一种沙卡布曲缬沙坦制剂及其应用
【专利摘要】本发明公开了一种沙卡布曲缬沙坦制剂及其应用,它是由沙卡布曲缬沙坦、乳糖、微晶纤维素以及药学上可以接受的载体制备而成。可以获得流动性、稳定性、溶出度较好的沙卡布曲缬沙坦制剂，从而适合工业化大生产。本发明的治疗慢性心力衰竭；高血压的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。
【专利说明】
一种沙卡布曲缬沙坦制剂及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及沙卡布曲缬沙坦用于制备药物的用途，尤其是用于制备适于口服的 片剂和胶囊剂。
[0002] 沙卡布曲缬沙坦（sacubitril/valsartan)，分子式：（C24H29N503). (C24H29N05) .2.5(H20).3Na，分子量：961.03 是用于治疗慢性心力衰竭;高血压的三类新药，目前正在进行临床前研究。
【背景技术】
[0003] 沙卡布曲缬沙坦是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，由诺华研发，具有 独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。LCZ696(沙卡布曲缬沙坦)结合了诺华 的高血压药物缬沙坦和实验性药物脑啡肽酶抑制剂AHU-377(Sacubitril，沙卡布曲）。 AHU377可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，缬沙坦则可改善血管舒张，刺激身 体排泄钠和水。2014年11月，LCZ-696(沙卡布曲缬沙坦)最新III期研究--PARADI ARADI GM-HF研究公布。该研究纳入8000多例HFrEF患者，其中353名中国患者，对比了 LCZ-696和 ACEI依那普利两个治疗方案。与临床广泛应用、改善生存的血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)依那普利相比，LCZ696可显著减少猝死率、急诊率、住院率、恶化症状及对强化治疗 的需求，具体数据如下猝死率:降低20%--在HFrEF患者中，45%心血管死亡及36%全 因死亡为猝死性；·急诊率:使症状急剧恶化所致急诊率降低30%;·住院率:使首次和后续 HFrEF住院率分别降低21%和23%;因心血管原因或任何原因所致住院率均降低16%; ·强化 治疗需求:在家加强治疗的几率降低16%;在住院情况下LCZ696组患者在重症监护室接受 加强治疗的时间比依那普利组少18%，需要使用静脉药物帮助心脏栗血的几率比依那普利 组少31%。·患者用药后感受及医生对疾病严重度的评估报告均显示，LCZ696显著优于依 那普利·能够使与心脏负荷和心脏损伤相关的心脏生物标志物水平始终较低。2014年11月 26日，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已授予LCZ696加速评估资格，成为 欧盟药品监管历史上首个斩获加速评估资格的心血管药物。在此之前，欧盟的加速评估资 格从未授予心血管领域。2015年7月9日FDA批准Entresto(LCZ-696)用于射血分数降低的心 力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。
【发明内容】
[0004] 本发明涉及含有沙卡布曲缬沙坦的药物组合物及这类组合物用于安全有效治疗 慢性心力衰竭;高血压的应用。
[0005] 本发明还涉及含有沙卡布曲缬沙坦与其他药物活性物质的口服给药的药物组合 物。该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物 质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。
[0006] 本发明涉及含有约10mg-300 mg沙卡布曲缬沙坦的药物组合物，该组合物每日给 药三次用于治疗慢性心力衰竭;高血压优选的药物组合物含有约50mg-250 mg的沙卡布曲 缬沙坦，最优选的药物组合物含有约50mg--200 mg的沙卡布曲缬沙坦。并且，这类优选的和 最优选的药物组合物每日给药2次用于治疗慢性心力衰竭;每日给药1次高血压。
[0007] 用于每日给药的上述沙卡布曲缬沙坦药物组合物还可不太经常性的对某些患者 给药。这种维持治疗方案包括每日不足一次的服用沙卡布曲缬沙坦药物组合物。例如，每三 或四天给药一次就足矣。
[0008] 本发明的沙卡布曲缬沙坦药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式，例如 优选的口服给药组合可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式。按照本领域熟知的方法，沙卡布 曲缬沙坦药物组合物还可以配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。这类制剂可包括可 药用赋形剂，所述赋形剂包括这类组合物中常用的填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂 等。本发明还包括缓释制剂。
[0009] 含有约50mg-200mg沙卡布曲缬沙坦的片剂和胶囊制剂可按照下述方法进行制 备，以确保广品的尚效力和良好的均勾性。首先将沙卡布曲结I沙坦沉着到载体基质的表面 上来制备组合物。该步骤通过下列操作完成:形成沙卡布曲缬沙坦和粘合性物质的溶液，然 后在载体基质颗粒保持运动的同时以喷雾的方式应用该溶液。控制条件以使颗粒的聚集降 到最低。
[0010] 干燥后将颗粒与组合物中包含的任何其他成分，例如崩解剂/助流剂/润滑剂混 合。然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊。
[0011] 上述方法中的优选溶剂是水或不同浓度的乙醇。
[0012] 粘合性物质优选是具有高稠度的聚合物。适合的物质包括聚维酮、甲基纤维素、羟 甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，聚维酮、羟甲基纤维素是优选 的。终组合物中粘合性物质的含量优选为组合物总重的约1%--约10%(重量）。
[0013] 终组合物中包括的崩解剂含量优选为组合物总重的约1%-7%。适合的崩解剂包括 交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉和玉米 淀粉，交联聚维酮是优选的。
[0014] 终组合物中包括的润滑剂含量优选为组合物总重的约1%-5%。适合的润滑剂包括 微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠，微粉硅胶、硬脂酸镁是优选 的。
【具体实施方式】
[0015] 下列实施例说明本发明的沙卡布曲缬沙坦组合物 实施例1 采用上述方法制备50毫克沙卡布曲缬沙坦胶囊
【主权项】
1. 沙卡布曲缬沙坦用于制备口服给药每日2次用于治疗慢性心力衰竭;每日1次用于治 疗高血压，以片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有IOmg-300mg 的沙卡布曲缬沙坦。2. 权利要求1的用途，其中所述沙卡布曲缬沙坦的含量为20mg-250mg。3. 权利要求1的用途，其中所述沙卡布曲缬沙坦的含量为50mg-200mg。4. 权利要求3的用途，其中所述沙卡布曲缬沙坦的含量为50mg。5. 权利要求3的用途，其中所述沙卡布曲缬沙坦的含量为100mg。6. 权利要求3的用途，其中所述沙卡布曲缬沙坦的含量为150mg。7. 权利要求3的用途，其中所述沙卡布曲缬沙坦的含量为200mg。8. 权利要求1的用途，其中的所述组合物含有一种或多种其他药物活性物质。9. 权利要求书1的用途，其中所述的填充剂选自乳糖、木糖醇、微晶纤维素、糊精、甘露 醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙，及其混合物，并且 所述沙卡布曲缬沙坦是通过具有足够黏性的聚合黏性物质黏着在所述填充剂上的。
【文档编号】A61K9/20GK105902506SQ201610405917
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月12日
【发明人】王雪峰, 韩亮
【申请人】佛山市腾瑞医药科技有限公司