硝酸盐在预防唾液腺放射损伤方面的新用图
【专利摘要】本发明公开了硝酸盐在预防唾液腺放射损伤方面的新用途，属于医药卫生领域。本发明通过临床研究和动物实验最终确证了口服硝酸盐可有效预防唾液腺放射损伤，改善头颈部肿瘤病人因放疗引起的口干症状。本发明中的硝酸盐可制备成预防唾液腺放射损伤的药物，为临床应对放射性口干提供了一种新的途径。
【专利说明】
硝酸盐在预防唾液腺放射损伤方面的新用途
技术领域
[0001] 本发明设及硝酸盐在预防唾液腺放射损伤方面的新用途，属于医药卫生领域。
【背景技术】
[0002] 唾液腺放射损伤是头颈部肿瘤放疗的常见并发症。临床表现为放疗实施过程中和 放疗后，病人出现严重的口干症状，影响正常的语言、味觉、进食等正常生理功能，大大降低 了病人的生活质量。如何应对头颈部肿瘤放疗引起的唾液腺损伤，是亟待解决的临床难题 之一。近年来，随着放疗技术的日益进步，唾液腺放射损伤的程度有所缓解，临床医生也在 寻求一些其他的手段来尽量保护唾液腺的功能，如人工唾液的应用、唾液腺移植手术的开 展等，但运些手段未从根本上改变唾液腺受照射后功能下降的现象。我们课题组在动物实 验中采用基因转导的方式治疗唾液腺放射损伤，取得一定的疗效，但其效用比较短暂，且短 期内难W应用到临床当中。
[0003] 除了分泌唾液，唾液腺的另一重要功能是重吸收约20%由机体代谢产生的硝酸 盐。头颈部肿瘤放疗对唾液腺的损伤，会影响唾液腺对硝酸盐的重吸收过程，进而导致血液 内硝酸盐含量的下降。
[0004] 硝酸盐广泛存在于人类的食物中，目前，已有专利W02008/10573U英国）及 CN101622005A(中国）描述了无机亚硝酸盐和/或硝酸盐给药在调节哺乳动物的能量消耗 和葡萄糖体内稳态方面的新用途，并预测了其在W下症状防治中的潜在应用价值：重症监 护患者；经历手术、营养不良、伴随厌食症的癌症、烧伤、或创伤的患者；新生儿；早产儿；患 有神经性厌食症的患者；计划实体器官移植的患者或经历了实体器官移植的患者；患有睡 眠呼吸暂停综合征的患者；I型和II型糖尿病、前驱糖尿病、及其他原因引起的糖尿病和膜 岛素抵抗。设及的病理情形包括：慢性阻塞性肺疾病、炎性气道疾病如哮喘、肺动脉高压、充 血性屯、脏病、间质性肺病、肺栓塞、缺血性屯、脏病、外周动脉疾病。 阳〇化]然而迄今为止，尚没有关于硝酸盐应用于预防生物体唾液腺的放射损伤方面的报 道。本发明W经接受放疗的鼻咽癌病人和唾液腺放射损伤的小型猪为模型，证明了硝酸盐 对唾液腺放射损伤的良好的预防效果，即有效改善唾液腺放射损伤引起的口干症状，为临 床预防唾液腺放射损伤提供了 一种新方法。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种硝酸盐在制备预防唾液腺放射损伤的药物中的应用。其中，所述 的硝酸盐选自硝酸钢、硝酸钟、硝酸巧及其组合。所述的放射损伤是放疗造成的放射损伤。
[0007] 本发明的预防唾液腺放射损伤的药物的剂型可W为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、糖 浆、口服液、颗粒剂或贴剂。
[0008] 本发明的
【发明人】研究发现，硝酸根离子对于唾液腺的功能恢复具有良好的预防效 果，而与硝酸根离子的反离子可W是钢离子、钟离子、巧离子等阳离子，只要该阳离子不对 人体造成伤害即可。
[0009] 本发明的含硝酸根离子的药物可w对放射损伤的唾液腺产生如下效果：
[0010] 1.提高唾液流率，改善放射性口干症状
[0011] 2.增加唾液腺局部血流量，提高唾液腺微血管密度
[0012] 3.促使唾液腺组织形态恢复正常
【具体实施方式】
[0013] 实施例一：富硝酸盐饮食影响鼻咽癌放疗患者唾液流率的随机对照研究
[0014] 1.临床资料
[0015] 1. 1 一般资料
[0016] 招募20例因罹患鼻咽癌需接受调强放疗的病人，随机分为硝酸盐干预组10例和 安慰剂对照组10例。每名病人在参与实验前，均签订知情同意书。
[0017] 1.2纳入标准 阳01引所有纳入病例均经病理诊断为鼻咽癌，临床分期为II-IV期。
[0019] 1.3排除标准
[0020] 如果放疗前MRI和阳T-CT显示肿瘤侵犯或转移累及唾液腺，或病人患有其他设 及唾液腺的疾病，如舍格伦综合症等，或病人有过大唾液腺的手术史，及曾接受过放疗的病 人，贝巧郎余在本实验外。
[0021] 2.方法
[0022] 2. 1干预措施
[0023] 硝酸盐干预组：于放疗前一周及放疗过程中行富硝酸盐饮食，每天喝两瓶70ml富 含硝酸盐-0. 4g的甜菜根汁饮料（购自英国James White公司）；安慰剂对照组：采用不含 硝酸盐的饮料作为安慰剂（购自英国James White公司）。
[0024] 2. 2观察指标 阳0巧]2. 2. 1临床指标：观察干预措施前、后病人的唾液流率。 阳0%] 2. 2. 2实验室指标：测量干预措施前、后病人唾液、血液、尿液内的硝酸盐含量。
[0027] 2. 3统计方法
[0028] 采用SPSS19. 0软件进行统计学分析，数据W均数+标准差表示，统计方法采用独 立样本t检验，P < 0. 05认为差异具有统计学意义。
[0029] 3.结果
[0030] 3. 1唾液流率
[0031] 安慰剂对照组病人的唾液流率逐渐下降，而硝酸盐干预组病人在服用硝酸盐后， 唾液流率显著高于安慰剂对照组病人。
[0032]
[0033] *：p < 0. 05
[0034] 3. 2 口 干评分
[0035] 如图1所示，服用硝酸盐组病人的口干症状明显好于对照组。
[0036] 3. 3硝酸盐含量
[0037] 如图2所示，服用硝酸盐后，干预组病人血液硝酸盐浓度显著高于服用前（P < 0. 05);而对照组病人血液硝酸盐含量与服用前没有显著差别（P > 0. 05)。
[0038] 4.结论
[0039] 富硝酸盐饮食可有效预防鼻咽癌病人因放疗引起的唾液腺损伤，改善口干症状， 并提高病人血液中的硝酸盐含量。
[0040] 实施例二：口服硝酸盐预防小型猪腮腺放射损伤的实验研究
[0041] 1.目的
[0042] 探讨硝酸盐对放疗引起的腮腺损伤的防治效果。
[0043] 2.材料与方法 W44] 本研究采用10只小型猪（20-25kg体重），随机分为硝酸盐干预组和对照组。在接 受电子加速器照射（一侧腮腺20Gy单次放疗）前1周至放疗后3周，硝酸盐干预组小型猪 在日常饮食中加入硝酸钢（浓度：lmM/kg体重），对照组仅给予日常饮食。检测干预前及干 预后10天、40天、70天、100天及120天的唾液流率、腮腺血流下降率。实验结束后，处死 动物，用肥染色进行腮腺组织学观察，用抗水通道蛋白-1抗体标记微血管进行免疫组化染 色，观察腮腺微循环 W例 3.结果
[0046] 照射前硝酸盐干预组及对照组小型猪的腮腺液流率分别为10. 04 + 3. 09ml/10min 和10. 85 + 3. 47ml/10min。对小型猪单侧腮腺进行剂量为20Gy的照射后，对照组小型猪的 唾液流率放疗后迅速下降，且在放疗后4个月内均呈逐步下降趋势，至放疗后120天，唾液 流率下降了约78. 8% ;而硝酸盐干预组小型猪，放疗后，唾液流率少量下降（放疗后前两个 月内下降率均在20% W内），至放疗后120天，基本能恢复到放疗前的初始状态（图3)。
[0047] 如图4所示，硝酸盐可增加受照射腮腺局部的血流量。
[0048] 组织学检查发现：给予硝酸盐小型猪腮腺小叶结构清楚，有少量纤维组织和淋己 细胞浸润，腺泡结构完整；与正常腮腺组织结构近似。对照组小型猪整个腮腺腺体萎缩，甚 至缺血坏死，几乎完全被淋己、纤维、脂肪组织取代，仅残存散在的单个腺泡细胞（图5)。
[0049] 免疫组化结果显示：对照组小型猪经放疗后，腮腺局部血管多数闭塞；而硝酸盐 干预组小型猪，腮腺局部的微血管扩张，内可见血细胞，且功能性血管明显多于对照组（图 6) 〇 阳化0] 4.结论
[0051] 口服硝酸盐可有效预防唾液腺放射性损伤，其预防的机制是通过改善腮腺局部组 织的微循环，并促进腮腺组织的再生修复来实现的。
【附图说明】
[0052] 图1 :富硝酸盐饮食对鼻咽癌病人放疗后口干症状的影响。
[0053] 图2 :富硝酸盐饮食可增加鼻咽癌放疗病人血液内硝酸盐含量。
[0054] 图3 :饮食中加载硝酸钢的小型猪其照射侧腮腺液流率先下降，后恢复至照射前 水平；而饮食中未加载硝酸钢的小型猪其照射侧腮腺液流率逐渐降低，显著低于照射前水 平。 阳化5] 图4 :饮食中加载硝酸盐可有效改善受照射腮腺的血流状况。
[0056] 图5 :组织学切片发现，饮食中加载硝酸盐的小型猪腮腺小叶结构清楚，有少量纤 维组织和淋己细胞浸润，腺泡结构完整；与正常腮腺组织结构近似。未加载硝酸盐的小型猪 整个腮腺腺体萎缩，甚至缺血坏死，几乎完全被淋己、纤维、脂肪组织取代，仅残存散在的单 个腺泡细胞。
[0057] 图6 :免疫组化结果显示，水通道蛋白-1抗体标记的血管，在硝酸盐加载组血管扩 张，其内可见血细胞。对照组血管闭塞成团。
【主权项】
1. 硝酸盐在制备预防唾液腺放射损伤的药物中的应用。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的硝酸盐选自硝酸钠、硝酸钾、硝酸 钙及其组合。3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的放射损伤是放疗造成的放射损伤。4. 根据权利要求1-2所述的应用，其特征在于，所述的预防唾液腺放射损伤的药物的 剂型为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、糖衆、□服液、颗粒剂或贴剂。
【文档编号】A61K33/06GK105878271SQ201510027746
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年1月20日
【发明人】王松灵, 曲兴民, 吴志芳, 秦力铮, 夏登胜, 郑颖, 张春梅
【申请人】王松灵