糖颗粒对糖尿病大鼠心肌梗死模型的影响 [0034] 1材料与方法
[0035] 1.1实验动物
[0036] 雄性GK大鼠50只，体重180g~220g;雄性Wistar大鼠10只，SPF级。
[0037] 1.2模型的制备
[0038]除正常组Wistar大鼠用普通饲料喂养外，取糖尿病(DM)模型成功GK大鼠，以基础 饲料喂养2周，再改用高脂饲料喂养8周(高脂高热量饲料由基础饲料、炼猪油、胆固醇粉、胆 酸钠粉按87.5%、10%、2%、0.5%的比例混合而成），复制2型糖尿病模型。取2型糖尿病模 型成功大鼠，连续60d后，皮下注射异丙肾上腺素，造成大鼠急性心肌梗死，复制大鼠糖尿病 心肌梗死模型。
[0039] 1.3动物分组给药方法
[0040]大鼠随机分为5组，在用高脂饲料喂养的同时分别给予相应处理。（1)正常对照组； 正常Wistar大鼠10只，作为空白对照，不做处理。（2)模型对照组:随机选择DM模型成功大鼠 10只，灌服纯化水lmL/100g。（3)格列美脲组:随机选择DM模型成功大鼠10只，以lmg/kg剂量 灌服格列美脲溶液lmL/100g。（4)参芪高剂量组:随机选择DM模型成功大鼠10只，以1.8g/kg 剂量灌服参芪降糖颗粒混悬液lmL/100g。（5)参芪中剂量组：随机选择DM模型成功大鼠10 只，以0.9g/kg剂量灌服参芪降糖颗粒混悬液lmL/100g。（6)参芪低剂量组:随机选择DM模型 成功大鼠10只，以0.45g/kg剂量灌服参芪降糖颗粒混悬液lmL/100g。
[0041] 各给药组每天灌胃一次，连续60d，正常对照组和模型对照组灌以等体积的纯化 水。
[0042] 1.4测定指标
[0043] 测定血浆CK、CK-MB、LDH和AST值:建模后24h，戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射，麻醉 大鼠后，打开腹腔，从下腔静脉采血，血液经2500r/min离心10min后取上清液，按照CK、CK-MB、LDH和AST ELISA试剂盒说明书操作测定血浆中CK、CK-MB、LDH和AST值。
[0044] 1.5结果与讨论
[0045] 与正常对照组比较，模型对照组大鼠血清CK、CK-MB、LDH、A ST明显升高；与模型对 照组比较，参芪降糖颗粒各剂量组和格列美脲组〇(、〇(-1?、〇)!^31'明显降低(？〈0.05，？〈 0.01)，如表2所示。
[0046]表2参芪降糖颗粒对糖尿病性心肌梗死模型的影响（^±S,U/L)
[0047]
[0048] 与模型对照组比较，*P〈0 · 05，林P〈0 · 01。
[0049] 该研究结果可知，采用皮下注射大剂量ISO诱导的糖尿病心肌梗死大鼠模型，表现 为血浆CK、CK-MB、LDH和AST活性显著升高，表明IS0诱导的糖尿病大鼠心肌细胞明显受损。 与模型对照组比较，参芪降糖颗粒各组均能使血浆CK、CK-MB、LDH和AST活性降低，表明参芪 降糖颗粒对ISO诱导的糖尿病心肌梗死有明显的保护作用。
[0050] 实施例3参芪降糖颗粒治疗糖尿病心脏病的临床观察资料
[00511 1.1临床资料:共观察60例糖尿病性心脏病患者，其中男患者30例，女患者30例。年 龄51-70岁，平均年龄58.5岁。
[0052] 1.2诊断标准为：
[0053] (1)有糖尿病的确凿证据。
[0054] (2)心电图ST段呈水平或下斜型降低2 0.05mV，T波低平，双相或倒置。
[0055] (3)病史中曾出现心绞痛、心肌梗死或心力衰竭。
[0056] (4)严重心律失常(不包括窦性心动过速、轻度窦性心动过缓、窦性心律不齐、低电 压和不完全右束支传导阻滞）。
[0057] (5)X线、心电图、超声心动图和心向量图提示心脏扩大。
[0058] (6)心机械图（采用多导生理记录仪同步描记心电图、心音图、颈动脉搏动图和心 尖搏动图，测量收缩时间间期和舒张时间间期)提示左心功能减退。
[0059] (7)临床上可除外其他器质性心脏病。
[0060] 1.3疗效评定标准：
[0061] (1)显效，通过治疗后体质增强，身上有劲，胸闷胸痛、心悸不宁、心跳过速等症明 显缓解，心电图可见心肌供血改善。
[0062] (2)有效，通过治疗后体质增强，身上有劲，胸闷胸痛、心悸不宁、心跳过速等症有 所缓解。
[0063] (3)无效，治疗后症状无变化。
[0064] 1.4治疗方法
[0065]治疗组：口服参芪降糖颗粒，一次lg，情况严重的患者一次3g，每天3次，30天为1疗 程；
[0066] 1.5治疗结果:在临床使用本发明的参芪降糖颗粒，服药的60例糖尿病性心脏病患 者，服药1个疗程后，症状有所缓解，服药2个疗程后，症状明显改善。临床实验60例患者中， 显效50例，有效7例，无效3例，总有效率为95%。
[0067] 1.6应用实际病例：
[0068]病例1:刘某，女，65岁。患有糖尿病性心脏病6年时间，体质较以前明显变弱，身体 乏力，经常出现胸闷胸痛、心悸不宁、心跳过速等现象，服用本发明药物10天后，身体状况较 以前有改善，胸闷胸痛、心悸不宁等症状有所减轻，服药2个月后，身体有劲，胸闷胸痛、心跳 过速等症状基本消失，停药1年后随访，病情无复发。
[0069]病例2:王某，男，57岁。患有糖尿病性心脏病5年时间，经常伴有胸闷、气短现象，有 时出现心绞痛或者心前区不适感，长期服用多种药物病情均无明显好转，后服用本发明药 物1个月后，胸闷、气短现象等症状明显好转，服药2个月后，经检查心电图可见心肌供血也 明显改善，病情基本稳定，1年后随访，病情无复发。
【主权项】
1. 参芪降糖颗粒在制备预防或治疗糖尿病心脏病药物中的用途。2. 参芪降糖颗粒在制备预防或治疗糖尿病心肌梗死药物中的用途。3. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于参芪降糖颗粒的临床使用方法为口服，使 用剂量为一次1~3g，每天3次。
【文档编号】A61P3/10GK105833001SQ201610308827
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月11日
【发明人】张则平, 张贵民, 李冰冰
【申请人】鲁南制药集团股份有限公司