含至少一种染料的用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物、及其在乙状 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种新型的用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，及其在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中的用途，所述呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物包含至少一种染料、至少一种乳化剂、和至少一种生理上可接受的赋形剂。优选地，所述乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
【专利说明】含至少一种染料的用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式 的液体组合物、及其在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中 的用途
[0001] 内镜检查术(Endoscopy)是使用被称为内镜的医疗设备来检查人体的器官或腔的 内部，不需使用侵入性外科手术的诊断目的的医疗检查。
[0002] 乙状结肠镜检查，一种类型的内镜检查，是用于探查肠道的末端，具体地直肠和乙 状结肠(或sigma)的非侵入性的医学程序。
[0003] 具有柔性探头的乙状结肠镜检查允许医师探查乙状结肠(或Sigma)和直肠以诊断 多种来源的紊乱诸如腹泻、炎症、腹痛或便秘的原因。其还被用来探寻息肉和可能的癌症前 体，诸如，例如，腺瘤。使用柔性乙状结肠镜检查，医师可以观察到由于例如乙状结肠和直肠 中的炎症、异常生长、溃疡引起的肠出血。尽管使用乙状结肠镜检查仅可能检查相对小部分 的肠，可被探查的结肠区域是具有较高发生率的疾病诸如结肠直肠癌的那些区域，且可被 探查的结肠的区域可以是其他结肠区域的反映。乙状结肠镜检查传输直肠和乙状结肠内腔 的内部的图像，且以这种方式医师可以仔细地检查粘膜。通过将必需的仪器插入探头，对被 认为可疑的区域诸如息肉或腺瘤进行活组织检查也是可能的。
[0004] 在许多形式的内镜检查中，诸如结肠镜检查、乙状结肠镜检查和/或深入式深入式 直肠镜检查，通过诉诸于使用包含染料(诸如，例如，亚甲蓝、刚果红、靛洋红和甲苯胺蓝）的 药物制剂，近期已经实现了常规诊断技术的改进，包含染料的制剂对它们在原位产生这样 的染色的能力是有用的：该染色能够放大粘膜结构的细节、通过差异吸收突出异常和/或与 其相关的可能的病理。使用包含染料的制剂进行的内镜检查被称为色素内镜检查。
[0005] 色素内镜检查基于受到病理现象、炎症过程或多种来源的病变影响的组织或粘膜 与健康的组织或粘膜被差异染色的原理。组织染色用于表征和分类鉴定的病理的类型、检 测粘膜的病变和划定边界。当然后存在需要进行病灶的切除或切去时，精确描绘病灶的边 界是特别重要的。在结肠镜检查、乙状结肠镜检查和深入式直肠镜检查中，色素内镜检查以 以下的主要目的来使用：检测、表征和描绘息肉、假息肉、腺瘤、前赘生物病变&^_ neoplastic lesion)和赘生物(neoplasm)的边界。在使用普通的内镜技术特别难以检测的 小型和扁平息肉的情况中，色素内镜检查导致检测能力的增加：内镜医师能够鉴定与其的 组织结构具有高相关度的局部解剖特征。与色素内镜检查相关联的内镜检查放大技术（由 于该技术，获得几乎达到微观水平的粘膜表面的放大是可能的）允许内镜医生根据其"凹陷 模式"，即基于组成粘膜表面的凹痕的外观，来研究和分类结肠粘膜的病变，诸如息肉、腺瘤 和赘生物。由于诸如色素内镜检查和放大内镜检查的技术的使用，基于单独的内镜检查准 确地预测息肉和腺瘤的组织结构的可能具有降低以下的很大优势：用于结肠癌症筛选的成 本、减少对病变被这些技术良好表征以进行活组织检查(这仅限于难以分类和表征的病灶） 的需要。色素内镜检查的另一个用途是在慢性炎症疾病诸如溃疡性结肠炎中评价和表征结 肠粘膜。
[0006] 目前，色素内镜检查中最普遍采用的实践借助于放置在内镜探头内的导管，提供 小量染料溶液在粘膜上的喷洒应用。应用1或2分钟后，通常进行过量染料的冲洗和吸入。染 料扩散和其被粘膜细胞的可能吸收显著地将正常细胞与异常细胞诸如在快速复制阶段(癌 症特征)的那些细胞区分开。
[0007] 色素内镜检查中使用的染料被分类如下：活体(或"吸收性的"）、对比和反应性染 料。活体染料诸如甲苯胺蓝和亚甲蓝通过跨细胞膜的优先的吸收或扩散识别特定的上皮细 胞类型;非活体染料(或对比）如靛洋红穿过粘膜裂缝渗入且突出表面的局部解剖和粘膜不 规则性;反应性染料，诸如刚果红和酚红，经历与特定的细胞成分的化学反应，产生与pH指 示剂类似的颜色变化。
[0008] 然而，标准的色素内镜检查技术向医疗机构提出重要的难题:进行内镜检查的机 构的药房必须能够制备、稳定和灭菌通常具有在0.1%和1 %之间浓度的染料水溶液；内镜 必须装备有用于插入应用染色溶液必需的导管的通道;染料应该均匀地分布在粘膜的表面 上。另外，水溶液不附着到粘膜壁上，并且因此可以从腔流出（例如从直肠），特别是在肛门 镜检查、浅入式浅入式直肠镜检查、乙状结肠镜检查和/或深入式直肠镜检查的情况。另外， 冲洗可能太早地洗涤粘膜的壁，使染料没有停留足够的时间来充分地染色表面；当使用必 须被粘膜吸收以发挥其特性的活体染料(诸如亚甲蓝或甲苯胺蓝)时，这是特别符合的。以 上提及的原因导致难以进行色素内镜检查程序，其目前仅可以在最好的诊断中心进行且伴 随相当大的时间和资源投资。还应该强调如在标准的色素内镜检查程序中预期的，对通过 喷洒溶液的染料使用的求助，仅在观察下怀疑肠道区常态的情况中被内镜医师选择，因此 在此类过程中，取决于每个内镜医师特定的敏性感度和经验(在个体水平上众所周知的多 样的）自由使用的参数是固有的。
[0009] 因此，对提供新的组合物，特别是用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜检查及特 别在肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直肠镜检查和/或乙状结肠镜检查中使用的组 合物存在需要，其允许以去除分析者主观标准的更简单和更安全的方式施用染料，且同时 保证较好的染色效力，产生病理性和/或非病理性区域的更好识别。
[0010] 现在令人惊讶地发现，包含至少一种染料、至少一种乳化剂和至少一种生理上可 接受的赋形剂的用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物能够允许染料到 达需要的区域且在那里保持得较久，获得在乙状结肠和/或直肠的内镜诊断检查期间，优选 地在肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、乙状结肠镜检查和/或深入式直肠镜检查的情况下需 要的改进的对比。
[0011]还令人惊讶地发现，此类呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物确保有效的清洗 需要的区域，有助于在诊断内镜程序期间需要的区域的改进的可视化。
[0012] 描述
[0013] 本发明提供了一种用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，及其 在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中的用途，所述呈乳状液或微乳状液形式的液体组 合物包含至少一种染料、至少一种乳化剂、和至少一种生理上可接受的赋形剂。优选地，所 述乙状结肠(也被称为sigma)的和/或直肠的诊断内镜程序是肛门镜检查、浅入式直肠镜检 查、深入式直肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0014] 令人惊讶地发现，根据本文描述的发明通过将至少一种染料掺入包含至少一种乳 化剂的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物中，代替制备简单的染料溶液（诸如水溶 液），可能获得具有改进的特征的制剂，该改进的特征诸如优化身体器官的内腔的粘膜，优 选地直肠和/或乙状结肠(也被称为sigma)的粘膜，的染色。
[0015] 具体地，根据本文描述的发明通过将至少一种染料掺入包含至少一种乳化剂的呈 乳状液或微乳状液形式的液体组合物中，令人惊讶地发现以下的优势:从制药技术的观点， 所述至少一种乳化剂在稳定乳状液或微乳状液中发挥了主要的重要作用，因为通过定位在 分散的相和分散相之间的界面处，其赋予分散的系统稳定性，并防止不稳定现象诸如乳液 分层、凝聚、絮凝或沉降，其通常牵涉乳状液或微乳状液的打破。从生理学的观点，所述至少 一种乳化剂充当渗透促进剂，促进染料通过粘膜优选地乙状结肠（乙状结肠)和/或直肠的 吸收。所述至少一种乳化剂还可以充当去垢剂或清洁剂，有助于溶解和/或分散和/或去除 粪便材料、粪便和/或粘液(清除），确保在准备诊断内镜探查的步骤期间有效的清洗需要的 区域，因此有助于在诊断内镜程序期间所述区域的改进的可视化。
[0016] 根据本文描述的发明，进一步的生理上可接受的赋形剂可以通过不同的机制有利 于增加通过乙状结肠和/或直肠的粘膜的染料吸收。这些赋形剂还可以发挥双重作用：制药 技术作用，有助于稳定乳状液或微乳状液;和生理作用，帮助增加通过乙状结肠和/或直肠 的粘膜的染料吸收，和/或促进去除粪便材料、粪便和/或粘液。
[0017] 具体地，在本发明的组合物客体中有用的所述至少一种生理上可接受的赋形剂优 选地可以选自：
[0018] 1)亲脂性化合物:从制药技术的观点，亲脂性化合物构成根据本文描述的发明的 乳状液或微乳状液的油相(也简单地称作"油"）。从生理学的观点，许多亲脂性化合物能够 充当渗透促进剂，促进染料通过粘膜优选地乙状结肠和/或直肠的粘膜的吸收。亲脂性化合 物还能够充当润滑剂，促进粪便材料、粪便和/或粘液(清除）的排出。
[0019] 2)辅助乳化剂:从制药技术观点出发，辅助乳化剂可被用作根据本文描述的发明 的乳状液或微乳状液的任选的组分，由于它们与乳化剂一起有助于乳化剂的稳定。从生理 学的观点，许多辅助乳化剂能够充当渗透促进剂，促进染料通过粘膜优选地乙状结肠和/或 直肠的粘膜的吸收。
[0020] 3)粘度改性剂:从制药技术的观点，粘度改性剂有助于稳定根据本文描述的发明 的乳状液或微乳状液，由于通过增加制剂的粘度，它们使分散相液滴的凝聚的现象更困难； 从生理学的观点，许多粘度改性剂具有生物粘附特性并有助于将本发明的组合物粘附到粘 膜的壁上，优选地乙状结肠和/或直肠的粘膜的壁上，因此增加乳状液或微乳状液与粘膜壁 之间的接触时间，在活体染料的情况下决定了较大的吸收概率。
[0021] 4)反向热敏性聚合物:从制药技术的观点，反向热敏性聚合物有助于稳定根据本 文描述的发明的乳状液或微乳状液，由于通过增加制剂的粘度，它们使分散相液滴的凝聚 的现象更困难;从生理学的观点，反向热敏性聚合物有助于增强根据本文描述的发明的乳 状液或微乳状液附着到粘膜壁，优选地乙状结肠和/或直肠的粘膜的壁上，当以大于临界凝 胶化浓度(CGC)的浓度添加本发明的所述聚合物乳状液或微乳状液时，保证所述乳状液或 微乳状液的粘度响应温度的增加，优选地从室温(即约20°C_25°C)到体温(即约37°C)，而增 加。这帮助增加所述乳状液或微乳状液与粘膜壁之间的接触时间。反向热敏性聚合物还可 以充当表面活性剂，降低原位表面张力，从而有助于去除粪便材料、粪便和/或粘液。
[0022] 还令人惊讶地发现使用属于以上列出的类别的生理上可接受的赋形剂可以赋予 根据本发明的包含至少一种染料的乳状液或微乳状液独特的特性。以上提及的生理上可接 受的赋形剂的任何混合物可根据本发明被使用。
[0023]已发现由于根据本文描述的发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体制剂，获得包 含至少一种染料的能够通过以下机制中的至少一种优化身体的内腔和器官的粘膜，优选地 直肠和/或乙状结肠的粘膜的染色的组合物是可能的：
[0024] 1)由于根据本发明的乳状液或微乳状液的能力、特征，增加染料的吸收，以促进染 料本身通过乙状结肠和/或直肠的粘膜的上皮细胞的细胞膜。该染色主要在乙状结肠和/或 直肠(色素沉积)粘膜的表层上;和/或
[0025] 2)增加根据本发明的乳状液或微乳状液与乙状结肠和/或直肠的粘膜壁之间的接 触时间。此外，具有生物粘附特性的粘度改性剂和/或反向热敏性聚合物的可能的使用可以 增加根据本发明的乳状液或微乳状液对粘膜壁的粘附(粘附特性），形成具有相比于本领域 的现有技术中已知的溶液(例如，简单的水溶液)的降低的沿着壁本身流动的倾向的膜。因 此，相比于溶解在以溶液形式(例如，简单的水溶液)配制的组合物中的染料，溶解于本发明 的呈乳状液或微乳状液客体形式的独特液体组合物中的染料，保持与粘膜的上皮细胞的细 胞膜接触持续较长的时间段。令人惊讶地发现，这些特征的组合赋予根据本文描述的发明 的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物相比于本领域的现有技术迄今已知的组合物，诸 如在本技术领域通常使用的染料的溶液(例如，水溶液），具有一定的优势。
[0026] 当本发明的呈乳状液或微乳状液客体形式的液体组合物包含活体染料(或"吸收 性的"）诸如亚甲蓝、甲苯胺蓝、荧光黄或路戈尔溶液时，这些特征是特别地有优势的。事实 上，根据其性质，所述活体染料必须被细胞吸收以便发挥其染色特性。活体染料与细胞膜保 持接触越久，可被上皮细胞吸收的染料的量越大，且在内镜诊断期间获得的染色效果和可 视对比越大。
[0027] 由于以上列出的特征，因此，使用减少量的染料有利地使染色效果最大化是可能 的。能够在制剂中包括以上提及的染料有很大的优势，所述制剂能够借助于以上描述的一 种或更多种机制促进其通过粘膜的上皮细胞的细胞膜的渗透，以及促进和增加其对膜的壁 本身，优选地乙状结肠和/或直肠的膜的壁，的粘附。
[0028] 可用于获得染料的吸收的时间通常等于几分钟，并且因此觉得需要获得在粘膜的 壁内的渗透以增加在胞内空间和细胞膜间的对比，以此类方式来使染色和其的保留时间最 大化。
[0029] 相比于借助于迄今在本领域的现有技术中已知的简单的染料溶液(例如，水溶液） 可获得的染色，本发明的乳状液或微乳状液客体允许获得更均匀、更可视和更持久的染色。
[0030] 通过粘膜上皮细胞，优选地乙状结肠和/或直肠的粘膜上皮细胞增加的染料吸收， 决定了在感兴趣的诊断区域(优选地乙状结肠和/或直肠）的可视化中的显著的改进。
[0031] 事实上，如以上描述的，受到病理性状况或多种性质的病变影响的组织或粘膜与 健康的粘膜或组织被差异染色。为了放大与病理性区域的对比，获得在健康组织和具有病 理性现象的组织之间的差异染色是重要的。
[0032]通过实例的方式，在内镜诊断检查期间，在病理性组织和周围正常粘膜之间的染 色差异越明显，乙状结肠和/或直肠的发育异常、息肉、病灶和癌症可被越好和越早可视化。
[0033]能够确保有效的清洗需要的区域，因此有助于在诊断内镜程序期间该需要的区域 的改进的可视化也是一个很大的优势。为了实现最佳观察机会，最佳清洁度确实是重要的。
[0034] 如以上提及的，由于其的独特的制剂，本发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体 组合物确保最佳清洁度。具体地，组合物中至少一种乳化剂的存在促进溶解和/或分散和/ 或去除可能存在于探查区域的粪便材料、粪便和/或粘液。
[0035] 另外，至少一种亲脂性化合物的可能存在和/或至少一种反向热敏性聚合物的可 能存在可以有助于溶解和/或分散和/或去除粪便材料、粪便和/或粘液。
[0036] 有效的清洗和最佳的染色有利地引起粘膜特别是乙状结肠和/或直肠的粘膜在诊 断内镜程序期间改进的可视化。
[0037]因此，受到病理性状况或多种性质的病变影响的组织和粘膜可被更好地观察到， 因此提高鉴定病理性区域的可能性。
[0038] 例如，在诊断内镜程序期间当受影响的区域更干净时，乙状结肠和/或直肠的发育 异常、息肉、收紧病变(tightened lesions)和癌症可被更好且更早地可视化。
[0039] 因此，本文描述的发明提供了一种用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液 体组合物，及其在直肠和/或乙状结肠的诊断内镜程序中的用途，所述呈乳状液或微乳状液 形式的液体组合物包含至少一种染料、至少一种乳化剂和至少一种生理上可接受的赋形 剂。优选地，所述直肠和/或乙状结肠的诊断内镜程序是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深 入式直肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。优选地，所述诊断内镜程序包括向人施用根据本发 明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物。优选地，本发明的组合物在诊断内镜探查的 准备阶段期间施用。
[0040] 本文描述的发明还提供了用于进行乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序的方法， 所述方法包括直肠施用呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中所述呈乳状液或微乳 状液形式的组合物包含至少一种染料、至少一种乳化剂和至少一种生理上可接受的赋形 剂。优选地，所述直肠和/或乙状结肠的诊断内镜程序是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深 入式直肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。优选地，所述方法包括在诊断内镜探查的准备阶段 期间施用所述组合物。优选地，所述方法包括向人施用根据本发明的呈乳状液或微乳状液 形式的液体组合物。
[0041] 根据本发明，呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物优选地可以是"油包水"、"水 包油"、"油包水包油"和/或"水包油包水"乳状液或微乳状液。在一个优选的实施方案中，呈 乳状液或微乳状液形式的液体组合物是"水包油"乳状液。
[0042] 根据一个实施方案，用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物包 含：
[0043] a)水相；
[0044] b)油相；
[0045] c)至少一种染料；
[0046] d)至少一种乳化剂；
[0047] e)至少一种生理上可接受的赋形剂。
[0048] 优选地，所述组合物用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用；然后所述 乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序更优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直 肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0049] 根据一个实施方案，用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物基本 上由以下组成：
[0050] a)水相；
[0051] b)油相；
[0052] c)至少一种染料；
[0053] d)至少一种乳化剂；
[0054] e)至少一种生理上可接受的赋形剂。
[0055] 优选地，所述组合物用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用；然后所述 乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序更优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直 肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0056] 根据一个实施方案，用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物包 含：
[0057] a)水相；
[0058] b)油相；
[0059] c)至少一种染料；
[0060] d)至少一种乳化剂；
[0061 ] e)任选地至少一种辅助乳化剂；
[0062] f)至少一种生理上可接受的赋形剂。
[0063] 优选地，所述组合物用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用；然后所述 乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序更优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直 肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0064] 根据一个实施方案，用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物基本 上由以下组成：
[0065] a)水相；
[0066] b)油相；
[0067] c)至少一种染料；
[0068] d)至少一种乳化剂；
[0069] e)任选地至少一种辅助乳化剂；
[0070] f)至少一种生理上可接受的赋形剂。
[0071] 优选地，所述组合物用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用；然后所述 乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序更优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直 肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0072] 根据一个实施方案，用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物包 含：
[0073] a)水相；
[0074] b)油相；
[0075] c)至少一种染料；
[0076] d)至少一种乳化剂；
[0077] e)任选地至少一种辅助乳化剂；
[0078] f)任选地至少一种粘度改性剂；
[0079] g)至少一种生理上可接受的赋形剂。
[0080] 优选地，所述组合物用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用；然后所述 乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序更优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直 肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0081] 根据一个实施方案，用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物基本 上由以下组成：
[0082] a)水相；
[0083] b)油相；
[0084] c)至少一种染料；
[0085] d)至少一种乳化剂；
[0086] e)任选地至少一种辅助乳化剂；
[0087] f)任选地至少一种粘度改性剂；
[0088] g)至少一种生理上可接受的赋形剂。
[0089] 优选地，所述组合物用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用；然后所述 乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序更优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直 肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0090] 根据一个实施方案，用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物包 含：
[0091] a)水相；
[0092] b)油相；
[0093] c)至少一种染料；
[0094] d)至少一种乳化剂；
[0095] e)任选地至少一种辅助乳化剂
[0096] f)任选地至少一种反向热敏性聚合物；
[0097] g)至少一种生理上可接受的赋形剂。
[0098] 优选地，所述组合物用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用；然后，所 述乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序更优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式 直肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0099] 根据一个实施方案，用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物基本 上由以下组成：
[0100] a)水相；
[0101] b)油相；
[0102] c)至少一种染料；
[0103] d)至少一种乳化剂；
[0104] e)任选地至少一种辅助乳化剂；
[0105] f)任选地至少一种反向热敏性聚合物；
[0106] g)至少一种生理上可接受的赋形剂。
[0107] 优选地，所述组合物用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用；然后，所 述乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序更优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式 直肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0108] 根据一个实施方案，用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物包 含：
[0109] a)水相；
[0110] b)油相；
[0111] c)至少一种染料；
[0112] d)至少一种乳化剂；
[0113] e)任选地至少一种辅助乳化剂；
[0114] f)任选地至少一种粘度改性剂；
[0115] g)任选地至少一种反向热敏性聚合物；
[0116] h)至少一种生理上可接受的赋形剂。
[0117] 优选地，所述组合物用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用；然后，所 述乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序更优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式 直肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0118] 根据一个实施方案，用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物基本 上由以下组成：
[0119] a)水相；
[0120] b)油相；
[0121] c)至少一种染料；
[0122] d)至少一种乳化剂；
[0123] e)任选地至少一种辅助乳化剂；
[0124] f)任选地至少一种粘度改性剂；
[0125] g)任选地至少一种反向热敏性聚合物；
[0126] h)至少一种生理上可接受的赋形剂。
[0127] 优选地，所述组合物用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用；然后，所 述乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序更优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式 直肠镜检查和/或乙状结肠镜检查。
[0128] 术语"水相"其意指乳状液或微乳状液的一个相，其可构成乳状液的分散相或分散 的相，且其由包含呈溶解形式的乳状液的水溶性组分的水溶液组成。术语"有机相"或"油相 (oil phase)"或"含油相(oily phase)"其意指乳状液或微乳状液的包含至少一种亲脂性 化合物的一个相。
[0129] 在制备根据本文描述的发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物中，所述至 少一种染料可以选自活体染料(或吸收性的）、非活体染料(或对比）和/或反应性染料。活体 染料(或吸收性的)诸如路戈尔溶液、荧光黄和亚甲蓝通过穿过细胞膜的优先的吸收或扩散 识别特定类型的上皮细胞;非活体染料(或对比）如靛洋红穿过粘膜的裂缝渗入且突出表面 的局部解剖和粘膜不规则性;反应性染料，诸如刚果红和酚红，经历与特定的细胞成分的化 学反应，因此产生与pH指示剂类似的颜色变化。根据本文描述的发明，所述活体染料(或吸 收性的）可选自包括但不限于以下的组:路戈尔溶液、亚甲蓝、甲苯胺蓝、甲酚紫、荧光黄和/ 或类似物、和/或其盐。根据本文描述的发明，所述非活体染料(或对比）可选自包括但不限 于以下的组:靛洋红和/或类似物。根据本文描述的发明，所述反应性染料可选自包括但不 限于以下的组：刚果红、酚红和/或类似物。以上提及的染料的任何混合物可被用于形成适 当的组合物。根据一个优选的实施方案，所述至少一种染料是亚甲蓝。根据另一个优选的实 施方案，所述至少一种染料是靛洋红。根据另一个优选的实施方案，所述至少一种染料是荧 光黄或其盐(荧光素钠）。
[0130]根据本文描述的发明，所述至少一种染料以范围为从约0.0005g/100ml到约2.0g/ 100ml(从约0.0005%w/v到约2.0%w/v)，优选地从约0·00lg/100ml到约 1 .Og/lOOml(从约 0·001 %w/v到约1 ·0%w/v)，更优选地从约0·002g/100ml到约0· 5g/100ml(从约0 ·002%w/v 到约0.5%w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种染料以约0.002g/100ml (约 0.002%w/v)的量被包含在组合物中。根据另一个实施方案，所述至少一种染料以约 0.004g/100ml(约0.004%w/v)的量被包含在组合物中。根据一个另外的实施方案，所述至 少一种染料以约〇. 006g/100ml (约0.006 %w/v)的量被包含在组合物中。根据一个另外的实 施方案，所述至少一种染料以约0.008g/100ml (约0.008%w/v)的量被包含在组合物中。根 据一个另外的实施方案，所述至少一种染料以约〇.〇lg/l〇〇ml (约0.01%w/v)的量被包含在 组合物中。根据一个另外的实施方案，所述至少一种染料以约0.02g/100ml(约0.02%w/v) 的量被包含在组合物中。根据一个另外的实施方案，所述至少一种染料以约0.04g/100ml (约0.04%w/v)的量被包含在组合物中。根据一个另外的实施方案，所述至少一种染料以约 0.05g/100ml (约0.05%w/v)的量被包含在组合物中。根据一个另外的实施方案，所述至少 一种染料以约〇.lg/l〇〇ml(约0.1%w/v)的量被包含在组合物中。根据一个另外的实施方 案，所述至少一种染料以约〇. 2g/ 100ml (约0.2 % w/v)的量被包含在组合物中。根据一个另 外的实施方案，所述至少一种染料以约〇. 5g/100ml (约0.5%w/v)的量被包含在组合物中。 [0131 ] 根据一个优选的实施方案，所述至少一种染料以约0.01g/100ml (约0.01%w/v)或 约0.02g/100ml (约0.02%w/v)的量被包含在本发明的组合物中。
[0132] 以上的量以克每100ml的本发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物表示， 或以组合物的重量/体积百分比表示。
[0133] 在制备根据本文描述的发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物中，所述至 少一种乳化剂可以选自非离子乳化剂、离子乳化剂、天然乳化剂或其混合物。
[0134] 在本发明的液体组合物中所述至少一种乳化剂的存在显著改进组合物本身的特 性。令人惊奇地发现所述至少一种乳化剂充当染料通过粘膜上皮细胞的细胞膜的吸收和/ 或扩散的渗透促进剂，因此允许染料来改进损伤的可见度。
[0135] 所述至少一种乳化剂还可以充当去垢剂或清洁剂，有利于溶解和/或分散和/或去 除探查区域中的粪便材料、粪便和/或粘液(清除）。
[0136] 根据本文描述的发明的组合物中至少一种乳化剂的使用带来优于呈简单溶液形 式(例如水溶液)的染料的普通制剂的很大的优势。
[0137] 换言之，在根据本发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物中所述至少一种 乳化剂的存在具有双重作用：首先，其当将本身在定位在被分散的相和分散相之间的界面 时，发挥制药技术功能，其防止分散相液滴的凝聚，因此稳定乳状液;第二，其发挥令人惊讶 的生理功能，在直肠施用组合物之后，充当染料通过粘膜上皮细胞的细胞膜吸收或扩散的 渗透促进剂。如以上提及的，染色主要发生在粘膜的表层上(色素沉积）。
[0138] 当本发明的组合物包含活体染料(或"吸收性的"），诸如亚甲蓝、甲苯胺蓝、路戈尔 溶液或其混合物时，以上提及的乳化剂的生理上作用于染料通过粘膜的细胞的吸收和/或 扩散的能力，是特别有优势的。
[0139] 根据本文描述的发明，所述至少一种乳化剂可以是非离子乳化剂，优选地选自包 括但不限于以下的组：脂肪酸与聚乙二醇的单酯诸如PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、 PEG-40油酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯和/或类似物；脂肪酸与聚乙二醇的二 酯，诸如PEG-4二月桂酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-400二油酸酯和/或类似物;脂肪酸与聚甘 油的酯，诸如聚甘油-6二油酸酯、聚甘油-6二硬脂酸酯、聚甘油-3单油酸酯和/或类似物;月旨 肪酸与聚乙二醇-脱水山梨糖醇的酯，诸如PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG-20脱水山 梨糖醇单棕榈酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和/或类似物;具有聚乙二醇的烷基 醚，诸如PEG-2油醚、PEG-3油醚、PEG-5油醚、PEG-20油醚、PEG-4月桂基醚、PEG-32月桂基醚、 PEG-20鲸錯硬脂醚(cetostearyl ether)、聚西托醇1000和/或类似物;脂肪酸与鹿糖的酯， 诸如蔗糖二硬脂酸酯;脂肪酸与脱水山梨糖醇的酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖 醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酯、脱山梨糖醇单硬脂酸酯和/或类似物;脂肪酸与聚氧 乙烯-脱水山梨糖醇的酯，诸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80和/或类似物； 泊洛沙姆，诸如，例如，泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆 407和/或类似物;脂肪酸与丙二醇的酯;蓖麻油与聚氧乙烯的衍生物，诸如聚氧乙烯-5蓖麻 油、聚氧乙烯-15蓖麻油、聚氧乙烯-35蓖麻油、聚氧乙烯-40氢化蓖麻油和/或类似物；辛酸 癸酸聚乙二醇-8甘油酯（caprylocaproyl macrogol_8glycerides)(以商标名 Labrasol? 商业上已知）；硬脂酸与聚氧乙烯的酯（也被称作硬脂酸与聚乙二醇的酯），诸如聚氧乙烯 (20)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯（100)硬脂酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂 酸酯(S:〇klt〇l?HS15);聚氧乙烯烷基醚，诸如聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯棕榈基醚、聚 氧化乙烯exadecyl醚;脂肪醇聚氧乙烯醚，以商标名brif商业上已知，诸如brij?L23、bfij? C20、brif S2、brijK S20;单甘油酯;甘油二酯;异鲸蜡醇聚醚-20;硬酯醇聚醚-2;甘油单硬脂 酸酯/PEG100硬脂酸酯;硬脂醇聚醚-21;月桂醇聚醚4;鲸蜡硬脂醇聚醚16;鲸蜡硬脂醇聚醚 20;硬脂醇聚醚10;硬脂醇聚醚20;鲸蜡醇聚醚20;聚乙二醇鲸蜡硬脂醚;鲸蜡醇聚醚2;聚西 托醇醚(cetomacrogol ether);硬脂醇聚醚-2。
[0140] 以上提及的非离子乳化剂的任何混合物可被用来形成适当的组合物。根据一个优 选的实施方案，所述至少一种乳化剂是PEG-40硬脂酸酯（聚乙二醇-40硬脂酸酯）。根据一个 优选的实施方案，所述至少一种乳化剂是PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯（聚乙二醇20脱 水山梨糖醇单月桂酸酯，商业上也称为丁weeu?2〇)。根据一个优选的实施方案，所述至少 一种乳化剂是泊洛沙姆4〇7(以商标名K〇niphor"P407已知）。根据另一个优选的实施方 案，所述至少一种乳化剂是辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯（以商标名Labrasoi?商业上已 知）。根据另一个优选的实施方案，所述至少一种乳化剂是聚山梨醇酯8〇(以商标名 Tweei/80已知）。根据另一个优选的实施方案，所述至少一种乳化剂是丙二醇单辛酸酯 (以商标名Capryol?9〇已知）。根据另一个优选的实施方案，所述至少一种乳化剂是月桂酰 聚乙二醇-32甘油酯（以商标名Geludre Ki4/l4已知）。更优选地，所述至少一种乳化剂是辛 酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯(Labrasof)、聚氧二醇-15羟基硬脂酸酯(SolutoKDHSl5)、泊洛 沙姆407和/或其混合物。
[0141] 根据本文描述的发明，所述至少一种乳化剂可以是离子乳化剂并且可以选自包括 但不限于以下的组：阴离子表面活性剂诸如烷基硫酸盐，诸如十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸 钠、烷基苯磺酸盐及类似物;脂肪酸盐或其混合物；阳离子型表面活性剂诸如十六烷基三甲 基溴化铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵和/或类似物;两性离子表面活性剂诸如十二烷基 甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱和椰油两性甘氨酸酯(cocoamphoglycinate)和/或类似物。以 上的离子乳化剂的任何混合物可被用来形成适当的组合物。根据一个实施方案，所述至少 一种乳化剂是月桂基硫酸钠。
[0142] 根据本文描述的发明，所述至少一种乳化剂可以是天然乳化剂且可以选自包括但 不限于以下组:蛋黄卵磷脂、氢化磷脂酰胆碱、不饱和磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂、氢化大豆卵 磷脂、甘油磷酰胆碱、大豆溶血卵磷脂、磷脂、氢化磷脂和/或类似物。以上提及的天然乳化 剂的任何混合物可被用来形成适当的组合物。根据一个实施方案，所述至少一种乳化剂是 蛋黄卵磷脂。根据另一个实施方案，所述至少一种乳化剂是大豆卵磷脂。根据另一个实施方 案，所述至少一种乳化剂是氢化磷脂酰胆碱。
[0143] 以上提及的乳化剂的任何混合物可被用来形成适当的组合物。根据本文描述的发 明，所述至少一种乳化剂以范围从约〇. lg/l〇〇ml到约50.0g/100ml(从约0.1 %w/v到约 50 · 0 %w/v)，优选地从约0 · 2g/100ml到约30 · 0g/100ml (从约0 · 2 %w/v到约30 · 0 % w/v)，更 优选地从约0.58/1001111到约25.(^/1001111(从约0.5%￥八到约25.0%￥八），更优选地从约 1.0g/100ml到约10.0g/100ml (从约1.0%w/v到约10.0%w/v)的量被包含。根据一个实施方 案，所述至少一种乳化剂以约1. 〇g/l〇〇ml (约1.0 % w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所 述至少一种乳化剂以约1.5g/100ml (约1.5%w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至 少一种乳化剂以约2.0g/100ml(约2.0%w/v)的量被包含。根据另一个实施方案，所述至少 一种乳化剂以约2.5g/100ml (约2.5%w/v)的量被包含。根据另一个实施方案，所述至少一 种乳化剂以约5.0g/100ml (约5.0%w/v)的量被包含。根据另一个实施方案，所述至少一种 乳化剂以约8.0g/100ml(约8.0%w/v)的量被包含。根据另一个实施方案，所述至少一种乳 化剂以约10. 〇g/1 〇〇ml (约10.0 % w/v)的量被包含。
[0144] 以上的量以克每100ml的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物表示，或以组合 物的重量/体积百分比表示。
[0145] 根据本文描述的发明，所述呈乳状液或微乳状液形式的组合物可以包含至少一种 辅助乳化剂。所述至少一种辅助乳化剂在本发明的乳状液或微乳状液客体中发挥双重作 用：首先，其与乳化剂一起发挥制药技术功能，其帮助稳定乳状液，防止诸如乳液分层、絮 凝、沉降或凝聚的现象;和其次，其发挥生理功能，在直肠施用组合物后，充当染料通过粘膜 上皮细胞的细胞膜吸收或扩散的渗透促进剂。在制备根据本文描述的发明的呈乳状液或微 乳状液形式的组合物中，所述至少一种辅助乳化剂可选自包括但不限于以下的组：短链和 中链醇，诸如乙醇、丙醇、异丙醇和/或类似物;二醇，诸如丙二醇及类似物;二乙二醇单乙基 醚（以商标名TranscutoP已知）；聚乙二醇，诸如PEG 200、PEG 300、PEG 400和/或类似物； DMS0(二甲基亚砜）；长链醇，诸如鲸蜡醇、肉豆蔻醇、油醇和/或类似物;甘油；短链酯，诸如 乙酸乙酯、乳酸乙酯和/或类似物；脂肪酸酯，诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙 酯和/或类似物;脂肪酸，诸如油酸、肉豆蔻酸和/或类似物;脂肪酸盐，诸如油酸钠、棕榈酸 钠、硬质酸钠和/或类似物。以上提及的辅助乳化剂的任何混合物可被用来形成适当的组合 物。在一个实施方案中，辅助乳化剂是丙二醇。在另一个实施方案中，辅助乳化剂是甘油。在 另一个实施方案中，辅助乳化剂是油酸钠。在一个优选的实施方案中，辅助乳化剂是二乙二 醇单乙基醚（以商标名Tran scuto丨''已知）。
[0146] 根据本发明，所述至少一种辅助乳化剂以范围从约O.OOlg/lOOml到约50.0g/ 100ml(从约0 ·001 %w/v到约50 ·0%w/v)，优选地从约0 ·01g/100ml到约20 · 0g/100ml(从约 0 ·01 %w/v到约20 ·0%w/v)，更优选地从约0 ·02g/100ml到约10 · 0g/100ml(从约0 · 02%w/v 到约10.0%w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种辅助乳化剂以约0.02g/ 100ml (约0.02 % w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种辅助乳化剂以约1.0g/ 100ml (约1.0%w/v)的量被包含。根据另一个实施方案，所述至少一种辅助乳化剂以约 2.5g/100ml(约2.5%w/v)的量被包含。根据另一个实施方案，所述至少一种辅助乳化剂以 约5.0g/100ml(约5.0%w/v)的量被包含。根据另一个实施方案，所述至少一种辅助乳化剂 以约7.0g/100ml(约7.0%w/v)的量被包含。根据另一个实施方案，所述至少一种辅助乳化 剂以约10 · 〇g/l〇〇ml (约10 · 0 % w/v)的量被包含。
[0147] 根据本文描述的发明，呈乳状液或微乳状液形式的组合物可以包含至少一种粘度 改性剂。所述粘度改性剂用于稳定乳状液或微乳状液，及控制染料在靶器官中的性能。因此 所述粘度改性剂通过增强本发明的组合物客体对粘膜壁的粘附性，增加乳状液或微乳状液 和粘膜本身之间的接触时间发挥重要的生理作用。
[0148] 根据本文描述的发明，所述至少一种粘度改性剂可以是天然化合物，选自包括但 不限于以下的组:海藻酸钠、酪蛋白酸钠、卵白蛋白、琼脂明胶、卡拉胶、天然橡胶诸如黄原 胶、黄蓍胶、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、淀粉、包含氨基基团的聚合物诸如，例如，壳聚糖、从天 然来源可获得的酸性聚合物诸如，例如，海藻酸、透明质酸和其盐、和/或类似物。
[0149] 根据本文描述的发明，所述至少一种粘度改性剂可以是合成的聚合物、半合成的 聚合物或合成橡胶，选自包括但不限于以下的组：
[0150]-羧乙烯基聚合物；聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）；聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙 烯、聚偏乙烯、和/或类似物；
[0151] -甲基丙烯酸的聚合物和共聚物；
[0152] -纤维素衍生物，包括但不限于甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟 乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羧甲基羟乙基纤 维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或类似物；
[0153] -卡波姆(丙烯酸的交联均聚物或共聚物），以商标名Carbopol?商业t已知，诸如 Carbopol1' 980、Carbopo 广 934、Carbopolκ 940、Carbopolκ 941、Carbopol、81 和/或类 似物；
[0154] -不同聚合度的聚乙二醇衍生物，诸如PEG 1000、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、 PEG 10000〇
[0155] 以上提及的粘度改性剂的任何混合物可被用来形成适当的组合物。根据一个实施 方案，所述至少一种粘度改性剂是羟丙基纤维素。根据另一个实施方案，所述至少一种粘度 改性剂是PEG 6000(聚乙二醇6000)。根据一个优选的实施方案，所述至少一种粘度改性剂 是卡波姆，优选地是卡波姆980(以商标名Carb〇p〇fk5980商业上已知）。根据一个另外优选 的实施方案，所述至少一种粘度改性剂是羟丙基纤维素。
[0156] 根据还另外优选的实施方案，所述至少一种粘度改性剂是聚乙烯吡咯烷酮(聚维 酮)。
[0157] 根据本文描述的发明，所述至少一种粘度改性剂以范围从约0. lg/100ml到约 20·0g/100ml(从约0 · 1 %w/v到约20 ·0%w/v)，优选地从约0 · 5g/100ml到约10·0g/100ml(从 约0.5%w/v到约 10.0%w/v)，更优选地从约 1.0g/100ml到约5.0g/100ml (从约0.5%w/v到 约5.0%w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种粘度改性剂以约1.0g/100ml (约1.0%w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种粘度改性剂以约1.5g/100ml (约1.5%w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种粘度改性剂以约2.0g/100ml (约2.0%w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种粘度改性剂以约3.0g/100ml (约3.0%w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种粘度改性剂以约5.0g/100ml (约5.0%w/v)的量被包含。
[0158] 根据本文描述的发明，所述乳状液或微乳状液油相包含至少一种亲脂性化合物。 所述至少一种亲脂性化合物优选地选自包括但不限于以下的组:天然油诸如杏仁油、氢化 蓖麻油、杏仁油、橄榄油、棉籽油、大豆油、亚麻油、花生油、芝麻油和/或类似物;脂肪醇诸如 油醇、肉豆蔻醇和/或类似物；脂肪酸酯诸如棕榈酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙 酯、油酸乙酯和/或类似物;脂肪酸，诸如肉豆蔻酸、油酸和/或类似物;石蜡;轻矿物油;重矿 物油；甘油三酯，诸如长链和/或中链甘油三酯和/或类似物；中链甘油三酯（以商标名 Labrafac? Lipophile WL1349商业上已知）；甘油二酯；单甘油酯；娃酮衍生物、二甲基娃 油、30%二甲基硅油乳状液和/或类似物。以上提及的亲脂性化合物的任何混合物可被用来 制备适当的组合物。根据一个实施方案，所述至少一种亲脂性化合物是大豆油。根据另一个 实施方案，所述至少一种亲脂性化合物是油醇。根据一个实施方案，所述至少一种亲脂性化 合物是肉豆蔻酸异丙酯。根据一个实施方案，所述至少一种亲脂性化合物是蓖麻油。根据一 个优选的实施方案，所述至少一种亲脂性化合物是中链甘油三酯的混合物（以商标名 Labrafac? Lipophile WL1349商业上已知）。根据另一个优选的实施方案，所述至少一种亲 脂性化合物是30 %二甲基硅油乳状液。
[0159]根据本文描述的发明，所述至少一种亲脂性化合物以范围从约0.05g/100ml到约 10.(^/1001111(从约0.05%￥八到约10.0%￥八），优选地从约0.18/1001111到约5.(^/1001111(从 约0.1 %w/v到约5.0%w/v)的量被包含在呈乳状液或微乳状液形式的组合物中。根据一个 实施方案，所述至少一种亲脂性化合物以约0. lg/l〇〇ml(约0. l%w/v)的量被包含。根据一 个实施方案，所述至少一种亲脂性化合物以约〇.5g/100ml (约0.5%w/v)的量被包含。根据 另一个实施方案，所述至少一种亲脂性化合物以约1. 〇g/ l〇〇ml (约1.0 % w/v)的量被包含。 根据另一个实施方案，所述至少一种亲脂性化合物以约2.0g/100ml(约2.0%w/v)的量被包 含。根据另一个实施方案，所述至少一种亲脂性化合物以约3.0g/100ml(约3.0%w/v)的量 被含有。根据另一个实施方案，所述至少一种亲脂性化合物以约5.0g/100ml (约5.0%w/v) 的量被包含。同上，量以克每l〇〇ml的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物表示，或以组 合物的重量/体积百分比表不。
[0160] 另外，组合物可包含至少一种反向热敏性聚合物。如在本领域熟知的，反向热敏性 聚合物是当以高于临界胶束浓度(CMC)的浓度溶解于溶剂(诸如水）中后，具有形成胶束的 倾向的聚合物。在高于临界凝胶化浓度(CGC)的浓度，这些胶束可以以晶格排列；结果是具 有相反的粘度特征的溶液，其意指溶液显示其粘度随着温度增加。最终，当温度增加高于临 界凝胶化温度(CGT)时，形成凝胶。胶凝起因于物理重排和胶束结构的包装，且其是可逆的， 因此当温度降低低于临界凝胶化温度时，凝胶恢复到液体形式。这种类型的聚合物在本领 域是熟知的且包括，例如，泊洛沙姆（由BASF以商标名Kolliphor?销售）和泊洛沙胺 (poloxamine)(由BASF以商标名Tetronic?销售）。
[0161] 根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物以等于或大于临界凝胶化浓 度(CGC)的浓度被包含。根据该实施方案，所述呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物由临 界凝胶化温度(CGT)(即，发生液态到凝胶态转变的温度)表征。
[0162] 根据另一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物以低于临界凝胶化浓度 (CGC)的浓度被包含。根据该实施方案，所述呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物不具有 胶凝能力。
[0163] 反向热敏性聚合物溶液的胶凝能力要求所述溶液中所述聚合物的浓度等于或高 于临界凝胶化浓度(CGC):当温度增加高于临界凝胶化温度(CGT)时，高于临界凝胶化浓度 (CGC)的所述聚合物的溶液形成凝胶。
[0164] 临界凝胶化温度(CGT)可通过改变反向热敏性聚合物的浓度来调节，其意指所述 聚合物的浓度越高，临界凝胶化温度(CGT)越低。在制备此类组合物中使用的反向热敏性聚 合物的类型以及其浓度对CGT有影响。在根据本文描述的发明的呈乳状液或微乳状液形式 的液体组合物的制备中，可以做出适当的反向热敏性聚合物及其浓度的选择以获得最终组 合物，该最终组合物在低于体温（即，低于约37°C)时呈液态，且当被加热处于或高于体温 (即，处于或高于约37°C)时其变成凝胶。在该情况，由于温度在组合物被施用的地点（例如 诊断中心或其他的适合的施用地点的房间的温度)和体温(通常约T = 37°C)之间不同，根据 本文描述的发明的呈乳状液或微乳状液形式的组合物在靶器官中施用后能够修改其物理 特性。在本发明的还以高于CGC的浓度包含所述至少一种反向热敏性聚合物的呈乳状液或 微乳状液形式的液体组合物开始与温暖的粘膜壁接触后，所述至少一种反向热敏性聚合物 的粘度增加因此增加组合物对靶器官的粘附。
[0165] 根据本文描述的发明，所述至少一种反向热敏性聚合物可选自包括但不限于以下 的组:聚氧乙烯-聚氧丙烯的嵌段共聚物，诸如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊 洛沙姆338、泊洛沙姆407和/或类似物。以上提及的反向热敏性聚合物的任何混合物可被用 来形成适当的组合物。在一个实施方案中，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆 188。在一个优选的实施方案中，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆407。在又另一 个优选的实施方案中，所述至少一种反向热敏性聚合物包括泊洛沙姆188和泊洛沙姆477的 混合物。
[0166] 根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物以等于或大于CGC(临界凝胶 化浓度)的量被包含。根据该实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物的浓度被选择以获 得高于室温（即，高于约20°C_25°C)的临界凝胶化温度（CGT)，优选地接近体温（即，约37 °C)。根据以上的实施方案，所述呈乳状液或微乳状液形式的药物组合物的优选的临界凝胶 化温度(CGT)低于45 °C，优选地在10 °C和43 °C之间，更优选地在20 °C和40 °C之间。
[0167] 根据另一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物以低于CGC(临界凝胶化浓 度)的量被包含。根据该实施方案，呈乳状液或微乳状液形式的药物组合物在测试实验室条 件高达约40°C的温度下，优选地在测试实验室条件下在室温（即，约20°C-25°C )和在体温 (即，约37°C)二者，呈液相。根据以上的实施方案，所述呈乳状液或微乳状液形式的药物组 合物不能响应升高至40°C，诸如从室温（即，约20°C-25°C)到体温（即，约37°C)，的温度的增 加，而从液相变成凝胶相。
[0168] 根据本文描述的发明，所述至少一种反向热敏性聚合物以范围从约1.0g/100ml到 约40 · 0g/100ml (从约1 · 0%w/v到约40 · 0%w/v)，优选地从约2 · 0g/100ml到约30 · 0g/100ml (从约2 · 0%w/v到约30 · 0%w/v)、更优选地从约5 · 0g/100ml到约25 · 0g/100ml (从约5 · 0%w/ v到约25.0%w/v)的量被包含在呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物中。根据一个实施 方案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆407，且其以约5.0g/100ml (约5.0 % w/v) 的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆338,且其以 约10.0g/100ml (约10.0 % w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性 聚合物是泊洛沙姆407，且其以约10.0g/100ml (约10.0 %w/v)的量被包含。根据一个实施方 案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆407,且其以约12.0g/100ml (约12.0%w/v) 的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆407,且其以 约13.0g/100ml (约13.0 % w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性 聚合物是泊洛沙姆407，且其以约13.2g/100ml (约13.2 % w/v)的量被包含。根据一个实施方 案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆407,且其以约15.0g/100ml (约15.0%w/v) 的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆188,且其以 约15.0g/100ml (约15.0 % w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性 聚合物是泊洛沙姆188，且其以约20.0g/100ml (约20.0 %w/v)的量被包含。根据一个实施方 案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆188,且其以约25.0g/100ml (约25.0%w/v) 的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆188,且其以 约30.0g/100ml (约30.0 %w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性 聚合物是泊洛沙姆188，且其以约35.0g/100ml (约35.0%w/v)的量被包含。
[0169] 根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物由泊洛沙姆407和泊洛沙姆 188的混合物组成，且所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188分别以约12.4g/100ml (约12.4%w/ v)和约7.8g/100ml (约7.8%w/v)的量被包含。根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏 性聚合物由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物组成，且所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188 分别以约13.2g/100ml (约13.2%w/v)和约7.8g/100ml (约7.8%w/v)的量被包含。根据一个 实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物组成， 且所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188分别以约14.0g/100ml (约14.0%￥八)和约7.88/10〇!111 (约7.8%w/v)的量被包含。根据一个实施方案，根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏 性聚合物由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物组成，且所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188 分别以约15.0g/100ml (约15.0%w/v)和约10.0g/100ml (约10.0%w/v)的量被包含。根据一 个实施方案，根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物由泊洛沙姆407和泊洛沙 姆188的混合物组成，且所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188分别以约16.0g/100ml (约16.0% w/v)和约10.0 g/lOOml (约10.0 % w/v)的量被包含。根据一个实施方案，根据一个实施方案， 所述至少一种反向热敏性聚合物由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物组成，且所述泊洛 沙姆407和泊洛沙姆188分别以约17.0g/100ml (约17.0%w/v)和约10.0g/100ml (约10.0% w/v)的量被包含。
[0170] 根据本文描述的发明，所述呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物可以包含至少 一种无机盐、至少一种有机盐或其混合物。在本文描述的发明的一些实施方案中，所述呈乳 状液或微乳状液形式的液体组合物可包含选自包括但不限于以下的组的一种或更多种无 机盐:氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硝酸盐、硅酸盐和/或类 似物。在一些实施方案中，所述呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物可包含选自包括但 不限于以下的组的一种或更多种有机盐:柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乙酸盐、乳酸盐 和/或类似物。以上的无机盐和有机盐的任何混合物可被用来形成适当的组合物，通常以缓 冲组合物的pH在适当的生物相容的范围内，或以达到被所述药物组合物待被施用的生物环 境要求的渗透压。
[0171] 优选地，使用的无机盐和/或有机盐是无水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、氯化钠 或其混合物。
[0172] 所述至少一种无机盐、有机盐或其混合物以范围从约0g/100ml到约20.0g/100ml (从约〇%w/v到约20 · 0%w/v)，优选地从约0 · 5g/100ml到约 10 · 0g/100ml (从约0 · 5%w/v到 约10.0 % w/v)的量被包含在本发明的组合物中。
[0173] 最后，本发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物还可以包含至少一种防腐 剂，其优选地选自包括但不限于以下的组:苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钙、对羟基 苯甲酸、对羟基苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟 基苯甲酸丁酯、水杨酸、甲酚、溴棕三甲铵、山梨酸钾、山梨酸、氯化苯甲烃铵、苯甲醇、 chlorobutol、苯酚、氯甲酚、苯汞基盐、溴硝丙二醇、氯化十六烷基吡啶、氯二甲苯酚、乙醇、 甘油、海克替啶、咪脲、苯氧乙醇、苯乙醇、丙二醇、硫柳汞、丙酸钠、苄索氯铵。以上提及的防 腐剂的任何混合物可被用来形成适当的组合物。优选地，使用的防腐剂是苯甲酸钠、对羟基 苯甲酸甲酯或其混合物。
[0174] 所述至少一种防腐剂或防腐剂的混合物以范围从约0.01g/100ml到约5.0g/100ml (从约0 ·01 %w/v到约5 ·0%w/v)，优选地从约0 ·02g/100ml到约2·0g/100ml(从约0 ·02%w/v 到约 2 · 0 % w/v)，更优选地从约0 · 05g/100ml 到约 1 · 0g/100ml (从约0 · 05 % w/v到约 1 · 0 % w/ v)的量被包含在本发明的组合物中。
[0175] 同上，量以克每100ml的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物表示，或以组合物 的重量/体积百分比表示。
[0176] 另外，其他生理上可接受的赋形剂可被添加到根据本文描述的发明的呈乳状液或 微乳状液形式的组合物，以获得用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用的最终 组合物，提供适当的特征和稳定性。通过实例的方式，这些生理上可接受的赋形剂可选自本 领域熟知的赋形剂，诸如抗氧化剂、螯合剂、溶剂和/或类似物。
[0177] 本发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物优选地以灌肠剂(clyster)(也 是灌肠剂(clistere)或灌肠剂(enema))和/或洗液(呈乳状液或微乳状液的形式)的形式被 配制。
[0178] 除了以上讨论的染料的增加的吸收以外，当相比于本技术领域中通常使用的已知 的溶液(例如水溶液)时，本发明的乳状液或微乳状液的特定制剂还确保减少的沿着粘膜的 壁流动的倾向；因此，溶解于该特定制剂中的染料保持与粘膜的上皮细胞的细胞膜接触，持 续比溶解于简单溶液中的染料更长的时间段。当本发明的液体组合物包含活体染料(或"吸 收性的"）诸如亚甲蓝或甲苯胺蓝或路戈尔溶液时，这些特征是特别地有优势的。
[0179] 事实上，这些类型的染料必须被细胞吸收以发挥其染色特性。活体染料与细胞膜 保持接触越久，可被上皮细胞吸收的染料的量越大，且在内镜诊断期间获得的染色效果和 可视化的对比越大。
[0180] 以这种方式，本发明的组合物还可以以早期和有效的方式提供良性或恶性组织或 被分析涉及的区域的紊乱的病理性形成的鉴定，因此限制由于其难以可视化所致的疾病的 不期望的发展。例如，乙状结肠和/或直肠的赘生块(甚至当其是最小尺寸(_)时）的早期可 视化和诊断，可以是有疗效的或至少对于评估治疗或可能的手术是重要的。相同的推理可 以自然地应用于息肉、扁平息肉、假息肉、发育异常和收紧损伤的情况。
[0181] 因此，本发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物适合用于诊断用途，优选 地在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜评价中，且更优选地在肛门镜检查、浅入式直肠镜检 查、乙状结肠镜检查和/或深入式直肠镜检查中的诊断用途。
[0182] 然后，本发明的内镜诊断评价优选地针对于鉴定肠粘膜的若干病理性和/或非病 理性形式，优选地在乙状结肠和/或直肠的水平鉴定。更优选地，所述病理性和/或非病理性 形式包括但不限于:炎性病变、溃疡、息肉、假息肉、扁平息肉、增生性息肉、收紧病变、腺瘤、 癌前病变形成、赘生物形成、肿瘤和/或癌。
[0183] 然后，本发明的组合物被直肠施用，优选地在诊断内镜探查的准备阶段期间被直 肠施用。如本领域熟知的，准备阶段是在诊断内镜检查前要进行的关键步骤，特别是在肛门 镜检查、浅入式直肠镜检查、乙状结肠镜检查、和/或深入式直肠镜检查的情况下，其中所述 准备阶段的目的基本上是清洗下部结肠的残余的粪便材料或粪便以使医师能够观察到乙 状结肠和/或直肠粘膜的壁。该准备阶段通常在诊断程序前24小时开始，这时受试者必须开 始基于液体的饮食。准备试剂盒在药房可得。通常，在检查前约20小时，受试者开始服用可 以是口服片剂或液体制剂的泻药。受试者在检查前4小时，必须停止服用任何类型的液体。 在检查前一或二小时，受试者使用灌肠剂或泻药栓剂来完成下部肠道的清洗。
[0184] 根据一个实施方案，本发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物能够清洗乙 状结肠和/或直肠的粪便残余物、粪便和/或粘液(排空性质)和以优化的及延长的方式染色 粘膜壁。
[0185] 有效的清洗和染色以组合的方式起作用以确保在诊断内镜程序期间粘膜，特别地 乙状结肠和/或直肠的粘膜，的最佳的可视化。
[0186] 根据该实施方案，组合物被直肠施用，优选地从诊断内镜检查前三小时直至诊断 内镜检查前30分钟，且提供以上提及的双重活性:具有清洗下部结肠的粪便的排空活性;和 改进的乙状结肠和/或直肠粘膜在分析前的染色活性二者。
[0187] 根据另一个实施方案，本发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物具有染色 但无排空性质。根据该实施方案，本发明的组合物从诊断内镜检查前3小时到诊断内镜检查 前几分钟被直肠施用，以使得仅仅充当用于乙状结肠和/或直肠粘膜的染色的制剂，而不充 当用于清洗的制剂。因此，根据该实施方案，本发明的组合物优选地在适当的清洗结肠，特 别是下部结肠后施用，清洗结肠用已知的制剂如，例如，s e 1 g E s s e i 〇〇〇κ、. Phospho-Lax'、Iscolan1', ClismalaxK'、Klean-PrepW进行。在该情况，由于无奠便残 余物保持在下部结肠，更好的解释组合物的染色行为是可能的，因为粪便残余物可以吸收 被包含在组合物中的一部分染料。根据该实施方案，根据本文描述的发明的呈乳状液或微 乳状液形式的液体组合物可与本领域已知的泻药灌肠剂（也灌肠剂（clistere)或灌肠剂 (enema))组合，以形成用于在乙状结肠和/或直肠的内镜程序中使用的试剂盒，其中所述乙 状结肠和/或直肠的内镜程序优选地是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直肠镜检查 和/或乙状结肠镜检查。因此，本文描述的发明的另外的方面提供了试剂盒，所述试剂盒包 括：
[0188]-根据本文描述的发明的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物；
[0189]-泻药灌肠剂；
[0190] -使用说明。
[0191] 本发明的试剂盒优选地适用于在乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序中使用，更 优选地在肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直肠镜检查和/或乙状结肠镜检查中使 用。
[0192] 在一个实施方案中，在所述试剂盒的制备中，泻药灌肠剂可根据本领域熟知的定 量定性组合物来配制。
[0193] 在另一个实施方案中，在所述试剂盒的制备中，泻药灌肠剂可选自被批准用于人 类使用且在市场可得的泻药灌肠剂，所述组包括但不限于：aisflex?、Clisma Fleet?、 ClismaLax"'. Enemax '、、Glicerolax " > Macrolaxκ、Verolax等等。
[0194] 定义
[0195] 说明书中对"一个实施方案（one embodiment)"、"所述实施方案（the embodiment)"及类似表述的指代表明，所描述的实施方案可包括一个特定方面、特征、结构 或特性。此外，这些词组可以但不必须指说明书中其他部分提及的相同实施方案。另外，当 与一个实施方案关联描述一个特定方面、特征、结构或特性时，不论是否明确地描述，修改 所述方面、特征、结构或特性或将所述方面、特征、结构或特性与其他实施方案关联在本领 域技术人员的知识内。
[0196] 除非上下文另外清楚指明，否则单数形式〃一 (a)〃、〃一 (an) 〃和〃该(the)"包括复 数指代物。因此，例如对"化合物(a compound)"的提及包括多个此类化合物。进一步注意的 是，权利要求可以被撰写为排除任何任选的要素。如此，该声明意图提供关于权利要求要素 引述使用排他的术语诸如"唯一地"、"仅仅"等等或使用"否定"限制的先行基础。
[0197] 术语"和/或"意指与该术语有关的任何项目、项目的任何组合或所有项目。
[0198] 术语"包括（comprising)"、"具有"、"包括（including)"和"包含（containing)"被 理解为开放的术语（即，意指"包括但不限于"），且被认为是还用于术语诸如"基本上由…… 组成（consists essentially of)"、"基本上由......组成（consisting essentially of)"、 "由......组成（consists of)"或"由......组成（consisting of)"的支持。术语"基本上 由......组成（consists essentially of)"、"基本上由......组成（consisting essentially of)"被理解为半封闭术语，其意指不包括影响本发明的基本特性和新颖性的任何其他成 分。
[0199] 术语"由......组成(consists of)"、"由......组成(consisting of)"被定义为封闭 的术语。
[0200] 除非本文另外指示，术语"约"被理解为包括在单独组分、组合物或实施的功能方 面等价的接近所列出的范围的值，例如重量百分比。
[0201] 本领域技术人员将认识到，出于任何和所有的目的，特别地关于提供书面描述，在 本说明书中提及的所有范围还包括任何和所有可能的子范围和其子范围的组合以及在范 围中的所有的单独的值，特别是整数值。列出的范围包括该范围内的每个具体的值、整数、 小数或单位元素（identity)。
[0202] 本领域技术人员将认识到，当成员以普通方式在一起成组时，诸如马库什组 (Markush group)，发明不仅包括作为整体列出的整个组，还单独地包括该组的每个成员及 主要组的所有可能的子组。此外，出于所有的目的，发明不仅包括主要组，而且包括缺少一 个或更多个组成员的主要组。因此，发明提供了所列出的组的一个或更多个成员的明确排 除。因此，条件可适用于一个或更多个描述的类别或实施方案，在这些类别和实施方式中列 出的项目、种类或实施中的一个或更多个可从这些类别或实施方案排除，例如，如在明确否 定的限制中使用的。
[0203] 术语"乳状液"指包含两种不互溶的液体（按照惯例，描述为油和水）的异质的制 剂，其中的一种液体作为细小液滴均匀地分布在另一种中。作为小液滴存在的相被称为被 分散的相、分散的相或内相，且载体液体被称为连续相或外相。取决于连续相是水性或油性 的，乳状液被方便地分类为水包油(o/w)或油包水(w/ο)。从油和水借助于预先存在的乳状 液的再乳化以形成两种分散的相制备的多重乳状液，也是有制药兴趣的。"油包水包油"（〇/ w/o)类型的多重乳状液是w/o乳状液，其中相同的水滴包含分散的油滴;相比之下，乳状液 "水包油包水"（a/o/a)是内水相和外水相被油分开的那些。"微乳状液"是油和水的热力学 稳定的、透明的（或半透明的）可被表面活性剂分子的界面膜稳定的分散体。表面活性剂可 以是纯的、混合物或与助表面活性剂诸如中链醇组合。由于微乳状液的透明度、微乳状液的 低粘度和更重要地由于微乳状液的热力学稳定性和微乳状液的自发形成的能力，微乳状液 容易地与普通的乳状液区分开。"乳状液"和"微乳状液"的以上定义取自"Emulsion and microemuls 1011^ Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第3片反，Informa Healthcare。
[0204] "粘度"定义了液体或半固体对流动的阻力。液体或半固体的流动通过粘度，或更 准确地，通过剪切粘度η来描述。流体的剪切粘度表达了其对剪切流的阻力，其中相邻层以 不同的速度彼此平行地移动。粘度测量的常用单位是帕斯卡-秒(Pa s)、泊(Ρ)和厘泊"cP"。
[0205] "体温"指由身体进程产生并保持的热量水平。热量通过营养物的代谢在体内产 生，并且其通过辐射、对流和排汗从身体表面分散。热量产生和热量损耗由下丘脑和脑干调 节和控制。成年人身体的正常温度经口测量的是37°C，尽管一天中通常记录到小变化。
[0206] "室温"（RT)通常被定义为在用于给定程序的任何房间中环境空气的温度。更具体 地，其被定义为20°C_25°C，由于一些环境温度本身不落入该范围内。通常，需要在RT进行的 步骤的方案要求温度不降低到低于18°C，且不超过27°C。
[0207] 对于包含反向热敏性聚合物的组合物，"临界凝胶化浓度"（CGC)代表高于此浓度 时，所述聚合物能够响应温度升高从液相变成凝胶相的所述聚合物的浓度。
[0208] "临界凝胶化温度"（CGT)代表高于此温度时，包含在等于或大于临界凝胶化浓度 的浓度的反向热敏性聚合物的组合物从液相变成凝胶相的温度。
[0209] "路戈尔溶液"是元素碘和碘化钾于水中的溶液。
[0210] "CP"厘泊，粘度的测量单位。
[0211] 出于本发明的某些方面和实施方案的说明性目的包括以下实例，且不意图限制本 发明。 实施例
[0212] 实施例1 组分 测量单位 用于丨00 m丨的量 亚甲蓝 g 0,04 磷酸二氢钠，无水 g 0.70 「02131 磷酸氢二钠，无水 g 0.15 氢氧化钠 g 0.06 辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯(LabrasoP) g 5.0() 中链甘油三?(Labnithcf Lipophile WLB49> g 1,00 二乙二醇单乙基醚(Transcutol'51): g 5.0.0 卡波姆 QSCKCarbopor51980): e 1.50
[0214] ^ 取甲酸纳 g 0.10 对羟基苯曱酸甲酯 g 0,10 净化水 m丨 q,b, a l〇Q
[0215] 在装备有机械搅拌器的溶解器(dissolutor)中，将无水磷酸二氢钠(7.0g)、无水 磷酸氢二钠(1.5g)、氢氧化钠 (0.6g)、7YanscutolK (5〇.〇g)、苯甲酸钠（1 .〇g)和对羟基苯甲 酸甲酯（l.〇g)添加到850ml的净化水中。保持搅拌直到获得均质混合物。
[0216] 搅拌速度设为800转/111；[11，且在搅拌下添加01七0]^0广980(15.(^)、1^1)1耶〇1115 (50.0g)和LabrafaC?Lip〇phile WL1349(10.0g)。将获得的混合物在高孔隙率滤纸上过 滤，且用净化水使体积达到终值（1000ml)。添加亚甲蓝(0.5g，等同于约0.4g的无水物质）。 使混合物保持在搅拌下，直到亚甲蓝完全溶解。
[0217] 实施例2 组分 测量单位. 用于Ι??ηιΙ的量 亚甲蓝 g 0.020 泊洛沙姆 407(K<)lliphorK 丨5407) g 15.00 二乙二醇单乙基酸(Transcutor8') g 5..0()
[0218] .苯曱酸铀 g 0.I0 对羟基苯曱酸曱酯 g 0.I0 30%二甲基硅淌乳状液 g 0.10 辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯(LabrasoP > g 1.00 净化水 滅 c].b. a 100
[0219] 将净化水(3.400Kg)装入一个溶解器;将该溶解器放置在温度T〈20°C使用机械搅 拌器的搅拌下。添加30%二甲基硅油乳状液(0.005Kg)和Koniphor'^MCmOJSOKg)。在温 度T〈20°C保持搅拌，直到获得均质混合物(约90分钟）（混合物A)。
[0220]将净化水(0.500Kg)装入另一个溶解器;将该溶解器在放置在室温使用机械搅拌 器的搅拌下。添加苯甲酸钠(〇.〇〇5Kg)。保持搅拌，直到获得均质混合物(约10分钟）（混合物 B)〇
[0221 ]在室温在搅拌下将混合物B添加到混合物A中；保持搅拌，直到获得均质混合物(混 合物C)。
[0222] 在室温在搅拌下将LabrasoP (〇. 〇5〇Kg)添加到混合物C中；保持搅拌，直到获得均 质混合物(混合物D)。
[0223] 将Ttmnscutol? (〇. 25〇Kg)装入一个溶解器;将该溶解器放置在室温使用机械搅拌 器的搅拌下。添加对羟基苯甲酸甲酯（〇.〇〇5Kg)。保持搅拌，直到获得均质混合物（约10分 钟）（混合物E)。
[0224] 在室温在搅拌下将混合物E添加到在溶解器中的混合物D中。保持搅拌，直到获得 均质混合物(混合物F)。
[0225] 将净化水(0.500Kg)装入一个溶解器;将该溶解器放置在室温使用机械搅拌器的 搅拌下。添加亚甲蓝（1.200g，等同于约1.000g的二无水(di anhydrous)物质）。保持搅拌， 直到获得均质混合物(约1 〇分钟）（混合物G)。
[0226] 在室温在搅拌下将混合物G添加到混合物F中。用净化水使其达到终体积（V = 5.001)〇
[0227] 如此获得的组合物具有以下的特性： -pH 6.9: --密度 l.007 g，mk L J -在 T = 20.(TC ± O.rc 的粘度 65.8 cP; -在 T = 37.(TC ± O.rc 的粘度 2473() d).,
[0229] 实施例3 组分 测董单位 用于100 ml的量 亚甲蓝 g 0.02 丙二醇单辛酸酯(CapryoP 90) g 1.50 辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油醋(Labraso广） g ! 0.00
[0230] 月桂酰聚乙二醇-32 甘油酯(Gehidre* 44/14) g 8.0() 苯曱酸纳 g π. I η 对羟基笨曱酸曱酯 g 0.10 .30%二曱基硅油乳状液 .g i.,〇〇 净化水 ml q.b. a 100
[0231] 将净化水(6.OOOKg)装入一个溶解器;将该溶解器放置在室温使用机械搅拌器的 搅拌下。添加对羟基苯甲酸甲酯(〇. 〇〇8Kg)，同时保持在搅拌下且逐渐地将温度增加直到终 值T = 80 °C。在温度=80 °C保持搅拌，直到获得澄清的溶液。将其冷却到温度T = 40 °C，同时 保持在搅拌下。在T = 40°C在搅拌下添加苯甲酸钠（0.008Kg)、30%二甲基硅油乳状液 (〇 · 〇8〇Kg)、Cap:ry〇l?90 (ο · 12〇Kg)和 Labrasol? (〇 · 8〇〇Kg)。在τ=40 °c 保持搅拌持续约 20 分钟(混合物A)。
[0232] 在适合的容器中将(>丨11(^^44/14(0.6401^)加热到温度了 = 40°(：。在了 = 40°(：在 搅拌下，将如此获得的熔化物添加到混合物A中。在T = 40°C保持搅拌持续约20分钟;将其恢 复到室温(混合物B)。
[0233] 在室温在搅拌下，将亚甲蓝（1.92g，等同于约1.60g的无水物质）添加到混合物B 中。在室温下保持搅拌持续约20分钟。用净化水使其达到终体积(V = 8.001)。
[0234]如此获得的组合物具有以下的特性：
[0235] -pH 5.8；
[0236] -密度 1.015g/ml。
[0237] 实施例4 组分 测量单位 用于100 m丨的量 靛洋红 g. 0.04 磷酸二氢钠，无水 g 13.90 磷酸氢二钠，无水 g 3.18 氢氧化钠 g 0.12
[0238] ^ .炉 辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酿(Labrasol4〉 g: 10,00 二乙二醇苹.乙基酸(Transcutoi81). g 10.00 苯甲酸钠 g 0.10 对羟基笨甲酸甲酯 g: 0,10 净化水 ml. q.b. a 100
[0239] 在装备有机械搅拌的溶解器中，将无水磷酸二氢钠（139.0g)、无水磷酸氢二钠 (31.8g)、氢氧化钠（1.2g)、TVanscut〇r (l〇〇.〇g)、苯甲酸钠（1 .〇g)和对羟基苯甲酸甲酯 (1.0g)添加到700ml的净化水中。保持搅拌直到获得均质溶液。
[0240] 将搅拌速度设为800转/min，且在搅拌下添加匕31)瓜80广（1〇〇.(^)。将获得的混合 物在高孔隙率滤纸上过滤，且用净化水使体积达到终值（1000ml)。添加靛洋红(0.588g，等 同于约0.400g的无水物质）。使混合物保持在搅拌下，直到染料完全溶解。
[0241] 实施例5 组分 测量单位 用于丨OUml.的量 亚曱蓝 g: 0.04 聚山梨醇酯(Tween* 80> g 1().()0 二乙二醇单乙基醚(Transcutof) g 1().()0
[0242] 泊洛沙姆 407(Kolliphor* P407> g 5.00 油酸乙酯 g 1.00 苯甲酸钠 .g. 0.10 对幾基苯曱酸曱酯 g 0.10 净化水 ml q.b. ?? 100
[0243] 在装备有机械搅拌的溶解器中，将TranscutoPaoo · 〇g)、Tween?8〇(l〇〇 .〇g)、 油酸乙酯（10.0 Og)、苯甲酸钠（1. 〇g)和对羟基苯甲酸甲酯（1. 〇g)添加到700ml的净化水中。 保持搅拌直到获得均质溶液。
[0244] 将搅拌速度设为800转/min，且在搅拌下添加 K〇mpll〇r?P407(50.0g)。将获得的 混合物在高孔隙率滤纸上过滤，且用净化水使体积达到终值（1000ml)。添加亚甲蓝(0.5g， 等同于约〇.4g的无水物质）。使混合物保持在搅拌下，直到亚甲蓝完全溶解。
[0245] 实施例6 组分 测量单位 用于丨00 ml的量 靛洋红 g 0.01 柠檬酸钠 g 5,00 酒石酸钾 g 5.00 聚乙二醇40硬脂酸酯(MyrjTMS40) g 10:,00 辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯(Labrasol8) g 10,00
[0246] ,., 甘油 g 5,00 卡波姆 980(Οιι·Ιχ)ρο1''980) g 1,50 太豆油 g 0,50 苯曱酸钠 g 0,10 对羟基苯曱酸甲酯 g 0.10 纯水 ml q.k： a 100
[0247] 在装备有机械搅拌的溶解器中，将柠檬酸钠（50.0g)、酒石酸钾（50.0g)、甘油 (50.0g)、Myrj? 540(100.(^)、1^匕％0广（1〇〇.〇8)、大豆油（5.〇(^)、苯甲酸钠（1.(^)和对 羟基苯甲酸甲酯（l.〇g)添加到850ml的净化水中。保持搅拌直到获得均质溶液。
[0248] 将搅拌速度设为800转/min，且在搅拌下添加 Carb〇p〇rK980(15.0g)。将获得的混 合物在高孔隙率滤纸上过滤，且用净化水使体积达到终值（1000ml)。添加靛洋红(0.118g， 等同于约0. l〇〇g的无水物质）。使混合物保持在搅拌下，直到靛洋红完全溶解。
[0249] 实施例7 组分 測量单位 用于100 ml的量 亚甲蓝 g 0.01 泊洛沙姆 338<Κο11?ρ1ιοι·?Ρ338> g 丨 0.0() 部磷脂 g. ! .50
[0250] 油酸钠 g 0.02 氯化十六燒基11比吱 g 0.01 油醇 g. 3.00 净化水 ml. q.b. a 1Q0
[0251] 在装备有机械搅拌的溶解器中，将卵磷脂（15.0g)、油酸钠(0.20g)、氯化十六烷基 吡啶(〇. 1 g)和油醇(30.0g)添加到700ml的净化水中。保持搅拌直到获得均质溶液。
[0252] 将搅拌速度设为800转/min，且在搅拌下添加 K〇niph〇r?P338(100.0g)。将获得的 混合物在高孔隙率滤纸上过滤，且用净化水使体积达到终值（1000ml)。添加亚甲蓝(0.12g， 等同于约O.lg的无水物质）。使混合物保持在搅拌下，直到亚甲蓝完全溶解。
[0253] 实施例8 组分 测量单位 .用于100磁1的量 亚曱蓝 g 0.05 磷酸二氢钠，先水 g 6.95 磷酸氢二钠，无水 j. ! .59 氢氧化钠 g_ 0.06
[0254] . 辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酿(LabrasoP) g： !().00 中链甘油三i5ij(I」ibrafiicLipophile WL丨 349) g: 2.00 二乙二醇单乙基醚(TranscutoP) g. 5.00 卡波姆 980(Girbop〇r 980) g 1.50 苯曱酸钠 g. 0.10 对羟基苯曱酸曱酯 g 0,10
[0255] A 净化水 ml q.b. a 100
[0256] 在装备有机械搅拌的溶解器中，将无水磷酸二氢钠（69.5g)、无水磷酸氢二钠 (15 · 9g)、氢氧化钠（0 · 6g)、Trattscutol? (50 · 〇g)、Labm.S〇l?( 1〇〇 · 〇g)、Labrafac? Lipophile WL1349(20.0g)、苯甲酸钠（l.Og)和对羟基苯甲酸甲酯（l.Og)添加到750ml的净 化水中。保持搅拌直到获得均质溶液。
[0257] 将搅拌速度设为800转/min，且在搅拌下添加 Carbopol κ_ 980 (15.0g)。将获得的混 合物在高孔隙率滤纸上过滤，且用净化水使体积达到终值（1000ml)。添加亚甲蓝(0.6g，等 于约〇.5g的无水物质）。使混合物保持在搅拌下，直到亚甲蓝完全溶解。该组合物具有排空 和染色特性，且在乙状结肠镜检查和直肠镜检查的准备中可被用于排空和清洗sigma和直 肠。
[0258] 实施例9 组分 测量单位 用于100 ??丨的量 靛洋红 g 0.04 月桂基硫酸钠 g 5.00 二乙二醉单乙基 ^(Tninsmol _、） g: 5.00 破酸钠 g uo
[0259] 羟丙基纤维素 g 1.00 山梨酸钾 g 0.20 对羟基苯曱酸曱酯 g 0.10 对羟基苯曱酸丙酯 g 0.()5 肉豆藍酸异丙酯 g 1.00 净化水 raj Cj.b. n 100
[0260] 在装备有机械搅拌的溶解器中，将月桂基硫酸钠(50.0 g)、Tmnseutol? (50. 〇g)、 硫酸钠（ll.Og)、山梨酸钾（2.0g)、对羟基苯甲酸甲酯（l.Og)、对羟基苯甲酸丙酯(0.5g)和 肉豆蔻酸异丙酯（10.〇g)添加到800ml的净化水中。保持搅拌直到获得均质溶液。
[0261] 将搅拌速度设为800转/min，且在搅拌下添加羟丙基纤维素（10.0g)。用净化水使 体积达到终值（l〇〇〇ml)。添加靛洋红(0.588g，等同于约0.400g的无水物质）。使混合物保持 在搅拌下，直到靛洋红完全溶解。
[0262] 实施例10 组分 测量单位 用于1??ιη1的量 亚曱蓝 g 0.04 聚乙二醇20脱水山梨糖醇单月桂酸酯g. 5.00 r n (Tweenκ 20)
[0263] 聚乙二醇 6()00(ΡΙ￡(.? 6000) g 2.00 苯扎氯铵 g 0.01 蓋麻油 g； .0.5.0 净化水 ml. q.b, a._100
[0264] 在装备有机械搅拌的溶解器中，将Tween?2〇(5〇.〇g)、苯扎氯铵(o.ig)、和蓖麻油 (5.00g)添加到850ml的净化水中。保持搅拌直到获得均质溶液。
[0265] 将搅拌速度设为800转/min，且在搅拌下添加 PEG 6000(20.0g)。用净化水使体积 达到终值（1000ml)。添加亚甲蓝（0.5g，等同于约0.4g的无水物质）。使混合物保持在搅拌 下，直到亚甲蓝完全溶解。
[0266] 实施例11 组分 测量单隹 用于100 fill的量 亚甲蓝 g 0.02 泊洛沙姆 407(KolliphorP407：) g. 12.0 30%二甲基硅油乳状液 g 0.10 棕榈酸抗坏血酸酯 g. 0.05 聚乙二醇-15羟基硬脂酸(SolutoP·5:) g 5.00
[0267] 中链甘;'由三ili^LLibraftic1、Lipophiie Vv'LlM*：)) g 1.00 二乙二醇单乙基醚(Transcutol1") g 5.00 羟丙基纤维素 g_ 3.00 苯甲酸钠 g 0.10 对羟基苯甲酸甲酯 g 0.10 净化水 ml q.h. a 100
[0268] 将中链甘油三酯（10.0g)和聚乙二醇-15羟基硬脂酸(50g)在适合的溶解器中热混 合;然后在搅拌下，添加150ml的净化水(混合物A)。
[0269] 然后，在搅拌下将700ml的净化水注入一个不同的溶解器，向其中添加 30%二甲基 硅油乳状液（1 .〇g)、Kolliphor p407(120g)、轻丙基纤维素（30g)和苯甲酸钠（1.0g)，并且 保持搅拌，直到获得均质混合物(混合物B)。在搅拌下将混合物A添加到混合物B中，且保持 搅拌，直到获得均质混合物(混合物C)。
[0270]将dietilen二乙二醇单乙基醚(50.0g)装入溶解器;其在室温被放置在搅拌下，且 添加对羟基苯甲酸甲酯（l.〇g)和棕榈酸抗坏血酸酯，保持在搅拌下直到获得澄清溶液(混 合物D)。
[0271 ] 将混合物D添加到在溶解器中的混合物C中，保持在搅拌下直到获得澄清溶液(混 合物E)。
[0272]最后，在搅拌下将净化水（100ml)装入一个不同的溶解器且放置在搅拌下;然后在 搅拌下添加亚甲蓝(〇. 2g)直到获得澄清溶液(混合物F)。在搅拌下将混合物F添加到混合物 E中；且用净化水使其达到终体积(1升）。
【主权项】
1. 用于直肠施用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，所述液体组合物包含至少 一种染料、至少一种乳化剂、至少一种生理上可接受的赋形剂，用于在乙状结肠和/或直肠 的诊断内镜程序中使用。2. 根据权利要求1所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中所 述乙状结肠和/或直肠的诊断内镜程序是肛门镜检查、浅入式直肠镜检查、深入式直肠镜检 查和/或乙状结肠镜检查。3. 根据前述权利要求任一项所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合 物，其中所述至少一种染料选自包含活体染料、非活体染料、反应性染料或其混合物的组。4. 根据前述权利要求任一项所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合 物，其中所述至少一种染料选自包含亚甲蓝、甲苯胺蓝、路戈尔溶液、甲酚紫、靛洋红、刚果 红、酚红、荧光黄或其混合物的组。5. 根据权利要求4所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中所 述至少一种染料是亚甲蓝、靛洋红或其混合物。6. 根据前述权利要求任一项所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合 物，其中所述至少一种乳化剂是非离子乳化剂、离子乳化剂、天然乳化剂或其混合物。7. 根据权利要求6所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中所 述至少一种乳化剂是非离子乳化剂，优选地是泊洛沙姆407、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、 聚山梨醇酯80、PEG-40硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯或其混合物。8. 根据权利要求6所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中所 述至少一种乳化剂是离子乳化剂，优选地月桂基硫酸钠。9. 根据权利要求6所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中所 述至少一种乳化剂是天然乳化剂，优选地蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化磷脂酰胆碱、不饱 和磷脂酰胆碱或其混合物。10. 根据前述权利要求任一项所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合 物，其中所述乳状液或微乳状液包含至少一种油相。11. 根据权利要求10所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中 所述油相包含至少一种亲脂性化合物，优选地选自大豆油、油醇、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、 油酸乙酯、中链甘油三酯、二甲基硅油、30 %二甲基硅油乳状液或其混合物。12. 根据前述权利要求任一项所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合 物，其中所述乳状液或微乳状液包含至少一种反向热敏性聚合物。13. 根据权利要求12所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中 所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆，优选地选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛 沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407或其混合物。14. 根据权利要求13所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中 所述至少一种泊洛沙姆是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或其混合物。15. 根据权利要求12所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中 包含至少一种反向热敏性聚合物的所述乳状液或微乳状液具有低于45°C的临界凝胶化温 度，优选地在10 °C和43 °C之间，更优选地在20 °C和40 °C之间。16. 根据前述权利要求任一项所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合 物，其中所述乳状液或微乳状液包含至少一种粘度改性剂。17. 根据权利要求16所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中 所述至少一种粘度改性剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素 、PEG 6000、卡波姆、聚羧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。18. 根据前述权利要求任一项所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合 物，以灌肠剂和/或洗液的形式被配制。19. 根据前述权利要求任一项所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合 物，其中所述乳状液或微乳状液是水包油、油包水、油包水包油或水包油包水，优选地水包 油乳状液或微乳状液。20. 根据前述权利要求任一项所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合 物，其中所述诊断内镜程序针对于鉴定肠粘膜的若干病理性和/或非病理性形式，优选地在 乙状结肠和/或直肠的水平鉴定。21. 根据权利要求20所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合物，其中 肠粘膜的所述病理性和/或非病理性形式包含炎性病变、溃疡、息肉、假息肉、扁平息肉、增 生性息肉、收紧病变、腺瘤、前赘生物病变形成、赘生物形成、肿瘤和/或癌。22. 根据前述权利要求任一项所述的用于使用的呈乳状液或微乳状液形式的液体组合 物，其中所述组合物在诊断内镜探查的准备阶段期间施用。
【文档编号】A61K49/00GK105939731SQ201580006300
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2015年1月29日
【发明人】卢吉·摩洛, 恩里科·弗里蒙蒂, 卢吉·玛丽亚·隆戈
【申请人】科斯莫科技有限公司