治疗肥胖的制作方法

治疗肥胖的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种在需要的对象中治疗或预防肥胖的方法，包括给予该对象治疗有效量的某种氨基甲酸酯化合物。本发明还涉及一种在需要的对象中减轻体重和/或减少食物摄入的方法，包括给予该对象治疗有效量的某种氨基甲酸酯化合物。
【专利说明】治疗肥胖
[0001 ]优先权声明
[0002] 本发明要求2013年7月18日提交的美国临时申请第61/847,593号的权益，其全部 内容通过引用纳入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及一种在需要的对象中治疗或预防肥胖的方法，包括给予该对象治疗有 效量的某种氨基甲酸酯化合物。本发明还涉及一种在需要的对象中减轻体重和/或减少食 物摄入的方法，包括给予该对象治疗有效量的某种氨基甲酸酯化合物。
[0004] 背景
[0005] 肥胖是全球健康问题，已达到流行病的程度。根据2008年世界卫生组织估计，至少 5亿成人肥胖。在发达国家中，美国的肥胖率最高。已报到2010年有35.7%的美国成人肥胖。 超重和肥胖是全球引起死亡的第五大风险。
[0006] 肥胖是受到遗传、饮食、运动和复杂生物学的复杂疾病。肥胖治疗手术减小了胃的 大小（胃旁路手术），这是病态肥胖人体重减轻的唯一有效途径。药物治疗肥胖和分为三组： 减少食物摄入或抑制食欲;改变代谢或阻断脂肪吸收;和提高热量发生。当前，仅有两种FDA 批准药物用于长期治疗肥胖:脂肪吸收阻断剂奥利司他（XENICAl/、ALLI?)和食欲抑 制剂西布曲明(MERIDIA)。这些药物引起严重副作用，并且仅能产生些许减重效果。因此，亟 需开发新型肥胖治疗。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供治疗或预防肥胖以及协助人们减轻体重和/或减少食物摄入的有效且 便利的方法。因此，本发明一方面涉及一种在需要的对象中治疗肥胖的方法，包括给予该对 象治疗有效量的式I的化合物：
[0010] 或其药学上可接受的盐或酯；式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、卤 素、1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、1-3个碳原子的硫代烷氧基;x是0-3的整 数，前提是当x为2或3时R可以相同或不同；办和此独立地选自下组:氢、1-8个碳原子的烷基、 芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基;或办和此可以一起形成任选地未取代或被一个或多个 烷基或芳基基团取代的5-7元杂环，其中所述杂环可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其 中所述氮原子不彼此直接相连或者与氧原子直接相连;其中所述对象体重减轻，从而治疗 所述肥胖。
[0011] 本发明另一方面涉及一种在需要的对象中减轻体重的方法，包括给予该对象治疗 有效量的式I的化合物：
[0013] 或其药学上可接受的盐或酯；式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、卤 素、1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、1-3个碳原子的硫代烷氧基;x是0-3的整 数，前提是当x为2或3时R可以相同或不同；办和此独立地选自下组:氢、1-8个碳原子的烷基、 芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基;或办和办可以一起形成任选地未取代或被一个或多个 烷基或芳基基团取代的5-7元杂环，其中所述杂环可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其 中所述氮原子不彼此直接相连或者与氧原子直接相连;其中所述对象体重减轻。
[0014] 本发明另一方面涉及一种在需要的对象中减少食物摄入的方法，包括给予该对象 治疗有效量的式I的化合物：
[0016] 或其药学上可接受的盐或酯；式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、卤 素、1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、1-3个碳原子的硫代烷氧基;x是0-3的整 数，前提是当x为2或3时R可以相同或不同；办和此独立地选自下组:氢、1-8个碳原子的烷基、 芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基;或办和办可以一起形成任选地未取代或被一个或多个 烷基或芳基基团取代的5-7元杂环，其中所述杂环可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其 中所述氮原子不彼此直接相连或者与氧原子直接相连;其中所述对象食物摄入减少。
[0017] 本发明的一些实施方式种，所述方法包括以下步骤:给予对象有效量的基本不含 其他对映体的式I的对映体或者其中一种式I的对映体占优势的对映体混合物。
[0018] 在一些实施方式中，式I的化合物是式la化合物：
[0020] 或其药学上可接受的盐或酯。
[0021] 在一些实施方式中，式I的化合物是式lb化合物：
[0023]或其药学上可接受的盐或酯。化合物称为(R)-(P-氨基-苯丙基）氨基甲酸酯或者 〇-氨基甲酰基_ (D)-苯基氨基丙醇并且可选地被称为ADX-N05、SKL-N05、SK-N05、YKP10A和 R228060。
[0024] 本发明的实施方式包括使用式I化合物在有此需要的对象中治疗肥胖。本发明的 其他实施方式包括使用式I化合物在有此需要的对象中减轻体重和/或减少食物摄入。
[0025] 本发明的实施方式包括使用式I化合物制备药物，用于治疗肥胖。本发明的其他实 施方式包括使用式I化合物在有此需要的对象中减轻体重和/或减少食物摄入。
[0026] 发明实施方式详述
[0027] 在此将参照附图和实施例描述本发明，附图和实施例中给出了本发明的示例性的 实施方式。但是，本发明可以以许多不同的方式实施，不应被解读成限定于在此提出的实施 方式。相反，提供这些实施方式使得说明透彻而完整，能够向本领域技术人员完全地展示本 发明的范围。
[0028] 除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领 域普通技术人员通常所理解的同样含义本发明的说明书所用术语仅仅用来描述具体的实 施方式，而不是用于限制本发明。
[0029] 除非另有说明，需要具体说明的是本文描述的本发明的各种特征可以以任意组合 方式使用。而且，本发明也考虑在本发明的一些实施方式中，本文所述任意特征或者特征的 组合物可以排除或者省略。举例说明，如果说明书指出组合物包含组分A、B和C，需要具体说 明的是A、B或C中任意一种或其组合可以被省略并且单独或以任意组合方式排除。
[0030] 定义
[0031] 本文中所用的术语"一个"、"这个"和"所述"表示一个或多个。例如，"一个"细胞表 示单个细胞或者多个细胞。
[0032] 如本文所述，"和/或"表示涵盖了任何以及所有可能的一种或多种相关所列项目 的组合，以及当在可选情况下解释时（"或"）缺少组合。
[0033] 本文所用术语"约"在指示定量值如剂量(例如化合物的量)等数值时，表示涵盖了 该特定量的±20%，±10%，±5%，±1%，±0.5%或者甚至±0.1%的变化。
[0034] 本文所用"包含"、"包括"和"含有"表示存在所述特征、整数、步骤、操作、元件和/ 或部件，但是并不排除存在或加入一种或多种其它的特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/ 或其组合的情况。
[0035] 如本文所述，过渡语"基本由…组成"旨在解释权利要求的范围以在其中包括特定 的材料或步骤，以及不会对所要求保护的本发明的基本和新颖特征造成显著影响的那些。 参见In re Herz,537 F.2d 549,551-52,190 U.S.P.Q.461，463(CCPA 1976)(在初始时强 调）；还可参见MPEP§21111.03。因此，在本发明的权利要求或说明书中使用的术语"基本 由…组成"并不意在解释为等同于"包含"。
[0036] 如本文所用，术语"提高"、"增加"、"提升"、"增长"和类似术语表示至少约25 %、 50%、75%、100%、150%、200%、300%、400%、500% 或更高的增加。
[0037] 如本文所用，术语"降低"、"减少"、"下降"、"减轻"和类似术语表示至少约5 %， 10% ,15% ,20% ,25% ,35% ,50% ,75% ,80% ,85% ,90% ,95% ,97%或更多的减少。在具 体的实施方式中，下降导致没有或者基本没有（即极微量，例如小于约10%或者甚至5%)可 检测的活性或量。
[0038] 本文所用术语"有效量"表示足以产生所需效果(可以是治疗效果和/或有益效果） 的本发明的化合物、组合物和/或制剂的用量。有效量将随着本领域技术人员的知识和经验 范围内知晓的以下因素而变化:对象的年龄、总体状态，需要治疗的病症的严重性，给予的 具体试剂，治疗持续时间，任何并行治疗的性质，所用的药学上可接受的载体等。如果合适， 任意个体中的"有效量"可以由本领域技术人员参照有关书籍和文献和/或通过采用常规实 验进行确定。
[0039] 术语"治疗"、"处理"（或语法等同术语)指对象病症的严重性减轻或至少部分改善 或好转和/或达到至少一种临床症状的缓和、缓解或减轻和/或延迟疾病或症状进展。涉及 肥胖时，该术语表示例如身体质量指标下降、体重下降、和/或体脂下降。在一些实施方式 中，治疗提供体重下降至少约5%，例如约10%、1 %或20%。
[0040] 本文所用的"治疗有效"量是指足以治疗(如本文所述)对象的量。本领域熟练技术 人员将意识到治疗效应无需完全或治愈，只要为对象提供某些受益即可。
[0041] 本文所用术语"预防"、"预防性"和"防止"（和其语法变形）指预防和/或延缓对象 中疾病、病症和/或临床症状的发作和/或相对于不用本发明方法的情况减轻疾病、病症和/ 或临床症状发作的严重程度。预防可为完全的，例如完全没有疾病、病症和/或临床症状。预 防可为部分的，从而对象中疾病、病症和/或临床症状的发生和/或发作的严重程度低于不 用本发明方法时。涉及肥胖时，该术语表示例如若在肥胖症状发作之前给予所述治疗则预 防肥胖发生。在一些实施方式中，预防指体重增加的量相比不给于本发明化合物中的体重 增加量有所减少。
[0042] 本文所用术语"预防有效"量足以预防和/或延缓对象中疾病、病症和/或临床症状 的发作和/或相对于不用本发明方法的情况减轻和/或延缓疾病、病症和/或临床症状发作 的严重程度。本领域熟练技术人员将意识到预防水平无需完全，只要为对象提供某些受益 即可。
[0043] 本文的"对象"包括肥胖或易于肥胖或需要减轻体重、减少体重增加和/或减少食 物摄入的任何动物。这种对象通常是哺乳动物对象(例如，实验室动物如大鼠、小鼠、豚鼠、 兔、灵长类等），饲养或者商品化动物(例如，牛、马、山羊、驴、绵羊等），或者家畜（例如，猫、 狗、雪貂等）。在具体的实施方式中，对象是灵长类对象，除人之外的灵长类对象(例如，黑猩 猩、狒狒、猴、大猩猩等)或者人。对象包括任意年龄的雄性和/或雌性，包括新生儿、幼年、青 少年、成人和老年对象。
[0044] 本发明方法中"需要的对象"可以是已知患有肥胖、疑似患有肥胖、或者具有较高 发生肥胖风险的对象。
[0045] 本文所用术语"身体质量指数"或"BMI"表示体重(Kg)与身高(米)之间的比值的平 方。
[0046]本文术语"超重"指成人BMI为25-30。对于20岁以下的人，"超重"定义为同龄人中 85%-95%的8皿1。
[0047]本文术语"肥胖"指成人BMI为30-40。对于20岁以下的人，"肥胖"定义为高于95% 同龄人的BMI。本文中该术语包括肥胖和病态肥胖。
[0048]本文术语"病态肥胖"指成人BMI大于40。
[0049] 本文所用术语"体重"指对象身体重量。
[0050] 本文所用术语"体重增加"指对象身体重量随时间的增长。
[0051]本文所用术语"食物摄入"指任何形式的卡路里摄入，包括但不限于食物、饮品、静 脉内或肠道内。
[0052]术语"药学上可接受的盐或酯"应表示本发明中采用的化合物的非毒性盐或酯，通 常通过使游离酸与合适的有机或无机碱或者游离碱与合适的有机或无机酸翻译制备得到。 这种盐的例子包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢 盐、硼酸盐、溴化物、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二 盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚 糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐 (hexy lresorcinate)、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸 盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲溴化物、甲基硝酸盐、 甲磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐 (panthothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙 酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊 酸盐。
[0053]如本文所用，化合物、治疗剂或者已知药物与本发明的化合物"并行给予"或者"联 合给予"表示在已知药物与一种或多种本发明的化合物均具有治疗效果的时间同时以及附 加给予已知的药物与一种或多种本发明的化合物。在一些情况下，所述治疗效果将是协同 效果。这种并行给予可以包括相对于本发明化合物的给药，同时（即在相同的时间）、在之 前、在之后给予已知的药物。本领域技术人员确定具体药物和本发明化合物合适的给药节 奏、顺序和剂量不会有困难。
[0054]此外，在一些实施方式中，将本发明的化合物或其盐或酯单独使用或者相互组合 或者与一种或多种其他治疗药物组合使用，用于制备目的在于向对象的患者或对象提供肥 胖治疗的药物。
[0055] 本发明部分地基于以下发现:式I的苯基烷基氨基氨基甲酸酯具有新型且独特的 药理学性质。不受任何机制限制，认为式I化合物的功能部分通过提高多巴胺水平来实现。 神经递质多巴胺介导食物的回馈价值(reward value)，发现肥胖个体的多巴胺受体D2可及 性降低。多巴胺调控动力和回馈循环，因而肥胖个体缺乏多巴胺可引起永久病态进食，作为 补偿其循环中活化作用的降低。因此，旨在改善多巴胺功能的策略可能在治疗肥胖方面有 益。安非他明和安非他明样药物因其刺激多巴胺信号而抑制食欲，并且已使用数十年作为 食欲抑制剂来治疗肥胖;然而其食欲抑制效果伴随有高风险的成瘾。在小鼠、大鼠和狗的非 临床研究中，给予式lb化合物与体重减轻和/或体重增加的减少以及食物消耗减少有关。然 而本文的化合物未显示明显的滥用可能;式lb化合物在常规大鼠自给予模型中未强化并且 在位置偏好模型中未显示明显的回馈性能。在重度抑郁障碍患者的6周临床研究中，检测式 lb化合物的抗抑郁效果，相对于安慰剂处理的患者，所述化合物关联体重的剂量相关性降 低。在化合物治疗组中也没有厌食报告的增加。基于这些原因，式I化合物特别适于降低体 重和治疗肥胖。
[0056] 本发明一方面涉及一种在需要的对象中治疗肥胖的方法，包括给予该对象治疗有 效量的式I的化合物：
[0058] 或其药学上可接受的盐或酯；
[0059] 式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、卤素、1-3个碳原子的烷氧基、硝 基、羟基、三氟甲基、1 -3个碳原子的硫代烷氧基；
[0060] x是0-3的整数，前提是当x为2或3时R可以相同或不同；R1和R2独立地选自下组： 氢、1-8个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基;或
[0061 ] RjPR2可以一起形成任选地未取代或被一个或多个烷基或芳基基团取代的5-7元 杂环，其中所述杂环可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相 连或者与氧原子直接相连；
[0062] 其中所述对象体重减轻，从而治疗所述肥胖。
[0063] 本发明另一方面涉及一种在需要的对象中减轻体重或减少体重增加的方法，包括 给予该对象治疗有效量的式I的化合物：
[0065]或其药学上可接受的盐或酯；
[0066]式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、卤素、1-3个碳原子的烷氧基、硝 基、羟基、三氟甲基、1 -3个碳原子的硫代烷氧基；
[0067] x是0-3的整数，前提是当x为2或3时R可以相同或不同；办和办独立地选自下组:氢、 1-8个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基;或
[0068] RjPR2可以一起形成任选地未取代或被一个或多个烷基或芳基基团取代的5-7元 杂环，其中所述杂环可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相 连或者与氧原子直接相连；
[0069] 其中所述对象体重减轻。
[0070]本发明另一方面涉及一种在需要的对象中减少食物摄入的方法，包括给予该对象 治疗有效量的式I的化合物：
[0072]或其药学上可接受的盐或酯；
[0073]式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、卤素、1-3个碳原子的烷氧基、硝 基、羟基、三氟甲基、1 -3个碳原子的硫代烷氧基；
[0074] x是0-3的整数，前提是当x为2或3时R可以相同或不同；R1和R2独立地选自下组： 氢、1-8个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基;或
[0075] RjPR2可以一起形成任选地未取代或被一个或多个烷基或芳基基团取代的5-7元 杂环，其中所述杂环可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相 连或者与氧原子直接相连；
[0076]其中所述对象食物摄入减少。
[0077] 在一些实施方式中，所述对象肥胖或病态肥胖并且需要减轻体重或减少/防止进 一步体重增加。在一些实施方式中，所述对象超重并需要减轻体重至正常范围和/或减少/ 防止进一步体重增加或变为肥胖。在一些实施方式中，所述对象体重正常并想要减少/防止 体重增加。
[0078] 在上述方法的一些实施方式中，R是选自下组的基团：1-3个碳原子的烷基、卤素、 1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基和三氟甲基。在上述方法的一些实施方式中，R是选自下 组的基团：1_3个碳原子的烷基、卤素、1-3个碳原子的烷氧基。
[0079] 在上述方法的一些实施方式中，心和心可以相同或不同并且独立地选自下组:氢、 1-8个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、和3-7个碳原子的环烷基。在上述方法的一些实施方式 中，心和心独立选自：氢和1-8个碳原子的烷基。在上述方法的一些实施方式中，心和办独立 选自：氢和1-3个碳原子的烷基。
[0080] 应理解，本领域普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提 供化学性质稳定并容易用本领域已知技术和本文所述方法合成的化合物。
[0081] 在一个实施方式中，式(I)的化合物是式la化合物：
[0083]或其药学上可接受的盐或酯。
[0084]在一个实施方式中，式I的化合物是(D)对映体，其中心和办是氢并且x是0(化合物 Ib)〇
[0086] 或其药学上可接受的盐或酯。该化合物是(R)对映体;如果以结构命名的话是(R)_ (0-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。该化合物是右旋对映体，因而也称为0-氨基甲酰基-(D)-苯 基氨基丙醇。在本说明书中这些名称可以互换使用。
[0087] 本发明包括式I的化合物的分离对映体(例如，式la或lb的化合物)的应用。在一个 实施方式中，使用包含式I的分离的S-对映体的药物组合物以向对象提供治疗。在另一个实 施方式中，使用包含式I的分离的R-对映体的药物组合物以向对象提供治疗。
[0088] 本发明还包括式I的对映体的混合物的应用。在本发明的一方面，一种对映体占优 势。在混合物中占优势的对映体在混合物中的含量大于混合物中存在的任一种其他对映 体，例如含量大于50%。一方面，一种对映体占优势达到90%的程度，或者91 %、92%、93%、 94%、95 %、96 %、97 %、98 %或更高的程度。在一个实施方式中，包含式I的化合物的组合物 中占优势的对映体是式I的S-对映体。
[0089] 本发明提供了使用式I代表的化合物的对映体和对映体混合物的方法。式I的氨基 甲酸酯对映体在苄基位置(即苯环相邻的第二个脂族碳)含有不对称手性碳，
[0090] 分离的对映体是基本不含对应的对映体的对映体。因此，一种分离的对映体是指 通过分离技术分离的或者不含对应的对映体的制备的化合物。
[0091] 本文所用术语"基本不含"是指该化合物由显著较大比例的一种对映体构成。在优 选的实施方式中，化合物包含至少约90重量％的一种对映体。在本发明的其他实施方式中， 化合物包含至少约99重量％的一种对映体。
[0092 ]式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法进行合成。式I的化合物的盐和 酯可以通过在合适的溶剂中用合适的矿物酸或有机酸(HX)处理化合物或者通过本领域技 术人员众所周知的其他方法制备得到。
[0093]合成式I的化合物的反应方案的细节以及关于具体化合物的制备的代表性实施例 已经在美国专利5,705,640，美国专利5,756,817，美国专利5,955,499，美国专利6，140,532 中描述，所有均以其全部内如纳入本文作为参考。
[0094] 由式I可见，一些本发明的化合物具有至少一个并且可能的多个不对称碳原子。应 理解的是，化合物的立体化学纯的异构体形式及其外消旋物均包括在本发明的范围内。立 体化学纯的异构体形式可以通过应用本领域已知的原理获得。非对映异构体可以通过物理 分离方法例如分步结晶和色谱技术分离，对映体可以通过用光学活性酸或碱对非对映异构 体盐的选择性结晶或者通过手性色谱相互分离。纯的立体异构体也可以由合适的立体化学 纯的原料，或者通过采用立体选择性反应合成制备。
[0095] 在本发明化合物的制备过程的任意期间，可能需要和/或希望保护任意关注分子 上的敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基团的方式实现，参见诸如有机化学中的 保护基团（Protective Groups in Organic Chemistry)，J.F.W.McOmie编，Plenum Press, 1973;和 T.W.Greene&P.G.M. Wuts,有机合成中的保护基团（Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley&Sons，1999。可使用本领域已知方法在方便的后 续阶段中除去保护基团。
[0096] 化合物可以通过任何常规给药途径给予对象，包括但不限于：口服、含服、局部、系 统性(例如经皮、鼻内或通过栓剂）、或者胃肠外（例如，肌内、经皮、或者静脉内注射）。直接 给予神经系统的化合物可包括例如在使用或不使用栗装置的情况下，采用颅内或脊柱内针 或导管递送的给予大脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或者脊柱旁给药途径。根 据给药途径，式I的化合物可以构建成任意形式。例如，适用于口服的形式包括固体形式，例 如丸剂，凝胶胶囊，片剂，囊片，胶囊，颗粒剂和粉末剂(包括速释、定时释放和缓释制剂）。适 用于口服的形式也包括液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。此外，适用于 胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。
[0097] 在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含一种或多种式I的化合物或其盐或 酯而没有任何药用载体或赋形剂。在其他实施方式中，本发明的药物组合物包括根据常规 药学复混技术与药用载体充分混合的一种或多种式I的化合物或其盐或酯。载体是惰性药 用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。在 制备口服形式的组合物时，可使用任何常规的药用载体。例如，对于液体口服制剂，合适的 载体和添加剂包括:水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等;对于固体口服制剂，合适的 载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
[0098] 组合物可采取以下形式:片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末剂、缓释制剂、溶液剂、混 悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气溶胶或任何其他合适的的组合物;并且包含至少一种本发明的 化合物，任选地与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。合适的赋形剂是本领域普通技术 人员众所周知的，赋形剂以及配制组合物的方法可以参见诸如以下的标准参考文献： Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》），第17版，马克出版公司 (Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985,其全部内容通过引用纳入本文用于 所有目的。合适的液体载体(尤其用于可注射的溶液剂)包括水、含水盐水溶液、含水右旋糖 溶液和二醇。
[0099] 氨基甲酸酯化合物可以作为含水混悬剂提供。本发明的水性混悬剂可以含有与适 合制备水性混悬剂的赋形剂的混合的氨基甲酸酯化合物。合适的赋形剂可包括例如：助悬 剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西 黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂，例如天然来源的磷脂(例如卵磷脂）、环氧烷与脂肪酸 的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳亚 乙基氧基鲸錯醇〇16口丨3(16〇361：11716116(?5^6丨311〇1))、环氧乙烧与源自脂肪酸和己糖醇酐 的偏酯形成的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯）。
[0100] 水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸 正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，如蔗糖、阿斯帕甜 或糖精。制剂可经渗透压调节。
[0101] 可通过将氨基甲酸酯化合物悬浮在植物油（如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油） 或矿物油(如液体石蜡)或其混合物中来配制本发明方法中使用的油性悬浮剂。油性混悬剂 可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂以提供可口的口服制剂，例如甘油、 山梨糖醇或蔗糖。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些制剂。作为可注射油性运载剂 的一个不例，参见Minto，J.Pharmacol .Exp? Ther. 281:93-102，1997。本发明的药物制剂也 可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油，如上所述，或者它们的混合物。
[0102] 合适的乳化剂包括:天然来源的树胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶，天然来源的磷 月旨，例如大豆卵磷脂，源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，以 及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。作为糖浆剂和 酏剂中一样，乳剂也可包含甜味剂和调味剂。这类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、或着色剂。
[0103] 可将所选化合物(单独或与其它合适成分组合)制成气溶胶制剂（即，其可以是"雾 化"形式）以通过吸入方式给予。可将该气溶胶制剂置于加压的可接受推进剂中，如二氯二 氟甲烷、丙烷、氮气等。
[0104] 适用于胃肠道外给药，例如通过关节内（关节内部）、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内 以及皮下途径的本发明制剂，包括水性和非水性、等张无菌注射溶液(其可含有抗氧化剂、 缓冲液、抑菌剂和溶质，它们使该制剂与预期接受者的血液等渗）以及水性和非水性无菌悬 浮液(其可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂）。可用的可接受载剂和溶剂是水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此 种目的，可采用任何刺激性小的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂 中也可使用脂肪酸如油酸。这些溶液是无菌的并且通常不含不希望的物质。
[0105] 如果化合物的溶解度足够，它们可以直接溶解在生理盐水中，使用或不使用合适 的有机溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇。在水性淀粉或羧甲基纤维素钠溶液中，或者合适的油 中（例如花生油)构建精细分配的化合物的分散体。这些制剂可以通过常规公知灭菌技术进 行灭菌处理。该制剂可含有模拟生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和 缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
[0106] 这些制剂中氨基甲酸酯化合物的浓度可广泛变化，主要根据液体体积、粘度、体重 等因素，按照所选的特定给药方式和患者需要进行选择。对于静脉注射给药，该制剂可以是 无菌可注射制剂，如无菌可注射水性或油脂性悬浮剂。可利用合适的分散剂或湿润剂和助 悬剂，按照已知方法配制该混悬剂。该无菌可注射制剂也可以是胃肠外可接受的无毒稀释 剂或溶剂配制的无菌可注射溶液或悬浮液，如1，3_ 丁二醇的溶液。推荐的制剂可以在单剂 量或多剂量密封容器(例如安瓿和管形瓶）中存在。注射溶液和混悬液可以由前述无菌粉 末、颗粒和片剂进行制备。
[0107]适用于实践本发明的氨基甲酸酯化合物可以口服给予。组合物本发明化合物的量 可以广泛变化，取决于组合物的类型、单位剂量大小、赋形剂类型、以及本领域技术人员公 知的其他因素。一般，最终的组合物可包含例如，0.000001重量％-100重量％ (%W)的氨基 甲酸酯化合物，例如0.00001重量％-50重量％，其余是赋形剂。
[0108] 可使用本领域熟知的药学上可接受的载体，以口服给药合适剂量，配制用于口服 给药的药物制剂。此类载体使药物制剂可以配制形成片剂、丸剂、粉末剂、糖衣剂、胶囊剂、 液体、锭剂、凝胶剂、糖浆、浆液、混悬剂等适合对象摄取的单位剂型。在其他实施方式中，可 以配制用于口服给药的药物制剂而不采用任何药学上可接受的载体。
[0109] 适于口服给予的制剂可由以下物质组成：（a)液体溶液，如溶于稀释液(如水、盐水 或PEG 400)的有效量的药物制剂；（b)胶囊剂、囊剂(sachet)或片剂，各含有预定量的活性 成分，作为液体、固体、颗粒或明胶；（c)合适液体中的悬浮液;以及(d)合适的乳液。
[0110] 可通过以下方法获得口服用途的药物制剂:将本发明化合物与固体赋形剂混合， 任选将所得混合物研磨，在加入合适的补充化合物后将该混合物加工成颗粒，如果需要，获 得片剂或糖衣剂芯体。合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白填充剂，包括但不限于:糖， 包括乳糖、蔗糖、甘露醇或去水山梨糖醇;来自玉米、小麦、稻、马铃薯或其他作物的淀粉;纤 维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠;树胶，包括阿 拉伯胶和西黄蓍胶；以及蛋白质，例如明胶和胶原。
[0111] 如果需要，可加入崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐 如藻酸钠。片剂形式可包含一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、马 铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色 剂、填料、粘结剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、染料、崩解剂和药学上相容的运 载体。锭剂形式可包含调味料(例如蔗糖）中的活性成分，以及在惰性基料(例如明胶和甘油 或蔗糖和阿拉伯胶乳液、凝胶）中含有活性成分的软锭剂，以及除活性成分以外还含有本领 域已知运载体的类似形式。
[0112] 也可以直肠给药栓剂的形式给予本发明的化合物。这种制剂可通过将药物与合适 的无刺激性赋形剂混合来制备，这些赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此 在直肠中融化并释放药物。这类材料是可可油和聚乙二醇。
[0113] 还可通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径（包括栓剂、吹入、粉末剂和气溶胶制 剂)给予本发明的化合物(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J. Cl in. Pharmacol. 35:1187 (1995)；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol?75:107(1995))〇
[0114] 本发明的化合物可以经皮递送，通过局部途径，配制成涂抹棒、溶液剂、混悬剂、乳 剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂布剂、粉末剂和气溶胶形式。
[0115] 本发明的化合物也可采用包封材料并且术语"组合物"可包括制剂形式的活性剂 与包封材料，含有或不含其他载体。例如，本发明的化合物也可以微球的形式递送，用于在 体内缓释。在一个实施方式中，微球可以通过皮内注射含有药物的微球(例如米非司酮)进 行给予，皮下缓慢释放(参见Rao，J.Biomater? Sci .Polym.Ed.7:623(1995);作为可生物降 解和可注射的凝胶制剂(参见例如Gao，Pharm. Res. 12:857 (1995));或者作为用于口服给药 的微球(例如参见Eyles，J.Pharm.Pharmacol .49:669(1997))。经皮和皮内途径均可实现几 周或几个月的持久递送。在本发明化合物的递送中也可使用扁凝胶(cachets)。
[0116] 在另一个实施方式中，本发明的化合物可通过使用脂质体递送，所述脂质体与细 胞膜融合或被内吞，即通过使用连接至脂质体的配体结合细胞的表面膜蛋白受体导致胞吞 作用。活性药物也可以脂质体递送系统的形式给予，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊 泡。脂质体可由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
[0117] 通过使用脂质体，尤其是脂质体表面负载靶细胞特异性的配体，或者以其他方式 优先导向特定器官，可以在体内将氨基甲酸酯化合物的递送聚集到靶细胞(参见例如八1_ Muhammed,J.Microencapsul.13:293(1996)；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698(1995)； Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576(1989))〇
[0118] 活性药物也可以通过使用单克隆抗体作为单独载体偶联化合物分子进行递送。活 性药物也可以与可溶性聚合物偶联作为可靶向的药物载体。这种聚合物包括:聚乙烯吡咯 烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚、或被 棕榈酰残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。而且，活性药物可以偶联至一类适用于实现药物的 控释的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚e己内 酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、以及水凝胶的交联或两 亲性嵌段共聚物。
[0119] 在某些实施方式中，组合物可以是单位剂量形式，例如片剂、丸剂、胶囊、粉末剂、 颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装 置或栓剂，用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药、或者用于通过吸入或吹入给药。
[0120] 或者，组合物可以作为适用于每周一次或者每月一次给药的形式存在;例如，活性 化合物的不溶性盐，例如癸酸盐，可以调适成用于肌内注射的储库制剂。
[0121] 药物组合物每剂量单位如片剂、胶囊、粉末剂、注射剂、一茶匙、栓剂等包含如上所 述递送有效剂量的活性成分所需的量。例如，本文所述的药物组合物可以每剂量单位包含 约10-1000mg活性成分，例如约25-600mg活性成分，例如约75-400mg活性成分，例如约25、 50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、 525、550、575、60〇11^或更多或者其中的任意范围。
[0122] 在本发明的一些实施方式中，适用于实践本发明的氨基甲酸酯化合物可以单独给 予或者与至少一种或多种其他化合物或治疗剂并行给予，例如与治疗肥胖和/或有助于减 轻体重或减少食物摄入的其他试剂并行给予。减轻体重或减少食物摄入的治疗剂的示例包 括但不限于:瘦素、瘦素激动剂、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他，神 经肽基Y1或Y5拮抗剂、大麻CB1受体拮抗剂或反向激动剂（例如利莫那班(AC0MPLIA)、欧特 那班(otenabant)、依碧那班（ibinabant)、苏利那班(surinabant))、黑素皮质素受体激动 剂、具体为黑皮素-4受体激动剂、生长激素释放肽拮抗剂、黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗 剂、CD38抑制剂、RP105抑制剂、MD1抑制剂、PYY (3-36)或PYY (3-36)激动剂、胰淀素或胰淀素 激动剂、CCK或CCK激动剂、艾塞那肽(exendin)或艾塞那肽激动剂、CNTF或CNTF激动剂、5-羟 色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取转运体抑制剂、5HT2c激动剂、GLP-1或GLP-1激动剂、 DPP-IV抑制剂、阿片拮抗剂、增食欲素拮抗剂、代谢型谷氨酸5亚型受体拮抗剂、组胺3拮抗 剂/反向激动剂和托吡酯。
[0123] 在本发明的一些实施方式中，适用于实践本发明的氨基甲酸酯化合物与行为改变 一起给予，所述行为改变例如控制饮食和/或运动。
[0124] 该方法包括以下步骤:给予需要治疗或预防的患者有效量的本文所述的氨基甲酸 酯化合物中的一种以及有效量的一种或多种能够提供有益的组合疗效的其他化合物或治 疗剂例如能够增强本发明化合物的效果。
[0125] 药学上可接受的盐和酯是指药学上可接受的并且具有所需药理学性质的盐和酯。 这些盐包括化合物中存在的酸性质子能与无机或有机碱反应而形成的盐。合适的无机盐包 括那些与碱金属(例如钠和钾）、镁、钙和铝形成的盐。合适的有机盐包括那些与有机碱如胺 (例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等)形成的盐。药学上可接受 的盐也可包括母体化合物中的胺基团与无机酸（例如，盐酸和氢溴酸）和有机酸（例如，乙 酸、柠檬酸、苹果酸、烷基磺酸和芳基磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反应形成的酸加成盐。药学上 可接受的的酯包括化合物中存在的由羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯。如果存在两个 酸性基团，药学上可接受的盐或酯可以是单_酸-单-盐或酯或者二-盐或酯；以及类似地如 果存在超过两个酸性基团，这些基团中的一些或者全部均可成盐或成酯。
[0126] 本发明中的化合物可以以未成盐或未成酯形式存在，或者以这些化合物的成盐 和/或成酯形成存在，这些化合物的命名旨在包括原始(未成盐和未成酯）化合物及其药学 上可接受的盐和酯。本发明包括式的药学上可接受的盐和酯形式。可存在式I的对映体的超 过一种结晶形式，这些也包括在本发明范围内。
[0127] 除了氨基甲酸酯化合物之外，本发明的药物组合物可以任选地包含至少一种在治 疗肥胖和/或减轻体重和/或减少食物摄入中有用的其他治疗剂。例如，式I的氨基甲酸酯化 合物可以与其他化合物以固定剂量组合方式物理混合以简化它们的给药。
[0128] 配制药物组合物的方法已经在许多出版文献中描述，例如《药物剂型：片剂》 (Pharmaceutical Dosage Forms :Tablets)，第二版，修订并扩充，第1-3卷，Lieberman等 编；《药物剂型：胃肠外药物》（Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications)， 第1-2卷，Avis等编；和《药物剂型：分散体系》（Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems)，第1-2卷，Lieberman等编；马塞尔德克公司(Marcel Dekker，Inc)出版，所有出版 文献以其全部内容被纳入本文作为参考并用于所有目的。
[0129] 药物组合物一般配制成无菌的、基本等张并且完全符合美国食品与药品管理局的 药品生产质量管理规范(GMP)规定。
[0130] 本发明提供的方法提供使用氨基甲酸酯化合物治疗或预防对象中的肥胖和/或减 轻体重和/或减少食物摄入。提供肥胖治疗或预防所需的氨基甲酸酯化合物的量被定义为 治疗或药学有效剂量。剂量方案和对该应用而言有效的量，即给药量或剂量方案将取决于 包括疾病状态、患者物理状态、年龄等的多种因素。在计算用于患者的剂量方案时，还应考 虑给药模式。
[0131] 基于常规技术以及本发明的内容，本领域技术人员无需过多实验即可确定某一具 体取代的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量用于本发明的实践(参见例如，Lieberman，药物 剂型（Pharmaceutical Dosage Forms)(第1-3卷，1992);Lloyd，1999，药物配混的科学与技 术（The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding);以及Pickar, 1999,剂量计算(Dosage Calculations))。治疗有效量也是其中活性剂的治疗有益效应在 临床方面胜过任何毒性或有害副作用的量。还应理解，对于每个具体的对象而言，应评价具 体的剂量方案并基于个体需要以及给予或监督化合物的给药的人的专业判断随时间变化 进行调整。
[0132] 对于治疗目的，本文所述的组合物或化合物可以以单次推注形式给予对象，在延 长的时间范围内经连续的输送给予，或者是重复给药方案(例如，每小时、每天或每周的重 复给药方案）。本发明的药物制剂可以例如每天给予一次或多次，每周3次，或者每周一次。 在本发明的一个实施方式中，本发明的药物制剂口服给予每天一次或两次。
[0133] 在本发明中，生物活性剂的治疗有效剂量可包括产生临床有益结果以实现猝倒的 治疗的在延长的治疗方案内的重复剂量。本文中有效剂量的确定通常基于动物模型实验以 及随后的人临床实验，并通过测定显著降低对象中目标暴露症状或病症的发生或严重性的 有效剂量和给药方案来指导。这方面合适的模型包括例如，鼠类、大鼠、猪、猫、除人以外的 灵长类、以及本领域已知的其他可接受的动物模型对象。或者，有效剂量可以采用体外模型 进行确定(例如，免疫和组织病理学分析）。
[0134] 采用这些模型，通常只需要普通的计算和调整即可确定合适的浓度和剂量以给予 治疗有效量的生物活性剂(例如，引发所需响应的口服有效、鼻内有效、经皮有效、静脉内有 效、或者肌内有效）。然而，有效量也可基于采用的具体化合物、给药方式、制备强度、给药模 式、疾病状态的进展而变化。此外，与特定治疗患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食、 给药时间，会导致需要调节剂量。
[0135] 在本发明示例性的实施方式中，可制备化合物的单位剂量形式用于标准给药方 案。这样，组合物可以根据医师指导容易地细分成更小剂量。例如，单位剂量可以构建成包 装的粉末、小管或安瓿，优选地胶囊或片剂形式。
[0136] 本发明氨基甲酸酯化合物的有效给予可以是例如，约0.01毫克/千克/剂量-150毫 克/千克/剂量的口服或胃肠外剂量。例如，给药可以为约0.1毫克/千克/剂量-约25毫克/千 克/剂量，例如约〇. 2-约18毫克/千克/剂量，例如约0.5-约10毫克/千克/剂量。因此，对于平 均体重70千克的对象而言，活性成分的治疗有效量可以例如约为1毫克/天-7000毫克/天， 例如约10-2000毫克/天，例如约50-600毫克/天，例如约10、25、50、75、100、125、150、175、 200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575或600毫克/天或 更高或其中的任意范围。在一个实施方式中，式I的化合物以胶囊形式给予，剂量约为150毫 克-300毫克，没有任何赋形剂。
[0137] 本发明方法还提供用于治疗或预防肥胖和/或减轻体重和/或减少食物摄入的试 剂盒。在合适的载体中配制包含一种或多种本发明的氨基甲酸酯化合物以及可能地加入一 种或多种其他具有治疗效果的化合物的药物组合物之后，将其置于合适的容器中并贴标签 用于治疗或预防肥胖和/或减轻体重和/或减少食物摄入。此外，也可以将包含至少一种其 他治疗剂的另一种药物置于容器中，贴标签用于治疗指定的疾病。这种标签可以包括例如， 关于每种药物的给药剂量、给药频率和给药方法的说明。
[0138] 现已描述了本发明，以下实施例更详细解释本发明，这些实施例只是用于说明目 的，而非意在限制本发明。
[0139] 实施例1
[0140] R228060对大鼠体重和食物消耗的作用
[0141] 在大鼠中进行针对R228060(式lb)的6个月重复剂量口服毒性研究和3个月恢复 期。整个研究期间监控体重和食物消耗。
[0142] 体重
[0143] 以35毫克HC1盐/千克体重/天给予R228060的雄性的体重和体重增加稍稍低于对 照大鼠，8-12周达到(体重增加:p〈0.05)和10-12周(体重:p〈0.05)达到统计学显著。体重增 加在第13周降低6%，第26周降低5%。以35毫克HC1盐/千克体重/天口服给予R228060持续 连续6个月没有对雌性大鼠的体重和体重增加产生相反影响。
[0144] 以300毫克HC1盐/千克体重/天给予R228060的雄性中，给药的第一周即发现体重 和体重增加的显著下降（P〈〇.001)。体重增加在第13周降低27%，第26周降低24%。相同剂 量的雌性中，体重增加显示中等降低至显著降低(P〈〇.05-0.001)，特别是朝着给药时间段 的末期。相比对照，体重增加在第13周降低15%，第26周降低23%。这导致体重的中等下降 (p〈0.05-0.001)。
[0145] 以600/450毫克HC1盐/千克体重/天给予R228060的雄性，从给药的第一周即显示 体重和体重增加的显著下降(p〈〇.001)。体重增加在第13周降低33%，第26周降低32%。雌 性中，从给药第一周即显示体重增加的中等降低至显著降低(p〈〇.05-0.001)。体重增加在 第13周降低18%，第26周降低21%。这导致体重的中等下降(p〈0.05-0.001)。如恢复期的第 一周开始的体重增加的提高所示，雄性大鼠显示出治疗停止后对其正常(对照)体重的部分 再获得。在三个月恢复期末尾，体重仍适度低于对照动物。雌性中也显示相似发现，其对正 常体重部分再获得。对于600/450毫克HC1盐/千克体重/天治疗的雌性而言，恢复期末尾的 剩余体重差异仅稍稍低于对照动物。
[0146] 结论是，体重和体重增加显示出剂量相关性降低，对雄性来说从35毫克HC1盐/千 克体重/天开始，对雌性来说从300毫克HC1盐/千克体重/天开始。治疗期末尾时，这导致雄 性和雌性中体重增加的降低分别最多至32%和21%。3个月恢复期后，减少的体重部分再获 得(雄性)直至几乎全部再获得(雌性）。
[0147] 食物消耗
[0148] 尤其是在给药的第一周，两种性别的食物消耗均显示剂量相关性降低，对雄性来 说从35毫克HC1盐/千克体重/天开始，对雌性来说从300毫克HC1盐/千克体重/天开始。这导 致300和600/450毫克HC1-盐/千克体重水平时有统计学显著的下降。根据剂量水平，正常食 物消耗水平及时再获得。对于600/450毫克HC1盐/千克体重/天的雄性来说，治疗开始后约 12周时食物摄入恢复正常。对于雌性来说则较早，治疗约4周后食物摄入恢复正常。通常，恢 复正常食物消耗水平后，没有再观察到食物摄入的相关改变。35、300和600/450毫克HC1盐/ 千克体重水平的雌性的食物消耗中统计学上的显著增加被认为与毒理学无关。
[0149] 结论是，尤其是在给药的第一周，两种性别的食物消耗均显示剂量相关性降低，对 雄性来说从35毫克HC1盐/千克体重/天开始，对雌性来说从300毫克HC1盐/千克体重/天开 始。300和600/450毫克HC1-盐/千克体重水平时有统计学显著的下降。根据剂量水平和性 另IJ，正常食物消耗水平及时再获得。雄性中食物消耗恢复至正常水平比雌性较迟(分别为治 疗开始后约12或4周）。
[0150] 实施例2
[0151] R228060对犬体重和食物消耗的作用
[0152] 在猎兔犬中进行针对R228060(式lb)的52周重复剂量口服毒性研究和13周恢复 期。整个研究期间监控体重和食物消耗(见表1)。
[0153] 体重
[0154] 在治疗的头4天期间，在25或50毫克/千克体重/天的所有雄性中观察到体重减少， 平均体重减少分别为0.3千克和0.7千克。对于高剂量雄性组，体重减少的均值在第21天达 到0.8千克，且体重仅在第126天恢复到初始值，而接受25或50毫克/千克体重/天的雌性在 第35天恢复到初始值。
[0155] 在治疗的头4天期间，在10、25或50毫克/千克体重/天的所有治疗雌性中也观察到 体重减少，平均体重减少分别为0.4千克、0.5千克和0.7千克。对于高剂量雌性组，体重减少 的均值在第21天达到0.8千克，且在第77天恢复到初始体重，而接受10或25毫克/千克体重/ 天的雌性分别在第28天和42天恢复到初始体重。
[0156] 相比对照，治疗组中通常第182天和第364天观察到较低的剂量相关性体重增加均 值。
[0157] 相比对照，无治疗期间第4组雌性的体重增加较高而第4组雄性中体重增加仅稍稍 更尚。
[0158] 表1
[0159]
[0160] 括号中所示数值仅代表无治疗期间的变化。
[0161] 食物消耗
[0162] 相比对照，接受25毫克/千克体重/天的一只雌性在治疗第一周期间食物消耗降低 (约 _40%)〇
[0163] 接受50毫克/千克体重/天的雌性主要在治疗第一周期间食物消耗降低(约每日份 的-50%)，它们更受影响且直至第42天以及数个案例中直至治疗末期其食物消耗仍较低。
[0164] 接受10毫克/千克体重/天的雌性中有四分之三的食物消耗在治疗第一周期间稍 稍降低（约每日份的-25%)。在治疗第一周期间接受25毫克/千克体重/天的雌性的食物消 耗也降低（约每日份的-25%至-50%)。整个治疗期间的两种雌性中多次观察到这种情况。 在治疗第一周期间接受50毫克/千克体重/天的所有雌性中均观察到食物消耗降低，这标记 为动物的3/6。此后，食物消耗通常在剩余治疗期间恢复正常水平，仅零星变化。无治疗期间 任何动物均未观察到食物消耗受到影响。
[0165] 实施例3
[0166] R228060对人体重的影响。
[0167] 进行6周随机、双盲、平行组、活性和安慰剂对照研究以评估R228060在重度抑郁障 碍(MDD)成人对象中的功效。整个研究中监控体重。
[0168] 表2概括了治疗组的体重从基线至终点的变化。接受R228060的对象的体重减少均 值为200毫克组的0.6千克和400毫克组的0.9千克，而接受安慰剂或帕罗西汀的对象的体重 增加的均值分别为〇. 7千克和0.1千克。
[0169] 表2:体重-从基线至终点的变化
[0171] SD =标准偏差.
[0172] 表3显示治疗组的体重从基线至终点的变化的百分比分布。四个接受R228060的对 象(200-毫克组的1个[0.9%]，400_毫克组的3个[2.5%])体重减少了7%或更多。1?228060 组中体重未变化或减少小于7%的对象的百分比大于安慰剂或帕罗西汀组。相应地，安慰剂 或帕罗西汀组中体重增加〈7%重量的对象的百分比大于R228060组。
[0173] 表3:体重-从基线至终点的变化的百分比分布
[0175] BMI中从基线至终点的均值变化很小（R228060 200毫克和400毫克组分别为-0.2 和-0.3kg/m2,对比安慰剂和帕罗西汀组分别0.2kg/m2和0)。
[0176]本文引用的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以其全部内容被纳入本 文，用于公开与所列举的参考的句子和/或段落相关的内容，并用于其可使用的任何其他目 的。
【主权项】
1. 一种在需要的对象中治疗肥胖的方法，包括给予该对象治疗有效量的式（I)的化合 物：或其药学上可接受的盐或酯； 式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、卤素、1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟 基、三氟甲基、1 -3个碳原子的硫代烷氧基； X是0-3的整数，前提是当X为2或3时R可以相同或不同； 办和此独立地选自下组:氢、1-8个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基； 或者 RjPR2可以一起形成未取代或被一个或多个烷基或芳基基团取代的5-7元杂环，其中所 述杂环可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相连或者与氧原 子直接相连； 其中所述对象体重减轻，从而治疗所述肥胖。2. -种在需要的对象中减轻体重或减少体重增加的方法，包括给予该对象治疗有效量 的式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或酯； 式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、卤素、1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟 基、三氟甲基、1 -3个碳原子的硫代烷氧基； X是0-3的整数，前提是当X为2或3时R可以相同或不同； 办和此独立地选自下组:氢、1-8个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基； 或 RjPR2可以一起形成未取代或被一个或多个烷基或芳基基团取代的5-7元杂环，其中所 述杂环可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相连或者与氧原 子直接相连； 其中所述对象体重减轻。3. -种在需要的对象中减少食物摄入的方法，包括给予该对象治疗有效量的式（I)的 化合物：或其药学上可接受的盐或酯； 式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、卤素、1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟 基、三氟甲基、1 -3个碳原子的硫代烷氧基； X是0-3的整数，前提是当X为2或3时R可以相同或不同； 办和此独立地选自下组:氢、1-8个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基； 或 RjPR2可以一起形成未取代或被一个或多个烷基或芳基基团取代的5-7元杂环，其中所 述杂环可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相连或者与氧原 子直接相连； 其中所述对象食物摄入减少。4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中X = 0。5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，RjPR2是氢且x = 0。6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物是基本不含其 他对映体的式I的对映体或者其中一种式I的对映体占优势的对映体混合物。7. 如权利要求6所述的方法，其中，所述式I的对映体占优势至大约90%或者更高的程 度。8. 如权利要求6所述的方法，其中，所述式I的对映体占优势至大约98%或者更高的程 度。9. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式I的对映体是式la的对映体：或其药学上可接受的盐或酯。10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述式la的对映体是(R)或(D)对映体。11. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述式la的对映体是(S)或(L)对映体。12. 如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，所述式la的对映体占优势至大约90% 或者更高的程度。13. 如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，所述式la的对映体占优势至大约98% 或者更高的程度。14. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述基本不含其他对映体的式I的对映体是 式I b的化合物或者其中式I b的化合物占优势的对映体混合物：或其药学上可接受的盐或酯。15. 如权利要求14所述的方法，其中，所述式lb的化合物占优势至大约90%或者更高的 程度。16. 如权利要求14所述的方法，其中，所述式lb的化合物占优势至大约98%或者更高的 程度。17. 如权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物的有效量约 为0.01毫克/千克/剂量-150毫克/千克/剂量。18. 如权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物的有效量约 为1毫克/天-7000毫克/天。19. 如权利要求1-18中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物口服给药。20. 如权利要求1-19中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物以胶囊或片 剂形式给予。21. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物以胶囊形式 给予，剂量约为10-1 〇〇〇毫克，没有任何赋形剂。
【文档编号】A61P3/00GK105873576SQ201480040427
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年7月18日
【发明人】M·A·哈耶拉拉, G·布里姆, S·E·巴兹
【申请人】爵士制药国际Iii有限公司, 爱思开生物制药株式会社