包含溴醋茶碱及亲水性缓释剂的缓释型药学组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含溴醋茶碱并同时具有速效性和持续性的药学组合物。本发明涉及包含溴醋茶碱及粘度为13000cps以下的亲水性缓释剂的缓释型药学组合物。
【专利说明】
包含溴醋茶碱及亲水性缓释剂的缓释型药学组合物
技术领域
[0001 ]本发明涉及包含溴醋茶碱(acebrophy 11 ine)并同时具有速效性和持续性的药学 组合物。本发明涉及包含溴醋茶碱及粘度为13000cps以下的亲水性缓释剂的缓释型药学组 合物。
【背景技术】
[0002] 溴醋茶碱作为利用7-茶碱（7-theophy 11 ine )使氨溴索（ambroxo 1)成盐 (sal if ying)而合成的化合物，是由酸和碱组成的盐，当口服给药时，分离成氨溴索和7-茶 碱而进行代谢。溴醋茶碱选择性地作用于支气管及肺组织，来抑制支气管肺泡的磷脂酶 (phospholipase)的活性，并使肺泡的表面活性作用上升，从而发挥祛痰作用。并且，通过抑 制白三稀（leukotrienes，LTs)及前列腺素(prostaglandins，PGs)的生成，来发挥高效的抗 炎作用，因此通过使支气管过敏性降低，来使收缩的支气管恢复正常状态或扩张。
[0003] 在韩国已被允许的溴醋茶碱制剂，例如，产品名为环丁砜(surfolase)(现代药品） 的药物一日可服用两次且每次l〇〇mg，当与一日服用一次的药物或一日服用三次(饭前、饭 后）的药物相比较时，存在如下问题：由于服用时间点不明确，使患者的用药顺应性降低，而 且，给药时间（间隔）不规定，因此无法实现所希望的治疗效果。为了提高用药顺应性，优选 地，开发可产生持续性药效的缓释性制剂，但是，在药效发挥慢而只产生持续性药效的情况 下，在如呼吸道疾病等需要快速的效果发挥的疾病的情况下，由于服用后无法快速发挥效 果，因此使患者更加痛苦，并且，相比于市场销售的制剂，无法期待所希望的治疗效果。因 此，为了改善这种问题，需要开发同时具有服用后能够快速达到有效血液中浓度而发挥药 效的速效性以及能够长久持续药效的持效性特征的溴醋茶碱制剂。
[0004] 对此，本发明人为了开发同时具有服用后能够快速达到有效血液中浓度而发挥药 效的快速释放特征以及能够长久持续药效的持续释放特征的溴醋茶碱制剂而进行研究，最 终，通过开发如下溴醋茶碱制剂，来完成了本发明，上述溴醋茶碱制剂不仅维持快速药效发 挥及持续性治疗效果，而且，通过对一日服用两次且每次l〇〇mg的溴醋茶碱进行制剂学上的 改善，以便一日服用一次且每次200mg，从而增大服用便利性。
【发明内容】
[0005] 要解决的问题
[0006] 本发明的目的在于，提供包含同时具有速效性和持续性及服用便利性的溴醋茶碱 的药学组合物。
[0007] 本发明的另一目的在于，提供对溴醋茶碱药学组合物赋予初期速释性及后期缓释 性的方法。
[0008] 解决问题的方案
[0009] 作为用于实现上述目的的一个技术方案，本发明涉及包含溴醋茶碱及粘度为 13000cps以下的亲水性缓释剂的缓释型药学组合物。
[0010] 以下，更详细地说明本发明。
[0011] 本发明人为了制备包含溴醋茶碱的药学组合物而进行实验，最终，确认到在利用 亲水性缓释剂的情况下，利用粘度为13000CPS以下的缓释剂时，初期洗脱率也优秀(实验例 1)，因此，可使服用便利性增大，并能够期待得到提高的治疗效果，从而完成了本发明。
[0012] 本发明的含有溴醋茶碱的药学组合物包含作为有效成分的溴醋茶碱，并包含亲水 性缓释剂，但是，由于呈现出快速洗脱率，因此同时具有速效性和持续性。
[0013] 在本发明中，溴醋茶碱作为利用7-茶碱使氨溴索成盐而合成的化合物(氨溴索[反 式-4-2-氨基-3,5-二溴苄基]氨基环己醇与茶碱-7-乙酸[1，3-二甲基黄嘌呤-7-乙酸] (ambroxol[trans-4-2-amino-3,5-dibromobenzyl]amino cyclohexanol with theophylline-7-acetic acid[ 1,3-dimethylxanthine-7-acetic acid]))，是指由酉爱和喊 组成的盐。
[0014] 当口服给药时，溴醋茶碱分离成氨溴索和7-茶碱而进行代谢，并选择性地作用于 肺组织，来发挥祛痰作用，并且，通过抑制白三烯及前列腺素的生成，来发挥抗炎作用，因此 可使用于急性呼吸道疾病、慢性呼吸道疾病、急性气管炎、慢性气管炎、支气管哮喘、副鼻窦 炎或干性鼻炎的预防或治疗。
[0015] 因此，优选地，在本发明中，通过实现溴醋茶碱的快速药效发挥及持续性的药效维 持，可使用于预防或治疗选自由急性呼吸道疾病、慢性呼吸道疾病、急性气管炎、慢性气管 炎、支气管哮喘、副鼻窦炎及干性鼻炎组成的组中的一种以上的疾病。
[0016] 作为优选的一例，本发明所属技术领域的普通技术人员可根据患者的年龄、性别、 疾病重症度、体重等，容易确定包含于本发明的组合物的溴醋茶碱的含量，但是，优选地，能 够以20至250mg的总含量包含，更优选地，能够以200mg的总含量包含。在以小于20mg的含量 包含溴醋茶碱的情况下，无法充分发挥所预料的药效，在以大于250mg的含量包含溴醋茶碱 的情况下，有可能存在由过度的药理作用引起的副作用，且组合物本身的质量增加，导致难 以给药，从而存在作为药学组合物不实用的问题，因此并不优选。
[0017] 在本发明中，亲水性缓释剂作为亲水性的物质，是指药物经过长时间被释放而被 使用的物质。亲水性具有强烈地与水相互作用而对水有大的亲和力并溶解于水的特征，通 常，极性很强或离子性物质或原子团具有亲水性。
[0018] 上述亲水性缓释剂的粘度为13000cps以下，具体地，粘度为100~13000cps、500~ 13000cps、800~13000cps、1000~13000cps、100~11000cps、500~11000cps、800~ 11000cps或1000~11000cps。在使用达不到上述粘度范围的亲水性缓释剂的情况下，无法 形成基质，或者，即使形成基质，也由于形成得细，因此导致初期药物释放过大（爆裂 (bursting))，从而有可能出现副作用。并且，在使用超过上述粘度范围的亲水性缓释剂的 情况下，由于形成过多的基质，因此发生无法释放药物（困住(trapping))的现象，从而无法 产生所期待的效果。
[0019] 作为亲水性缓释剂，可使用选自由如琼脂（agar)、卡波姆（carbomer)、海藻酸 (alginic acid)、海藻酸钠 （sodium alginate)、卡拉胶（carrageenan )、瓜尔胶（guar gum)、阿拉伯胶（acacia，arabic gum)、轻丙甲纤维素 [hypromel lose，HPMC(Hydroxypropyl methylce 1 lulose)]、醋酸轻丙甲纤维素琥泊酸酯（hypromellose acetate succinate)、轻 丙甲纤维素酞酸酯(hypromellose phthalate)、甲基纤维素 (methylcellulose)、聚氧化乙 稀（polyethylene oxide)、聚乙稀醇（polyvinyl alcohol)、透明质酸钠 （sodium hyaluronate)、黄原胶（xanthan gum)、聚卡波非（polycarbophil)、聚乙稀吡啶酮 (povidone)、长角豆属(ceratonia)、几丁聚糖（chitosan)及它们的混合物组成的组中的一 种以上，但并不局限于此。
[0020] 并且，相对于组合物的总重量，可包含小于20重量百分比的上述亲水性缓释剂，但 并不局限于此。优选地，可包含3至15重量百分比的亲水性缓释剂。上述亲水性缓释剂可使 本发明的药学组合物在6小时内释放80%以上的活性成分，能够以一天仅一次的给药基准 也可以达到药效，在小于上述含量的情况下，无法充分发挥如上所述的效果，在大于上述含 量的情况下，因不经济且单位剂型的总重量变大而导致服用不便，因此并不优选。
[0021] 作为优选的再一技术方案，本发明的组合物还可包含涂敷剂。作为其例，可例举选 自由羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙二醇、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙 二醇、聚乙酸乙烯酯及它们的混合物组成的组中的一种以上，但并不局限于此。
[0022] 并且，上述组合物还可包含药学上接受的赋形剂，在不抑制药物的生物学活性及 特性的范围内，可使用能够提高药物的制备、外观、压缩等的一般的赋形剂。其具体的含量 不仅可根据活性成分的溶解度和化学特性、所选择的给药途径而确定，而且还可根据标准 药剂学惯例而确定。作为这种药学上接受的赋形剂，可例示在药学领域通常使用的稀释剂、 结合剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、抗粘结剂、流动剂或着色剂等。
[0023] 更详细地，作为稀释剂，可使用淀粉、微晶纤维素、乳糖，葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、 磷酸二钙等，作为结合剂，可使用羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等， 并且，作为润滑剂，可使用轻质无水硅酸、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬 脂富马酸钠、月桂基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油 酯、甘油二十二烷酸酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇等，但并不局限于此。此外，可根据本发明 所属技术领域的普通技术人员的选择，能够以常规范围的用量使用抗氧化剂、着色剂、香味 剂、保鲜剂、掩味剂等多种添加剂。
[0024] 根据本发明的一实例，在本发明的药学组合物中，洗脱后1小时时间点上的溴醋茶 碱的洗脱率为20~50重量百分比（更具体地为30~50重量百分比，尤其具体地为30~50重 量百分比），洗脱后6小时时间点上的醋酸溴茶的洗脱率为75~100重量百分比（更具体地为 80~100重量百分比，尤其具体地为80~95重量百分比）。由此，当将上述药学组合物给药到 体内时，例如，即使减少一日一次的服用次数，也可以发挥优选的药效。因此，可利用上述药 学组合物来提高患者的服用便利性。
[0025]在本说明书中，对术语"洗脱率"若无其他特别解释，所指的含义为如下:使用韩国 药典(Korean Pharmacopia)第二法（即，paddle方法)在pH为1 · 2的500mL的洗脱液(韩国药 典的洗脱试验法中第一液）中以37±0.5°C的温度且50rpm的转速开始洗脱试验，开始洗脱 试验2小时后，向pH为1.2的洗脱液小心地添加 400mL的试验液2(0.235M的无水磷酸氢二钠 液(似2冊〇4311117(11'〇118))，来使口!1变成6.8，然后，继续进行洗脱试验。向2.(^的氯化钠放入 7.0mL的盐酸及水，并进行溶解，来制备1000mL的上述第一液，向250mL的磷酸二氢钾液 (0.2mo 1 /L)添加 118mL的氢氧化钠液(0.2mo 1 /L)及水，来制备100mL的上述第二液。
[0026]本发明的药学组合物并不局限于此，但优选地，能够以适合口服的给药的形态实 现制剂化，优选地，可考虑生产商的生产率及患者的服用便利性和携带性而以固体口服用 制剂形态来提供。
[0027] 作为具体的一例，上述固体口服用制剂可以为如单一片剂、双层片剂及三层片剂 等多层片剂、有核片剂、涂敷片剂或胶囊剂，但并不局限于此。作为优选的一例，上述固体口 服用制剂可以为包含亲水性缓释剂、赋形剂、涂敷剂的单一基质型缓释性片剂，上述亲水性 缓释剂用于控制包含溴醋茶碱或其盐的活性成分和活性成分的洗脱。
[0028] 根据本发明的一实例，本发明的组合物为单一基质型片剂形态。
[0029] 根据本发明的一实例，本发明的组合物同时具有速释性及缓释性。在本说明书中， 若无其他特别解释，提及本发明的组合物时所使用的术语"速释性"所指的含义为如下:在 给药后的初期(例如，给药后1~4小时时间点、1~3小时时间点、1.5~4小时时间点、1.5~3 小时时间点或1.5~2.5小时时间点），药物迅速释放。本发明的组合物同时具有给药(例如， 口服给药)后能够快速达到有效血液中浓度而发挥药效的快速释放特征以及能够长久持续 药效的持续释放特征。
[0030] 根据本发明的一实例，本发明的组合物在一日一次口服给药后，在1~4小时时间 点（更具体地，1~3小时时间点、1.5~4小时时间点、1.5~3小时时间点或1.5~2.5小时时 间点）上，呈现氨溴索的最大血液中浓度，从而呈现速释性，接着呈现缓释性。
[0031] 本发明的制剂给药的特定形式及给药量可根据患者的特性，尤其，年龄、体重、生 活方式、症状的水平及情况由主治医生选择，优选地，为了改善服用顺应性，可制备一日服 用一次且每次200mg的溴醋茶碱。
[0032] 可通过本发明所属技术领域的普通技术人员知悉的方法来得到在本发明中可使 用的各个制剂形态。例如，可使用干法制粒、湿法制粒、熔融制粒、流化床制粒、直接压缩、注 塑及压缩成型等方法来执行。优选地，可使用干法制粒、湿法制粒、熔融制粒的方法来执行。 例如，在使用直接压片方法来制备的情况下，将溴醋茶碱与药学上接受的赋形剂相混合后， 进行压片及涂敷，从而可实现口服制剂化。并且，在使用压缩制粒方法来制备的情况下，将 溴醋茶碱与药学上接受的赋形剂相混合后，可利用压缩制粒机来制备颗粒进行筛滤后，并 进行压片及涂敷来制备。并且，在使用湿法制粒方法来制备的情况下，将溴醋茶碱与药学上 接受的赋形剂相混合后，利用结合液来制备湿式颗粒后，进行干燥及筛滤，之后，进行压片 及涂敷来制备。
[0033] 含有本发明的溴醋茶碱的制剂经口服给药后，不仅立即发挥治疗效果，而且，活性 成分在血浆中以规定浓度持续性地维持相当长的时间，并且，不仅可以将给药次数减少为 一日一次，而且，最终提高对患者的药物适应性，来提高给药顺应性，因此非常实用。
[0034] 根据本发明的另一技术方案，本发明提供对溴醋茶碱药学组合物赋予初期速释性 及后期缓释性的方法，上述方法包括向包含溴醋茶碱的药学组合物添加粘度为13000cps以 下的亲水性缓释剂，并进行混合的步骤。
[0035] 本发明的方法实际上直接与上述的本发明的药学组合物相关，因此，为了避免本 说明书过于复杂，省略有关两者之间的共同内容的记载。
[0036] 在本说明书中，术语"初期速释性"所指的含义为如下:在按照上述的paddle方法 分析洗脱率的情况下，在pH为1.2的洗脱液中，在1小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为20 ~50重量百分比，或者，给药(例如，□服给药)药学组合物(例如，片剂）的情况下，例如，在 给药后1~4小时时间点、1~3小时时间点、1.5~4小时时间点、1.5~3小时时间点或1.5~ 2.5小时时间点上，药物快速释放(例如，呈现最大血液中浓度）。
[0037] 在本说明书中，术语"后期缓释性"是指根据上述的初期速释性溴醋茶碱洗脱之后 的持续释放。例如，在本发明的药学组合物中，在实现初期快速释放之后，释放率急剧下降， 接着能够以下降的释放率来实现持续释放。择一性地，在本发明的药学组合物中，在实现初 期快速释放之后，释放率缓慢地下降，能够以这种下降的释放率来实现持续释放。
[0038] 能够以多种方式实施本发明的方法。
[0039] 例如，在为了制备片剂而实施本发明的情况下，本发明的方法可根据包括如下步 骤的过程来实施，即：步骤a，将作为活性成分的溴醋茶碱与稀释剂及结合剂相混合(选择性 地，可添加润滑剂及崩解剂），并进行制粒；以及步骤b，向上述步骤a的结果物添加能够赋予 初期速释性及后期缓释性的粘度为13000cps以下的亲水性缓释剂进行混合(选择性地，可 添加润滑剂），并进行压片。选择性地，可对压片后制备而成的片剂进行涂敷。
[0040] 根据本发明的一实例，在混合有粘度为13000cps以下的上述亲水性缓释剂的药学 组合物中，洗脱后1小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为20~50重量百分比（更具体地为30 ~50重量百分比，尤其具体地为35~50重量百分比），洗脱后6小时时间点上的溴醋茶碱的 洗脱率为75~100重量百分比（更具体地为80~100重量百分比，尤其具体地为80~95重量 百分比）。
[0041] 根据本发明的一实例，本发明中所利用的上述亲水性缓释剂为选自由琼脂、卡波 姆、海藻酸、海藻酸钠、卡拉胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸 酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、透明质酸钠、黄原胶、聚卡波 非、聚乙烯吡啶酮、长角豆属、几丁聚糖及它们的混合物组成的组中的一种以上。
[0042]根据本发明的一实例，混合有上述亲水性缓释剂的药学组合物为固体口服用制剂 形态。
[0043] 根据本发明的一实例，混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物为单一基质型片剂 形态。
[0044] 根据本发明的一实例，在一日一次口服给药混合有上述亲水性缓释剂的药学组合 物后，在1~4小时时间点上，呈现氨溴索的最大血液中浓度，从而呈现速释性，接着呈现缓 释性。
[0045] 发明的效果
[0046] 含有根据本发明提供的溴醋茶碱的单一基质型缓释性制剂的制备工序简单，并 且，设计成可同时呈现速效性和持效性，因此，一日仅服用一次也可以确保优秀的治疗效 果，通过增大服用便利性，可期待得到显著提高的服药顺应性和治疗效果。
【附图说明】
[0047] 图1以比较的方式表示根据实施例1-1及比较例1制备的制剂的洗脱试验结果。
[0048] 图2以比较的方式表示实施例1-1的小猎犬体内（in vivo)的药物代谢动力学(PK， pharmacokinetics)实验结果。
【具体实施方式】
[0049]以下，根据实施例详细说明本发明。但是，以下实施例仅用于例示本发明，本发明 并不局限于以下实施例。
[0050] 实施例1.包含粘度为lOOOOcps以下的羟丙甲纤维素的亲水性缓释型制剂的制备
[0051 ]分别混合表1的1至5的成分并进行了制粒。在已制粒的上述制粒物中添加表1的6 至8的成分进行混合，并进行压片。压片后，利用表1的9的涂敷剂来进行了涂敷。
[0052] 在实施例 1 的制备中所使用的METHOCEL K100LV、METH0CEL E4M及METH0CEL E10MCR的粘度分别为100cps、4000cps及lOOOOcps的羟丙甲纤维素。
[0053] 表 1
[0056] 实施例2.包含聚氧化乙烯的亲水性缓释型制剂的制备
[0057]分别混合表2的1至5的成分并进行了制粒。在已制粒的上述制粒物中添加表2的6 至7的成分进行混合，并进行了压片。压片后，利用表2的8的涂敷剂来进行了涂敷。
[0058]在实施例2的制备中所使用的聚氧化乙烯(Polyox WSR N-60K)的粘度为2000cps 至4000cps。
[0059]表 2
[0062] 实施例3.包含卡波姆的亲水性缓释型制剂的制备
[0063 ]分别混合表3的1至5的成分并进行了制粒。在已制粒的上述制粒物中添加表3的6 至7的成分进行混合，并进行了压片。压片后，利用表3的8的涂敷剂来进行了涂敷。
[0064]在实施例3的制备中所使用的卡波姆71G的粘度为4000cps至llOOOcps。
[0065]表 3
[0067] 实施例4.包含黄原胶及海藻酸的亲水性缓释型制剂的制备
[0068 ]分别混合表4的1至5的成分并进行了制粒。在已制粒的上述制粒物中添加表4的4 至8的成分进行混合，并进行了压片。压片后，利用表4的9的涂敷剂来进行了涂敷。
[0069]在实施例4的制备中所使用的黄原胶及海藻酸的粘度分别为1200cps至1600cps及 2000cps〇
[0070]表 4
[0072] 比较例1.包含粘度大于13000cpS的羟丙甲纤维素的亲水性缓释型制剂的制备
[0073] 利用表5的1至9的成分来形成了比较例1的制剂。在比较例1中用作亲水性缓释剂 的HPMC K100M及HPMC K15M的粘度分别为lOOOOOcps及 15000cps。
[0074] 表 5
[0077] 实验例1.本发明的制剂和比较例的洗脱率的比较实验
[0078]针对实施例1 -1及比较例1的制剂，分别使用韩国药典第二法（即，paddl e方法)在 pH为1.2的500ml的洗脱液（韩国药典的洗脱试验法中的第一液）中以37 ± 0.5 °C的温度且 50rpm的转速开始了洗脱试验。开始洗脱试验2小时后，向pH为1.2的洗脱液小心地添加 400mL的试验液2(0.235M的无水磷酸氢二钠液(Na2HP〇4anhydrous))，来使pH变成6.8后继续 进行了洗脱试验。在规定的洗脱时间提取洗脱液，利用高效液相色谱法(HPLC)确认溴醋茶 碱的浓度，并分析了洗脱率。在图1中示出了随着时间的经过的洗脱率试验结果。
[0079]高效液相色谱法分析条件
[0080]-流动相：乙腈:0 · 1 %碳酸铵溶液=570:430
[0081 ]-柱:C18,5ym 4.0mmX 125mm或与其类似的柱
[0082] -流速：1 .Oml/min
[0083] -分析波长:紫外分光光度计(244nm)
[0084] 如图1所示，从实验结果确认如下：相比于使用粘度大于13000cps的缓释剂的比较 例1的制剂，不仅使用粘度为13000cps以下的缓释剂的本发明实施例1-1的初期洗脱率优 秀，而且，随着时间的经过，比比较例1更好地洗脱。更详细地，比较例1的制剂的初期洗脱率 (洗脱1小时时间点上的洗脱率)为约22%，相对于此，本发明的实施例1-1的制剂的初期洗 脱率为约37%，呈现出优秀的洗脱率。并且，经过洗脱1小时时间点时，本发明的实施例1-1 的制剂呈现缓释性特性。在洗脱6小时时间点上，比较例1的洗脱率为约52%，本发明实施例 1-1的制剂的洗脱率为约83%，因此在初期洗脱之后，本发明的制剂也呈现出优秀的洗脱特 性。
[0085]如上所述，在使用粘度为13000cps以下的缓释剂的情况下，由于初期洗脱率优秀， 因此不仅可发挥快速药效，而且，时间经过后，洗脱率也比比较例1优秀，因而一日服用一 次，也可以确保快速效果和持续性效果，从而同时增大服用便利性，并可期待得到改善的治 疗效果。
[0086] 实验例2.小猎犬体内的药物代谢动力学
[0087]以12只小猎犬(雄性，9~12kg，20至23个月）为对象，对一日空腹服用一次本发明 的实施例1_1(粘度为13000CPS以下的羟丙甲纤维素）制剂(200mg)时的血液中氨溴索浓度 进行了测定(表7及图2)。
[0088]作为用于测定血液中氨溴索浓度的预处理过程，将50mL的血浆试样放入微型管 (micro tube)，其中添加作为内部标准物质的10mL的枸橡酸西地那非（sildenafil citrate)溶液（50% 的甲醇（methanol)中含有10ug/mL)和100mL的NaOH溶液（0 ·05M)，并进 行了5秒钟的祸旋混合(vortex mixing)。其中添加2mL的提取溶剂（甲基叔丁基醚(methyl tert-butyl ether))来进行祸旋混合2分钟后，以4000rpm进行了5分钟的离心分离。提取上 清液，并在氮浓缩机（nitrogen evaporator)进行完全浓缩、干燥后，在由0.1 %的甲酸 (formic acid)和50 %的甲醇以1:1 (v/v)的比例混合而成的300mL的溶液中再次进行溶解， 并在其中提取5mL来注入于液相色谱串联质谱仪(LC-MS/MS)中。
[0089] <液相色谱串联质谱仪分析条件>
[0090] -检测仪:串联质谱(电喷雾(ESI)负离子，质谱多反应监测(MRM)模式）
[0091] 氨溴索：m/z 378·99>263·91
[0092] 枸橼酸西地那非（内部标准物质）:m/z 475.22>100.19
[0093] 脱溶剂温度（Desolvation temp.) :500°C
[0094] 脱溶剂气体流量(Desolvation gas flow) :600L/hr
[0095] 毛细管电压（Capillary voltage): 1000V
[0096] 碰撞气体（Collision gas):氣(Argon)
[0097] 雾化气体（Nebulizing gas):氮（Nitrogen)
[0098] 柱：Fortis C18(2.1 X5.0mm，l .7mm粒径（particle size)，For tis)
[0099] 数据处理装置：Target Lynx 4.1
[0100] 流动相:0.1%的甲酸：甲醇= 30:70(v/V)
[0101 ]流速:0.2mL/min
[0102]注入量：5mL
[0105]其结果显示，一日仅服用一次包含粘度为13000cps以下的亲水性缓释剂的本发明 的药学组合物也呈现出相当高的血液中氨溴索浓度。并且，可确认到给药实施例1-1的制剂 后，在约1.8小时时间点上达到约210ng/mL的血液中浓度，从而呈现初期速释性，接着呈现 缓释性。
【主权项】
1. 一种缓释型药学组合物，其特征在于，包含溴醋茶碱及粘度为13000CPS以下的亲水 性缓释剂。2. 根据权利要求1所述的缓释型药学组合物，相对于缓释型药学组合物的总重量，包含 小于20重量百分比的上述亲水性缓释剂。3. 根据权利要求1所述的缓释型药学组合物，其特征在于，在上述缓释型药学组合物 中，洗脱后1小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为20~50重量百分比，洗脱后6小时时间点 上的醋酸溴茶的洗脱率为75~100重量百分比。4. 根据权利要求1所述的缓释型药学组合物，其特征在于，一日服用一次上述缓释型药 学组合物。5. 根据权利要求1所述的缓释型药学组合物，上述亲水性缓释剂为选自由琼脂、卡波 姆、海藻酸、海藻酸钠、卡拉胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸 酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、透明质酸钠、黄原胶、聚卡波 非、聚乙烯吡啶酮、长角豆属、几丁聚糖及它们的混合物组成的组中的一种以上。6. 根据权利要求1所述的缓释型药学组合物，上述缓释型药学组合物为固体口服用制 剂形态。7. 根据权利要求1所述的缓释型药学组合物，上述缓释型药学组合物用于预防或治疗 选自由急性呼吸道疾病、慢性呼吸道疾病、急性气管炎、慢性气管炎、支气管哮喘、副鼻窦炎 及干性鼻炎组成的组中的一种以上。8. 根据权利要求1所述的缓释型药学组合物，其特征在于，上述缓释型药学组合物同时 具有速释性及缓释性。9. 根据权利要求8所述的缓释型药学组合物，其特征在于，一日一次口服给药上述缓释 型药学组合物后，在1~4小时时间点上，呈现氨溴索的最大血液中浓度，从而呈现速释性， 接着呈现缓释性。10. -种对溴醋茶碱药学组合物赋予初期速释性及后期缓释性的方法，包括向包含溴 醋茶碱的药学组合物添加粘度为13000cps以下的亲水性缓释剂，并进行混合的步骤。11. 根据权利要求10所述的对溴醋茶碱药学组合物赋予初期速释性及后期缓释性的方 法，其特征在于，在混合有上述亲水性缓释剂的药学组合物中，洗脱后1小时时间点上的溴 醋茶碱的洗脱率为20~50重量百分比，洗脱后6小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为75~ 100重量百分比。12. 根据权利要求10所述的对溴醋茶碱药学组合物赋予初期速释性及后期缓释性的方 法，其特征在于，上述亲水性缓释剂为选自由琼脂、卡波姆、海藻酸、海藻酸钠、卡拉胶、瓜尔 胶、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、甲基纤维 素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、透明质酸钠、黄原胶、聚卡波非、聚乙烯吡啶酮、长角豆属、几丁 聚糖及它们的混合物组成的组中的一种以上。13. 根据权利要求10所述的对溴醋茶碱药学组合物赋予初期速释性及后期缓释性的方 法，其特征在于，混合有上述亲水性缓释剂的药学组合物为固体口服用制剂形态。14. 根据权利要求10所述的对溴醋茶碱药学组合物赋予初期速释性及后期缓释性的方 法，其特征在于，一日一次口服给药混合有上述亲水性缓释剂的药学组合物后，在1~4小时 时间点上，呈现氨溴索的最大血液中浓度，从而呈现速释性，接着呈现缓释性。
【文档编号】A61K9/28GK105916494SQ201480065653
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2014年12月19日
【发明人】P·S·李, C·L·李, S·Y·金, Y·W·南
【申请人】现代药品株式会社